血清胃蛋白酶原對胃癌篩查價值的探討

江 堤 蘇劍東 張 莉 劉美紅 樂有林 廖素環(huán)

廣東省東莞市中山大學附屬東華醫(yī)院消化內科（東莞 523000）

血清胃蛋白酶原對胃癌篩查價值的探討

江 堤 蘇劍東 張 莉 劉美紅 樂有林 廖素環(huán)

廣東省東莞市中山大學附屬東華醫(yī)院消化內科（東莞 523000）

目的 探討血清胃蛋白酶原在胃癌篩查中的價值。方法 用ELISA方法對1102名患者血清PG水平進行檢測，并行內鏡病理組織學檢查，采用 ROC曲線確定PG篩查胃癌的最佳界定值。結果 與對照組、萎縮性胃炎組、胃良性潰瘍組相比，早期胃癌組、進展期胃癌組PGI、PGR下降（P＜0.05），進展期胃癌組PGI、PGR較早期胃癌組下降（P＜0.05）。與對照組相比，早期胃癌組、進展期胃癌組、胃良性潰瘍組PGII升高（P＜0.05）。PGI及PGR在ROC曲線下面積為0.920和0.831，對胃癌的診斷價值較高。PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50作為篩查標準時，對胃癌高危人群篩查的靈敏度為83.33%，特異度為82.25%。結論 血清PGI、PGR在不同胃部病變中的表達水平不一致，對胃癌的早期篩查和早期診斷具有重要價值。PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50是東莞地區(qū)篩查胃癌較合適的界定值。

血清胃蛋白酶原 胃癌 篩查 酶聯(lián)免疫吸附試驗

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，居全國惡性腫瘤發(fā)病和癌癥死亡的第2位。一項對全國219個腫瘤登記處數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示2010年全國胃癌死亡率為21.89/10萬（男性29.72/10萬，女性13.68/10萬）［1］。由于胃癌起病隱匿，早期缺乏特異性的癥狀和體征，早期診斷率僅約1%，進展期胃癌5年生存率低于30%［2］，但早期胃癌根治性切除術后，5年生存率高達90%以上［3］。因此胃癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要，探索能早期檢測胃癌的敏感指標勢在必行。血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）由胃黏膜分泌，包括胃蛋白酶原I（PGI）和胃蛋白酶原II（PGII）兩個亞群，PG是反映胃黏膜功能和狀態(tài)的良好指標，可用于胃癌的初步篩查，具有胃癌標志物的臨床價值［4-5］，但PG水平在不同種族、地區(qū)和飲食習慣的人群中存在明顯的差別。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）對患者血清PG水平進行檢測，探討PG在胃部疾病中的表達水平，分析PG對胃癌診斷的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月—2012年10月期間來我院就診的1102名東莞本地人作為研究對象，平均年齡（51.56±11.50）歲，男668例，女434例。所有患者均知情同意。

1.1.1 血清PG檢測 采集患者晨起空腹靜脈血3mL，3000 r/min離心10min，分離血清后置于-80℃冰箱。采用ELISA檢測 PGI、PGII水平（芬蘭Biohit公司），按照說明書操作進行，并計算PGI/PGII比值（PGR）。

1.1.2 胃鏡及病理檢查 所有患者行胃鏡及活組織檢查，由5年以上高年資內鏡醫(yī)師進行操作，標本取至病變處5～6塊，活檢組織用4%福爾馬林液固定，常規(guī)石蠟包埋，5μm切片、染色，最后在顯微鏡下觀察及診斷。

1.1.3 分組 根據(jù)胃鏡及病理學檢測結果將患者分組，慢性淺表性胃炎為對照組（540例），萎縮性胃炎組（354例），胃良性潰瘍組（178例），胃癌組（30例）。

