新型抗抑郁劑治療癲癇后抑郁致QTc間期延長的臨床研究

徐東升，徐德恩

[1.南通大學(xué)附屬第三醫(yī)院（無錫市第三人民醫(yī)院），江蘇 無錫 214041；2.江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214002]

臨床報道

新型抗抑郁劑治療癲癇后抑郁致QTc間期延長的臨床研究

徐東升1，徐德恩2

[1.南通大學(xué)附屬第三醫(yī)院（無錫市第三人民醫(yī)院），江蘇 無錫 214041；2.江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214002]

目的探討癲癇后抑郁患者使用新型抗抑郁劑所致QTc間期延長原因。方法評估58例癲癇后抑郁患者使用新型抗抑郁藥物治療后QTc間期延長的情況，并進(jìn)行對癥治療，對其轉(zhuǎn)歸進(jìn)行隨訪。結(jié)果共5例（8.62%）患者出現(xiàn)QTc間期延長，服用部分5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑類的發(fā)生率為6.67%～7.14%。而服用西酞普蘭發(fā)生率最高且較嚴(yán)重，達(dá)到14.29%。大多數(shù)病例的QTc間期受影響較輕，3例（60.00%）服用抗抑郁劑的患者發(fā)生輕度QTc間期延長，僅予以臨床觀察，未予任何處理，QTc間期逐漸恢復(fù)至正常。結(jié)論新型抗抑郁劑治療癲癇后抑郁患者可能會出現(xiàn)QTc間期延長，因此有必要定期監(jiān)測QTc間期，發(fā)現(xiàn)QTc間期延長，及時對癥治療。

新型抗抑郁劑；癲癇；抑郁；QTc間期延長

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，有較高的患病率[1-3]，為大腦神經(jīng)元細(xì)胞異常放電而引起的一過性、發(fā)作性的臨床綜合征，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁癥狀。目前，抗抑郁藥物是治療癲癇后抑郁的主要策略之一，隨著神經(jīng)精神藥理學(xué)研發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展，一些新型抗抑郁藥物不斷問世，經(jīng)過數(shù)年臨床實踐發(fā)現(xiàn)某些新型抗抑郁藥物可能引起心電圖校正QTc間期延長，而QTc間期延長可增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsades de pointes，TdP）及猝死的風(fēng)險，是藥物心臟毒性的標(biāo)志之一。目前國內(nèi)癲癇后抑郁患者使用抗抑郁劑治療發(fā)生QTc間期延長的相關(guān)研究較為罕見，本文很有必要探索新型抗抑郁劑對癲癇后抑郁患者QTc間期的影響，分析發(fā)病機(jī)制，為臨床安全、合理使用抗抑郁劑提供正確、有價值的參考意見。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2007年1月-2015年12月無錫市第二人民醫(yī)院的癲癇后抑郁患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。所有入選患者均符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，并且符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有情感性精神障礙、精神發(fā)育遲滯、精神分裂癥等精神疾??；②有酒精或藥物性依賴；③對抗抑郁藥物過敏；④入組前2周有抗抑郁劑用藥史；⑤入院時合并抗心律失常藥物、抗精神病藥物等。

252例患者依照入組和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了篩選，共有58例患者納入最后的研究。其中，男性33例，女性25例；年齡20～81歲，平均（55.57±16.11）歲，新型抗抑郁劑使用情況見表1。

1.2 研究方法

本文采用歷史性隊列研究的方法。選取進(jìn)入隊列時間是開始用抗抑郁劑治療的時間，觀察的終點指標(biāo)是用抗抑郁劑治療后發(fā)生QTc間期改變的時間。編寫特制病例調(diào)查表。一般研究項目包括姓名、性別、年齡、民族、婚姻狀態(tài)、住址、聯(lián)系方式、藥物名稱、藥物劑量以及發(fā)生QTc間期延長情況。

