轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者化療后生存分析

謝 京，范欣榮，黃厚鋒，張學(xué)斌，李漢忠

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

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·臨床研究·

轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者化療后生存分析

謝 京，范欣榮，黃厚鋒，張學(xué)斌，李漢忠

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

目的 探討影響接受2個(gè)療程以上化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者預(yù)后的相關(guān)因素。方法 回顧性分析2003年7月至2014年4月我院收治的50例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的臨床資料，所有患者均接受2個(gè)療程以上的化療。其中男39例，女11例；年齡43～87歲，中位年齡66 歲。9例患者診斷尿路上皮癌時(shí)即合并轉(zhuǎn)移，余41例患者從診斷尿路上皮癌至確定轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為17.0個(gè)月。對(duì)患者的總生存期進(jìn)行單因素分析，篩選出與預(yù)后相關(guān)的臨床變量，再應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 50例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的中位生存期為17.2個(gè)月，1年生存率為68.0%，2年生存率為24.0%。多因素分析結(jié)果表明，與接受2個(gè)療程以上化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者生存期相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：骨轉(zhuǎn)移(HR2.384，95%CI1.178～4.824，P=0.016)、ECOG評(píng)分≥2(HR5.488，95%CI2.249～13.395，P<0.001)、化療療程<5(HR2.498，95%CI1.033～6.040，P=0.042)。結(jié)論 對(duì)于接受2個(gè)療程以上化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，骨轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分≥2、化療療程<5是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

尿路上皮癌；轉(zhuǎn)移；化療；預(yù)后

轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(metastatic urothelial carcinoma, MUC)患者的預(yù)后極差，雖然對(duì)含鉑類藥物的聯(lián)合化療反應(yīng)率可達(dá)到50%，但持續(xù)時(shí)間短暫，中位無進(jìn)展生存期約為7個(gè)月[1]。在接受吉西他濱+順鉑的一線化療后，MUC患者的中位生存期僅為15個(gè)月左右，5年生存率更是低至10%[2]。盡管MUC患者在化療后生存狀態(tài)差異極大，但國內(nèi)尚缺少對(duì)此類群體的生存分析。我們對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院近10年來化療2個(gè)療程以上的MUC患者進(jìn)行回顧性分析，探討影響其預(yù)后的相關(guān)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了我院178例MUC患者的臨床資料，排除合并其他腫瘤、化療未達(dá)到2個(gè)療程、數(shù)據(jù)不完整的患者后，共納入2003年7月至2014年4月收治的50例患者作為研究對(duì)象。其中男性39例，女性11例；年齡43～87歲，中位年齡66歲；膀胱癌28例，腎盂癌11例，輸尿管癌9例，腎盂癌合并輸尿管癌2例；原發(fā)腫瘤T1期4例，T2期 23例，T3期20例，T4期3例；高級(jí)別尿路上皮癌45例，中低級(jí)別尿路上皮癌5例。病理類型為純尿路上皮癌的患者41例，尿路上皮癌伴鱗樣、腺樣等分化者9例。原發(fā)灶切除定義為對(duì)原發(fā)腫瘤行徹底切除或者減瘤術(shù)，不包括切取部分活檢，本組中有39例患者行原發(fā)灶切除。同時(shí)轉(zhuǎn)移定義為診斷原發(fā)腫瘤2個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移，共9例；異時(shí)轉(zhuǎn)移定義為診斷原發(fā)腫瘤2個(gè)月以上發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移，共41例，其中28例患者的轉(zhuǎn)移間隔為2～24個(gè)月，13例患者的轉(zhuǎn)移間隔>24個(gè)月，中位轉(zhuǎn)移間隔為17.0個(gè)月。單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者8例，合并臟器轉(zhuǎn)移者42例，其中單處臟器轉(zhuǎn)移18例，2處以上臟器轉(zhuǎn)移24例。轉(zhuǎn)移灶分布：淋巴結(jié)38例，骨24例，肺23例，肝11例，腹壁7例，腎上腺5例，肌肉5例，盆壁3例，結(jié)腸2例，陰莖1例。接受5個(gè)療程以上化療的患者34例，化療未滿5個(gè)療程者16例。僅進(jìn)行化療的患者35例，同時(shí)行轉(zhuǎn)移灶放療9例，轉(zhuǎn)移灶切除4例，轉(zhuǎn)移灶射頻消融2例。

1.2 體能狀態(tài)評(píng)分 化療前根據(jù)Zubrod-ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group，東部腫瘤協(xié)作組)-WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行體能狀態(tài)評(píng)分：0分-正?；顒?dòng)；1分-癥狀輕，生活自在，能從事輕體力活動(dòng)；2分-能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床時(shí)間不超過50%；3分-腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床時(shí)間超過50%，但還能起床站立，部分生活自理；4分-病重臥床不起；5分-死亡。本組42例患者ECOG評(píng)分為0～1分，8例患者ECOG評(píng)分為2分。