1.2 在確定PG篩查胃癌最佳界定值的基礎上，選擇胃癌高危人群（40歲以上，特別是男性，近期出現(xiàn)消化不良、嘔血或者黑糞者；慢性萎縮性胃炎伴胃酸缺乏，有腸化或不典型增生者；良性潰瘍但胃酸缺乏者；胃潰瘍經(jīng)正規(guī)治療2個月無效，X線鋇餐提示潰瘍增大者；胃切除術后10年以上者［6］）264名，測定血清PG水平并行胃鏡檢查。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，定量資料采用t檢驗或單因素方差分析，定性資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。用logistic回歸及接受者操作特征曲線（ROC）分析PG篩查胃癌的價值。

2 結 果

2.1 血清PG檢測結果 與對照組、萎縮性胃炎組、胃良性潰瘍組相比，早期胃癌組、進展期胃癌組PGI、PGR下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與對照組相比，胃良性潰瘍組PGI升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與對照組相比，萎縮性胃炎組PGI、PGR下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），進展期胃癌組PGI、PGR較早期胃癌組下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，早期胃癌組、進展期胃癌組、胃良性潰瘍組PGII升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），萎縮性胃炎組PGII較對照組升高，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），胃良性潰瘍組PGII較早期胃癌組、進展期胃癌組升高，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。進展期胃癌組PGII較早期胃癌組升高，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 血清PGI、PGII及PGR檢測結果（±s）

表1 血清PGI、PGII及PGR檢測結果（±s）

注:*表示與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），**表示與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）

分組 n PGI（μg/L） PGII（μg/L）PGR對照組540 98.10±21.60 13.80±4.10 7.10±1.80萎縮性胃炎組 354 92.10±24.50* 14.40±6.80** 6.30±1.60*胃良性潰瘍組 178 128.10±26.40* 18.80±7.10* 6.80±1.50**早期胃癌組 7 66.60±15.50* 16.10±5.70* 4.80±1.60*進展期胃癌組 23 58.00±10.50* 16.60±6.90* 3.50±1.30*

2.2 胃癌患者血清PGI、PGII和PGR的logistic回歸分析

Logistic回歸分析顯示 PGII被剔除，PGI和PGR進入回歸方程，Wald檢驗提示差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），回歸方程的有效性經(jīng)χ2檢驗，PGI和PGR的χ2值分別為82.31和49.18，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PGI、PGR診斷胃癌的分類能力為84.20%和75.89%（見表2），提示血清PGI和PGR對胃癌的診斷價值較高。

表2 胃癌患者血清PGI、PGR的logistic回歸分析

2.3 ROC曲線分析 以對照組和胃癌組進行分析，以靈敏度為縱坐標，（1-特異度）為橫坐標制作ROC曲線（圖1），ROC曲線下面積（AUC）值越接近1，則該指標對胃癌診斷的效果越好。ROC曲線顯示PGI診斷胃癌的最佳臨界值為71.50μg/L，靈敏度為96%，特異度為74.5%，曲線下面積為0.920。PGR診斷胃癌的最佳臨界值為4.50，靈敏度為78%，特異度為80%，曲線下面積為0.831。PGII曲線下面積為0.327，診斷胃癌的特異度和敏感度較低。

圖1 PGI、PGII和PGR診斷胃癌的ROC曲線

2.4 PG診斷胃癌的靈敏度和特異度 對264例胃癌高危人群行胃鏡檢查及血清PG水平檢測，以PGI≤71.50μg/L、PGR≤4.50作為本地區(qū)胃癌篩查陽性標準，分析此標準并聯(lián)或串聯(lián)組合時篩查胃癌的靈敏度和特異度。結果顯示以PGI≤71.50μg/L且PGR≤4.50作為篩查標準，在胃癌高危人群中篩查胃癌的靈敏度為76.7%（23/30），特異度為86.7%（203/234）；PGI≤71.50μg/L或 PGR≤4.50作為篩查標準時，在胃癌高危人群中診斷胃癌的靈敏度為83.33%（30/36），特異度為82.25%（188/228）（表4）。因此以PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50作為胃癌篩查標準較為合適。