表1 抗抑郁劑使用情況

1.3 心電圖檢查與心率測定

心電圖檢查應(yīng)在同一天完成，所有患者檢查前必須12 h禁食巧克力、咖啡等，患者于上午8∶00進(jìn)行十二導(dǎo)聯(lián)體表常規(guī)心電圖檢查，心電圖QTc間期測定一律采用Ⅱ?qū)?lián)，測量從QRS復(fù)合波起始至T波終止。并采用Bazett’s公式計算出QTc間期的數(shù)值，即QTc=QT/R-R1/2（R-R表示心電圖R-R間期）。QTc＞440 ms，則作為QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)[5]。心電圖檢查完成后，患者取平臥位，并停止交談，測查者右手的二、三、四指端輕輕按放在患者橈動脈上，用秒表計時，測量1 min的動脈搏動次數(shù)作為心率。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生QTc間期延長的藥物種類及情況

使用抗抑郁劑藥物治療期間，共有5例患者發(fā)生QTc間期延長，約占所有患者的8.62%。是各種新型抗抑郁劑引起QTc間期延長的情況見表2。

表2 各種抗抑郁劑引起QTc間期延長的發(fā)生率例（%）

2.2 引起QTc間期延長的藥物劑量

氟西汀20mg，舍曲林50～100mg，西酞普蘭20～40 mg，度洛西汀40 mg。

2.3 QTc間期延長的發(fā)生時間

在5例發(fā)生QTc間期延長的病例中，大部分患者在服藥后1～4周出現(xiàn)QTc間期延長。其中第1～2周內(nèi)發(fā)生3例，第2～3周內(nèi)發(fā)生1例，第3～4周內(nèi)發(fā)生1例。

2.4 發(fā)生QTc間期延長的年齡和性別分布

在已知性別的病例中，男性有1例，女性有5例，女性病例的數(shù)量明顯多于男性。從年齡分布上可知，年齡最小的67歲，最大的78歲，均發(fā)生在60～80歲年齡段。

2.5 QTc間期延長的嚴(yán)重程度

QTc間期延長的嚴(yán)重程度：有4例QTc間期延長在450～460 ms范圍，約占66.67%，有1例QTc間期延長在460～480 ms范圍，約占16.67%，有1例QTc間期延長＞500 ms，約占16.67%，。

2.6 QTc間期延長的臨床處理和轉(zhuǎn)歸

處理措施：QTc間期在450～460 ms的患者（氟西汀1例，西酞普蘭1例，度洛西汀1例）未給予任何藥物治療，僅予臨床觀察，QTc間期逐漸恢復(fù)至正常；QTc間期在460～480 ms的病例（舍曲林1例）給予減少抗抑郁藥劑量后QTc間期逐漸恢復(fù)正常；而QTc＞500 ms的病例1例，為西酞普蘭組，為女性病例，QTc間期達(dá)520 ms，立即停用西酞普蘭，觀察2 d后QTc間期逐漸恢復(fù)正常。

3 討論

有較多癲癇患者病后常出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，有較高的患病率[6-7]，可能與神經(jīng)遞質(zhì)和腦組織結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[8]，如存在5-羥色胺和去甲腎上腺素分泌不足，并且存在額葉病變[9]，導(dǎo)致腦功能發(fā)生異常，明顯影響患者的社會和生活功能[10-11]。而新型抗抑郁劑抗抑郁的機(jī)制是通過調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，使其在顱內(nèi)達(dá)到相對平衡狀態(tài)。與一些傳統(tǒng)抗抑郁藥物比較，新型抗抑郁劑在安全性和耐受性等方面有明顯的改善，目前已成為抗抑郁的一線藥物。但是一些新型抗抑郁劑具有心臟復(fù)極延長作用，稱為QT間期延長綜合征[12]，主要表現(xiàn)為QTc或QT間期延長，可引發(fā)室性心動過速、心室纖顫，甚至導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性型室性心動過速，患者可出現(xiàn)暈厥甚至猝死。