1.3 治療方案 所有患者化療前常規(guī)評(píng)估均無明顯異常，均簽署知情同意書。標(biāo)準(zhǔn)化療方案為吉西他濱800～1 000 mg/m2,分別于化療第1、8天給藥，順鉑70 mg/m2,于化療第2天給藥，21 d為1個(gè)周期。對(duì)于不適合順鉑化療的患者，則采用含卡鉑的聯(lián)合化療方案?；熎陂g每周復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)予對(duì)癥處理，必要時(shí)成分輸血?？偵嫫?overall survival, OS)定義為化療開始至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0 軟件處理數(shù)據(jù)，生存分析采用Kaplan-Meier法。根據(jù)年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位等臨床變量進(jìn)行分組，對(duì)各組的OS進(jìn)行近似時(shí)序檢驗(yàn)(LogRanktest)，篩選出與化療2個(gè)療程以上的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者預(yù)后相關(guān)的因素，再應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，確定影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 本組患者隨訪3～81個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為18.0個(gè)月。隨訪結(jié)束時(shí)43例(86.0%)患者死亡，7例患者存活，存活患者均為單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。50例患者的中位OS為17.2個(gè)月，1年生存率為68.0%，2年生存率為24.0%。

2.2 影響患者生存期的因素

2.2.1 單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，臟器轉(zhuǎn)移(P=0.032)、骨轉(zhuǎn)移(P=0.005)、同時(shí)轉(zhuǎn)移(P=0.024)、臟器轉(zhuǎn)移數(shù)≥3(P=0.032)、ECOG評(píng)分≥2(P<0.001)、未行原發(fā)灶切除(P<0.001)、化療療程<5(P<0.001)均與MUC患者的不利預(yù)后相關(guān)。而年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、臨床分期、病理分級(jí)及類型、轉(zhuǎn)移灶局部處理等組內(nèi)比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 50例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者預(yù)后單因素分析

項(xiàng)目例數(shù)中位生存期(月)P值年齡(歲) <662515．50．744 ≥662519．1性別 男3917．30．939 女1117．1原發(fā)腫瘤 膀胱2818．10．138 上尿路2215．4腫瘤分期 T1～22720．00．300 T3～42315．4病理級(jí)別 G1/2544．70．188 G34516．1病理類型 TCC4116．10．129 其他918．1臟器轉(zhuǎn)移 無822．40．032 有4214．3肺轉(zhuǎn)移 無2718．10．489 有2316．1骨轉(zhuǎn)移 無2620．60．005 有2412．2肝轉(zhuǎn)移 無3916．10．502 有1120．0轉(zhuǎn)移方式 同時(shí)913．70．024 異時(shí)4119．4

續(xù)表1

項(xiàng)目例數(shù)中位生存期(月)P值臟器轉(zhuǎn)移數(shù) <34118．10．032 ≥3912．2ECOG評(píng)分 0～14219．10．000 ≥287．1化療療程 ≥53420．00．000 <5167．6原發(fā)灶切除 有3920．00．000 無118．8轉(zhuǎn)移灶放療/切除 有1520．00．201 無3516．1

2.2.2 多因素分析 應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示骨轉(zhuǎn)移(HR2.384，95%CI1.178～4.824，P=0.016)、ECOG評(píng)分≥2分(HR5.488，95%CI2.249～13.395，P<0.001)、化療療程<5療程(HR2.498，95%CI1.033～6.040，P=0.042)是接受2個(gè)療程以上化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 50例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者預(yù)后多因素分析

項(xiàng)目HR95%CIP值臟器轉(zhuǎn)移1．7550．623～4．9400．287骨轉(zhuǎn)移2．3841．178～4．8240．016同時(shí)轉(zhuǎn)移1．8080．702～4．6600．220臟器轉(zhuǎn)移數(shù)≥32．2410．943～5．3260．068ECOG評(píng)分≥25．4882．249～13．3950．000化療療程<52．4981．033～6．0400．042原發(fā)灶切除2．4730．858～7．1300．094