3 討 論

我國胃癌早期診斷率遠遠低于發(fā)達國家，國內指南共識意見推薦胃癌篩查的指標有血清胃蛋白酶原、促胃液素17、上消化道鋇餐和內鏡檢查［7］。PG是胃蛋白酶的前體，在胃液的酸性環(huán)境中轉化為有活性的胃蛋白酶，可分為PGI和PGII兩個亞群，PGI和PGII均由分布于胃底腺的主細胞及頸黏液細胞分泌，其中PGII還由胃竇黏液細胞及近端十二指腸的Brunner腺等合成。大部分PG經(jīng)細胞分泌后直接進入消化道，約1%經(jīng)胃黏膜毛細血管進入血液，血液循環(huán)中的PG非常穩(wěn)定。

血清PG水平能反映胃黏膜的分泌功能、腺體和細胞數(shù)量，當胃黏膜發(fā)生變化時血清PG的含量也隨之發(fā)生改變，研究表明在HP感染—萎縮性胃炎—胃癌的發(fā)展過程中，均伴隨著血清胃蛋白酶原的變化［8］。本研究表明血清PG值在不同胃部疾病中表達水平不同，從正常對照組、萎縮性胃炎組、早期胃癌組、進展期胃癌組PG I和PGR逐漸下降，從正常對照組、萎縮性胃炎組、早期胃癌組、進展期胃癌組、胃良性潰瘍組PGII則逐漸上升。萎縮性胃炎組PGI、PGR較正常對照組下降（P＜0.05），早期胃癌組，進展期胃癌組PGI、PGR較正常對照組，萎縮性胃炎組下降（P＜0.05）。以上結果產生的原因主要是胃黏膜萎縮，主細胞數(shù)量減少，分泌的胃蛋白酶原減少。眾所周知萎縮性胃炎是胃癌的高危因素之一，研究認為可通過檢測血清PG水平來鑒別萎縮性胃炎，并行早期干預，預防胃癌的發(fā)生［9］。胃良性潰瘍組PGI和PGII值較正常對照組、萎縮性胃炎組、早期胃癌組和進展期胃癌組均升高，與既往研究結果相似［5］，主要是由于胃良性潰瘍中主細胞和壁細胞數(shù)量增加，從而引起兩者的分泌增加。還與胃潰瘍患者胃粘膜損傷明顯，使PGII進入血液循環(huán)的機會增加，從而造成血清PGII水平顯著升高［10］。本研究表明早期胃癌組PGI、PGR高于進展期胃癌組（P＜0.05），這和Zhang［5］的研究結果相同，這主要與進展期胃癌面積范圍更廣，胃黏膜侵及范圍增多，主細胞減少更加明顯相關。綜上分析，血清PGI和PGR的降低是胃癌的危險因素之一，在鑒別診斷萎縮性胃炎、胃良性潰瘍與胃癌之間具有重要的作用，可通過檢測血清胃蛋白酶原水平來篩查胃癌。