所有服用5-羥色胺再攝取抑制劑類以及部分去甲腎上腺素再攝取抑制劑類的抗抑郁藥物的患者，出現(xiàn)QTc間期延長的時間大多數(shù)是在服藥后的第1～4周內(nèi)，并且大多數(shù)為中老年女性患者。QTc間期在450～460 ms的患者未給予任何藥物治療，僅予以臨床觀察，QTc間期自然恢復(fù)至正常范圍內(nèi)；QTc間期在460～480 ms的患者，給予抗抑郁藥減量后QTc間期也逐漸恢復(fù)至正常范圍。西酞普蘭組有1例出現(xiàn)嚴(yán)重QTc延長，QTc間期達(dá)到510 ms，立即停西酞普蘭，觀察2 d后，QTc間期也恢復(fù)正常。這說明臨床醫(yī)生在使用抗抑郁劑治療癲癇后抑郁的過程中，可發(fā)生QTc間期延長等不良事件，一旦出現(xiàn)明顯副作用時，應(yīng)及時更換藥物，以緩解藥物的副作用。本研究顯示，新型抗抑郁劑治療癲癇后抑郁的過程中，大多數(shù)抗抑郁劑組出現(xiàn)不同程度的QTc間期延長，服用5-羥色胺再攝取抑制劑（除西酞普蘭組外）發(fā)生QTc間期延長比例大致為6%～7%，而服用西酞普蘭發(fā)生QTc間期延長的比例則明顯上升，超過14%，可見西酞普蘭致QTc間期延長的副反應(yīng)較為突出，與國內(nèi)外的一些研究報道接近[13]。這說明癲癇后抑郁患者在服用一些新型抗抑郁劑治療過程中，會出現(xiàn)QTc間期延長的不良反應(yīng)事件，目前這個現(xiàn)象普遍存在。而在臨床醫(yī)療實踐中，多數(shù)患者，尤其是年老體弱的患者，會合并多種器質(zhì)性疾病，如心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，如果同時用多種藥物綜合治療，這樣發(fā)生QTc間期延長的概率可能會明顯上升。故臨床醫(yī)生要特別關(guān)注新型抗抑郁劑致QTc間期延長的副作用。

目前新型抗抑郁藥物所致QTc間期延長的機(jī)制不十分明確?？赡艿臋C(jī)制包括：①由于藥物作用導(dǎo)致的LQTS最常見的原因為藥物本身或其代謝的產(chǎn)物阻斷了HERG基因編碼的Ikr通道，造成外向鉀電流減弱，使心室復(fù)極時間延長，最終導(dǎo)致TdP的發(fā)生[14-21]。②可能出現(xiàn)了緩慢性心律失常，并持續(xù)一定時間，隨后引起不可逆轉(zhuǎn)的早期心室電重構(gòu)，如心室復(fù)極離散度增加、心室復(fù)極時程（QT間期）延長等。這為TdP等惡性室性心律失常的出現(xiàn)提供了電生理的基礎(chǔ)，上述改變可能與參與心室復(fù)極的鉀電流異常有關(guān)。③另外藥物可降低Ikr電流，使復(fù)極發(fā)生延遲?？梢詫?dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，增加延遲后除極發(fā)生，并可使Ikr阻滯劑作用明顯增強(qiáng)，增加復(fù)極離散度。藥物可使Iks電流減弱，復(fù)極儲備能力明顯降低，提高了惡性室性心律失常的發(fā)生率。

綜上所述，在新型抗抑郁劑治療癲癇后抑郁的過程中，患者可能會出現(xiàn)QTc間期延長，其中以西酞普蘭較突出。所以，臨床醫(yī)生在臨床實踐中，應(yīng)該重視QTc間期的動態(tài)變化，定期監(jiān)測心電圖等，以防止嚴(yán)重的心血管不良事件的發(fā)生。

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（申海菊 編輯）

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