3 討 論

早在MVAC方案化療時(shí)期，研究者們就發(fā)現(xiàn)MUC患者化療后的生存期存在明顯差異，并對(duì)可能導(dǎo)致這種差異的臨床因素進(jìn)行了探索。BAJORIN[3]在回顧性分析203例MVAC化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性移行細(xì)胞癌患者資料后，指出Karnofsky評(píng)分<80%和臟器轉(zhuǎn)移為預(yù)后的不利因素，具有0、1、2個(gè)不利因素的患者生存期差異顯著，分別為33.0、13.4、9.3個(gè)月。而BELLMUNT[4]對(duì)56例晚期尿路上皮癌患者進(jìn)行生存分析后，發(fā)現(xiàn)ECOG評(píng)分和臟器轉(zhuǎn)移與接受紫杉醇+GC化療患者的預(yù)后密切相關(guān)。隨后，各種MUC預(yù)后模型相繼被提出，但它們均以BAJORIN模型為基本框架，至少包含體能狀態(tài)評(píng)分和臟器轉(zhuǎn)移這兩個(gè)關(guān)鍵因素。

體能狀態(tài)評(píng)分是MUC患者化療前評(píng)估的重要內(nèi)容，目前大多數(shù)機(jī)構(gòu)參照ECOG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，也有部分研究者采用Karnofsky評(píng)分系統(tǒng)。一般認(rèn)為ECOG評(píng)分>2分或Karnofsky評(píng)分<80%的患者不宜進(jìn)行鉑類藥物化療。在一項(xiàng)II期臨床研究中，79例MUC患者接受了紫杉醇+順鉑化療，其中Karnofsky評(píng)分≥80%組的中位OS為19.0個(gè)月，而Karnofsky評(píng)分<80%組的中位OS僅9.0個(gè)月[5]。另一項(xiàng)研究納入了83例鉑類聯(lián)合化療的MUC患者，發(fā)現(xiàn)ECOG評(píng)分0～1組的中位OS相對(duì)于ECOG評(píng)分≥2組明顯延長(15.1vs.7.7個(gè)月)[6]。對(duì)于接受二線化療的MUC患者，ECOG評(píng)分也被證明是影響預(yù)后的重要因素[7]。然而，亦有研究表明MUC患者的體能狀態(tài)對(duì)其接受化療后的生存期并無明顯影響[8]。本研究中，ECOG評(píng)分0～1的患者生存期明顯長于ECOG評(píng)分≥2者，多因素分析表明ECOG評(píng)分是MUC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與大多數(shù)報(bào)道一致。

尿路上皮癌一旦轉(zhuǎn)移，極易出現(xiàn)在肺、骨、肝等重要臟器。據(jù)統(tǒng)計(jì)，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中單純淋巴結(jié)受侵者僅占13%，絕大部分均存在1個(gè)或以上的臟器轉(zhuǎn)移[9]。TAGUCHI等[6]的研究表明，單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者化療后中位OS為24.8個(gè)月，合并臟器轉(zhuǎn)移者化療后的中位OS僅13.2個(gè)月；其中，肝轉(zhuǎn)移是所有臟器轉(zhuǎn)移中對(duì)預(yù)后最為不利的因素，隨訪期間所有肝轉(zhuǎn)移患者均在診斷后9個(gè)月內(nèi)死亡。另一項(xiàng)III期臨床研究表明，MUC患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其化療后的生存期將顯著縮短[10]。有趣的是，至今沒有文獻(xiàn)表明肺轉(zhuǎn)移能顯著影響MUC患者的預(yù)后，部分尿路上皮癌患者在行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后甚至可獲長期存活。從解剖學(xué)看，肺是尿路上皮癌血行轉(zhuǎn)移時(shí)的首要播散部位，而肝臟、骨在受侵的同時(shí)往往伴隨其他臟器的轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后更差。此外，近年來一項(xiàng)研究表明臟器轉(zhuǎn)移數(shù)量也和MUC患者化療后的生存期密切相關(guān)[11]。本研究的結(jié)果表明，骨轉(zhuǎn)移和臟器轉(zhuǎn)移數(shù)≥3的MUC患者即使接受化療，預(yù)后仍然較差。骨轉(zhuǎn)移的患者常伴隨骨痛，甚至出現(xiàn)病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件，明顯影響患者的體能狀態(tài)，而臟器轉(zhuǎn)移數(shù)≥3則一定程度上反映了更晚的疾病進(jìn)程，因此理論上這兩者均可對(duì)MUC患者的存活造成負(fù)面影響。

部分研究者也將MUC患者化療前的實(shí)驗(yàn)室檢查作為預(yù)后因素進(jìn)行評(píng)估，這些指標(biāo)通常為炎癥相關(guān)因子，如白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、堿性磷酸酶、中性粒/淋巴細(xì)胞比率等[5-6,12-13]。對(duì)于此類標(biāo)志物與腫瘤預(yù)后相關(guān)性的解釋有多種。例如，中性粒細(xì)胞能被腫瘤細(xì)胞釋放的集落細(xì)胞刺激因子及白細(xì)胞介素-6招募并進(jìn)入循環(huán)池，導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升[14]。而腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞已被證實(shí)具有腫瘤抑制活性，能阻止惡性腫瘤的免疫逃逸，其降低往往提示預(yù)后不佳[15]。堿性磷酸酶升高則可能是因腫瘤進(jìn)展過程中某些死亡的腫瘤細(xì)胞釋放所致?？紤]到實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)目前僅是MUC預(yù)后模型中的附屬部分，既往研究的結(jié)論也極不一致，同時(shí)本組部分患者缺少相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，我們未分析其對(duì)生存期的影響。