文獻報道PG聯(lián)合PGR在檢測胃部病變中起到“血清學活檢”的作用，胃癌組與健康對照組血清PG進行比較分析得出，PGI與PGR二者的組合可很好的將兩組分離［11］。對于PGI和PGR篩查胃癌的界定值各研究報道不盡一致，主要是因為血清PG水平與地域、飲食習慣、HP感染、飲酒等因素相關［12］，因此研究不同地區(qū)PG篩查胃癌的界定值非常重要。付明生［13］的研究表明PGI為93.53μg/L時診斷胃癌的敏感性為76.47%，特異性89.83%，PGR為1.88時診斷胃癌的敏感性為94.12%，特異性為89.83%。Zhang［5］等的研究表明PGI為70μg/L且PGI/PGII為6時診斷胃癌的敏感性為62.1%，特異性為94.2%。日本將PGI≤70μg/L及PGR值≤3作為胃癌篩查標準值［2］，使日本早期胃癌檢出率大大提高。由上可見PG界定值在胃癌篩查中的敏感性和特異性各研究報道不一，但總體敏感性及特異性較高、價值大。由logistic回歸分析結果可知PGI、PGR診斷胃癌的分類能力為84.20%和75.89%，即PGI和PGR的改變對胃癌的診斷價值較高。采用ROC曲線分析PG篩查胃癌的最佳界定值，反映了PG對胃癌的鑒別能力，用曲線下面積來評估每個指標鑒別診斷胃癌與非胃癌患者的能力，結果PGI診斷胃癌的最佳臨界值為71.50μg/L，靈敏度為96%，特異度為74.5%，曲線下面積為0.920。PGR診斷胃癌的最佳臨界值為4.50，靈敏度為78%，特異度為80%，曲線下面積為0.831。PGII曲線下面積為0.327，診斷胃癌的特異度和敏感度較低。因此本研究認為以PGI≤71.50μg/L和PGR≤4.50作為東莞地區(qū)胃癌篩查的最佳界定值，這和日本［14］胃癌篩檢標準值不同。在前面研究的基礎上還分析以PGI≤71.50μg/L、PGR≤4.50兩指標串聯(lián)或并聯(lián)時對胃癌高危人群篩查胃癌的價值，結果為以PGI≤71.5μg/L且PGR≤4.50作為篩查標準，診斷胃癌的靈敏度為75.00%，特異度為77.60%，而以PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.5作為篩查標準時，在胃癌高危人群中診斷胃癌的靈敏度為89.70%，特異度為72.80%。因此PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50作為東莞地區(qū)胃癌篩查標準值具有更高的靈敏度和特異度。

血清胃蛋白酶原的檢測是一種非侵入性檢查手段，病人痛苦小、安全、快捷、便宜，容易被患者接受，適合在大批量的人群中篩選出胃癌陽性病人及大規(guī)模人群中胃癌的普查，PG陽性后再行胃鏡活檢在胃癌的篩查中可以得到事半功倍的效果，為胃癌的早期發(fā)現(xiàn)提供可靠的依據(jù)。

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The value of serum pepsinogen for gastric cancer screening

Jiang Di，Su Jiandong，Zhang Li，et al.Department of Gastroenterology of Dongguan Tung Wah Hospital，Dongguan，Guangdong 523000

Objective To investigate the value of serum pepsinogen PG detection for screening of gastric cancer. Methods PG was detected by ELISA of 1102 people，gastrointestinal endoscopy and biopsy pathology were also carried on. Using ROC curve to establish the PG screening standard，and verified its'value at high risk population of gastric cancer. Results Compared with control group，atrophic gastritis group and benign gastric ulcer group，serum PGI and PGR in early gastric cancer group and advanced gastric cancer group decreased significantly（P＜0.05）.Serum PGI and PGR in advanced gastric cancer group were lower than early gastric cancer group（P＜0.05）.Serum PGII in early gastric cancer group，advanced gastric cancer group and benign gastric ulcer group were higher than control group（P＜0.05）.The area under ROC curve of PGI and PGII was 0.920 and 0.831 respectively，both of them showed high value for the diagnosis of gastric cancer.Took PGI≤71.50μg/L or PGR≤4.50 as the diagnosis criteria，the sensitivity was 83.33%and specificity was 82.25%at high risk population of gastric cancer. Conclusion Serum PGI and PGR were inconsistent in different gastric disease，which showed high sensitivity and specificity in the screening of gastric cancer，and have important value in early screening and early diagnosis of gastric cancer.PGI≤71.50μg/L or PGR≤4.50 were established as the appropriate standard for PG screening.

Serum pepsinogen PG；Gastric cancer；Screening；ELASE

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.01.008

2015-08-31）

東莞市科技局（201110515046234）