艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的療效觀察

鄭淑鶯 薛芳 周曉慧 牛延德

艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的療效觀察

鄭淑鶯 薛芳 周曉慧 牛延德

隨著社會經(jīng)濟(jì)生活水平的提高，2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率逐年增長。我國近年的流行病學(xué)研究顯示，糖尿病的發(fā)病率達(dá)11.6%[1]。同時(shí)，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）也以驚人的速度增長[2]，T2DM患者中合并NAFLD的比率達(dá)34%～74%。伴有肥胖的T2DM患者NAFLD更是幾乎普遍存在[3]。因此，對于合并NAFLD的T2DM患者，在有效降底血糖的同時(shí)，能改善脂肪肝以及控制體重的降糖藥物是治療的首選。近年腸促胰素與T2DM病理生理機(jī)制間的重要作用已被廣泛認(rèn)識，艾塞那肽是首個(gè)上市的腸促胰素類似物降糖藥。本研究旨在比較艾塞那肽和吡格列酮分別聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者的臨床療效,以期為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2015年7月在我院門診及住院的T2DM合并NAFLD患者58例，近期僅單藥使用二甲雙胍1 000～2 000mg 2個(gè)月以上，糖化血紅蛋白未達(dá)標(biāo)（HbA1C≥7.0%）。所有患者符合以下條件：（1）糖尿病符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿??；（2）NAFLD符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]；（3）排除有嚴(yán)重心腦血管疾病，心功能不全、嚴(yán)重肝功能受損（轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)達(dá)正常上限3倍以上），腎功能不全以及伴隨其他嚴(yán)重疾病的患者；（4）近2周內(nèi)未使用任何護(hù)肝降酶藥物；（5）育齡人群近期無妊娠需求；（6）排除有使用艾塞那肽或吡格列酮禁忌的患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組（艾塞那肽+二甲雙胍）30例，前4周艾塞那肽每次5μg，2次/d，皮下注射，第5周起改為每次10μg，2次/ d，皮下注射；對照組（吡格列酮+二甲雙胍）28例，吡格列酮片每次30mg，1次/d。兩組患者性別、年齡、脂肪肝程度等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

所有患者在治療前后均由專人測身高體重、腰圍，計(jì)算BMI及指導(dǎo)OGTT實(shí)驗(yàn)。肝臟超聲檢查均由B超室專人完成。觀察患者治療12周前后BMI、腰圍、空腹血糖（FPG），餐后2h血糖（2hPG），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、HbA1C，TC、TG、ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及肝臟超聲影像表現(xiàn)。

1.2 脂肪肝超聲診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(qiáng)（強(qiáng)于腎臟和脾臟），遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；（4）彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；（5）肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中一項(xiàng)者為輕度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)以及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。脂肪肝療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：超聲形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)為正常；（2）有效：超聲顯示遠(yuǎn)場回聲衰減好轉(zhuǎn)；（3）無效：未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后脂肪肝療效比較 實(shí)驗(yàn)組顯效10例，有效18例，無效2例，總有效率93.3%，對照組相應(yīng)為10、8、10例，總有效率64.3%，實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后各觀察指標(biāo)比較

2.3 對照組治療前后觀察指標(biāo)比較 見表2。

表2 對照組治療前后各觀察指標(biāo)比較

3 討論

當(dāng)今糖尿病的治療中，除了控制血糖外，多因素干預(yù)也被日漸重視，包括血壓、血脂以及體重等。NAFLD作為肥胖的T2DM患者常見的伴發(fā)疾病，更是受到關(guān)注。有研究表明NAFLD是T2DM大血管及微血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。近年來多項(xiàng)研究顯示二甲雙胍、吡格列酮等藥物在降血糖同時(shí)可改善NAFLD[6-8]，艾塞那肽在顯著降低T2DM患者血糖的同時(shí)，可同時(shí)減輕體重和減少低血糖發(fā)生率，并改善血脂譜和降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生[9-10]。

本研究在單用二甲雙胍血糖不達(dá)標(biāo)且同時(shí)合并NAFLD的T2DM患者中，分別聯(lián)用艾塞那肽或吡格列酮，以期觀察兩者在降糖、血脂譜、減重以及NAFLD療效方面的差異。上述結(jié)果顯示，兩組均有效降低FPG、2hPG及HbA1C，而實(shí)驗(yàn)組降低HbA1C及2hPG更優(yōu)于對照組。在對于體質(zhì)指數(shù)方面，實(shí)驗(yàn)組在降低體重、腰圍、BMI等方面經(jīng)12周治療后效果明顯，顯著優(yōu)于對照組。在肝臟酶譜方面，兩組均減低ALT、AST、GGT，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對照組。兩組均有效降低TG及TC，實(shí)驗(yàn)組在降低TG方面表現(xiàn)優(yōu)于對照組。同時(shí)兩組均改善HOMA-IR。肝臟超聲影像檢查提示實(shí)驗(yàn)組組總有效率高于對照組。

國內(nèi)外多個(gè)糖尿病治療指南顯示，常規(guī)降糖藥物中，胰島素、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類等均可不同程度增加體重。臨床工作中，合并NAFLD的T2DM肥胖患者，因涉及主觀意愿等因素，飲食管理及運(yùn)功又較難執(zhí)行，使體重控制常常得不到預(yù)期效果。類胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是一種腸促胰素，可改善胰島素第一時(shí)相分泌，抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)可通過抑制胃排空和增加飽感以減少進(jìn)食量，并對胰島β細(xì)胞新生的增加和β細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響。但天然的GLP-1易被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，半衰期極短，＜2min，需要持續(xù)皮下泵注才能發(fā)揮藥理效應(yīng)。作為GLP-1類似物，艾塞那肽與人GLP-1具有53%同源性，在人體的平均終末半衰期為2.4h，其藥代動力學(xué)不受劑量的影響，可2次/d固定劑量使用，臨床應(yīng)用便利。艾塞那肽在本研究中顯示的減重及改善NAFLD效應(yīng)，考慮與其能減少患者攝食量，熱量攝入減少使得肝內(nèi)脂肪蓄積減少相關(guān)。本研究中，所有受試患者僅部分有少許胃腸道反應(yīng)，均能耐受，兩組受試患者均無低血糖反應(yīng)、腎功能損害或肝功能損害加重。

本文的局限處主要在于脂肪肝的診斷僅采用超聲檢查。不過，作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的肝臟病理活檢因其有創(chuàng)性，臨床不易開展，而肝臟磁共振檢查又費(fèi)用昂貴，肝臟超聲檢查無創(chuàng)且費(fèi)用低，已成為常規(guī)體檢項(xiàng)目。有研究顯示，肝臟的一些生化指標(biāo)以及超聲檢查，可間接反映肝臟脂變的情況[11]。另一點(diǎn)不足在于所有受試患者未能進(jìn)行統(tǒng)一的飲食及運(yùn)動管理，但兩組受試者中，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍組絕大部分患者主訴進(jìn)食量不同程度減少，考慮與其藥理作用相關(guān)。

綜上所述，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍在改善體重及NAFLD程度方面明顯優(yōu)于吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍，可作為合并NAFLD的肥胖T2DM患者的優(yōu)先選擇。

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2015-11-23）

（本文編輯：田云鵬）

313000 湖州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科（鄭淑鶯、薛芳、周曉慧），超聲科（牛延德）

鄭淑鶯，E-mail：zheng_shuying@126.com