單純根據(jù)化療前的臨床因素對(duì)MUC患者的生存期進(jìn)行預(yù)測是片面的，因其很難反映化療過程中患者的實(shí)際耐受情況。本研究觀察到，即使在化療前體能狀態(tài)良好的42例患者中，亦有11例(26.2%)化療不足5個(gè)療程。ABE等[10]的研究顯示，接受5個(gè)療程以上化療的MUC患者中位OS平均為31.0個(gè)月，而化療未達(dá)到5個(gè)療程的患者中位OS僅7.0個(gè)月。我們的結(jié)果亦表明化療療程<5與MUC患者的不良預(yù)后相關(guān)，導(dǎo)致患者化療不足5個(gè)療程的原因可能有對(duì)化療耐受性差、化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)甚至死亡等，這些因素均可能影響MUC患者的生存期。既往的經(jīng)驗(yàn)表明，包括轉(zhuǎn)移灶切除在內(nèi)的聯(lián)合治療可能改善MUC患者的預(yù)后。LEHMANN等[16]隨訪了44例接受轉(zhuǎn)移灶切除的MUC患者，發(fā)現(xiàn)他們的5年生存率可達(dá)到28%。而根據(jù)HERR[17]對(duì)276例MUC患者的觀察，對(duì)化療產(chǎn)生客觀反應(yīng)、局部淋巴結(jié)或孤立臟器轉(zhuǎn)移的患者最可能從轉(zhuǎn)移灶切除中獲益。本研究顯示，轉(zhuǎn)移灶局部處理患者的中位OS長于未處理者(20.0vs.16.1個(gè)月)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與處理組樣本量偏少、僅4例行手術(shù)切除有關(guān)。

綜上，我們對(duì)接受2個(gè)療程以上化療的MUC患者進(jìn)行了生存分析，確定了骨轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分≥2及化療療程<5這3個(gè)與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因回顧性研究的局限性，以及樣本量偏少，所得出的結(jié)論尚需更多大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。探尋更佳預(yù)后因素，建立高效度的預(yù)后模型，對(duì)預(yù)測MUC患者化療后的生存狀態(tài)以及我們的臨床決策具有重要的意義。

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(編輯 何宏靈)

Survival analysis of metastatic urothelial carcinoma patients undergoing chemotherapy

XIE Jing, FAN Xin-rong, HUANG Hou-feng, ZHANG Xue-bin, LI Han-zhong

(Department of Urology,Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijng 100730, China)

Objective To investigate the prognostic factors in metastatic urothelial carcinoma patients undergoing at least 2 cycles of chemotherapy. Methods We retrospectively reviewed the medical records of 50 metastatic urothelial carcinoma patients undergoing at least 2 cycles of chemotherapy during Jul.2003 and Apr. 2014. There were 39 males and 11 females, with a median age of 66 years(range 43-87 years). Of all cases, 9 were diagnosed as synchronous metastasis, while the other 41 were diagnosed as metachronous metastasis and the median metastasis-free interval was 17.0 months. The association between clinical variables and overall survival was assessed by univariate analysis. TheCoxproportional hazard regression model was performed to identify the independent prognostic factors. Results In our cohort, the median overall survival from the initiation of chemotherapy was 17.2 months. The 1-year survival rate was 68.0%, and 2-year survival rate was 24.0%. Multivariate analysis indentified 3 clinical factors associated with worse prognosis: bone metastasis(HR2.384, 95%CI1.178～4.824,P=0.016), ECOG score ≥2(HR5.488, 95%CI2.249～13.395,P<0.001), and chemotherapy cycles<5(HR2.498, 95%CI1.033～6.040,P=0.042). Conclusion Bone metastasis,ECOG score ≥2 and chemotherapy cycles <5 were independent prognostic factors in metastatic urothelial carcinoma patients undergoing at least 2 cycles of chemotherapy.

urothelial carcinoma;metastasis;chemotherapy;prognosis

2016-01-19

2016-03-04

李漢忠，教授.E-mail: lihanzhong@medmail.com.cn

謝京(1988-)，男(漢)，博士研究生.研究方向：泌尿系腫瘤. E-mail: qyngnnyxj@126.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.009