流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識

中華醫(yī)學會呼吸病學分會 中華醫(yī)學會兒科學分會

●指南解讀

流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識

中華醫(yī)學會呼吸病學分會 中華醫(yī)學會兒科學分會

流行性感冒（簡稱流感）病毒屬于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），大多呈球形顆粒狀，根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原分為甲、乙、丙三型[1]。甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素和神經(jīng)氨酸酶的不同分成多個亞型，目前已發(fā)現(xiàn)的血凝素有16個亞型（H1～H16），神經(jīng)氨酸酶有9個亞型（N1～N9）[1]，在人類中流行的主要是甲型H1N1和甲型H3N2亞型[2]；乙型和丙型流感病毒均僅有一個抗原亞型，且宿主種類有限，較少發(fā)生流感大流行[3-4]。

流感流行病學最顯著的特點為：突然暴發(fā)、迅速擴散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率高[1]。全球每年有5%～10%的成人和20%～30%的兒童發(fā)生流感[5]，大部分流感患者可以自愈，但也可出現(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴重并發(fā)癥。據(jù)估計，全球每年有300萬～500萬例重癥流感，導致25萬～50萬患者死亡[6-8]。我國季節(jié)性流感疾病負擔調(diào)查顯示，2003-2008年我國北方和南方每年由流感引起的超額死亡率分別為18.0/10萬和11.3/10萬，其中死于呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病者達49.2%和46.2%[9]。2009年全球爆發(fā)新甲型H1N1流感疫情，住院患者中有40%～66%影像學檢查顯示有肺炎，其中有22.9%～42.0%可能進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），全部住院患者的病死率為2.7%～11.0%[10-13]。

近年來，我國還先后出現(xiàn)了H5N1及H7N9禽流感疫情，截至2015年2月23日，我國共報告571例人感染甲型H7N9禽流感確診病例，其中212例（41%）死亡[14]。同時有散發(fā)H10N8[15]、H5N6[16]禽流感病毒感染患者報道，且多為重癥。

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的新甲型H1N1流感及其他流感藥物干預指南、我國衛(wèi)生與計劃生育委員會發(fā)布的《流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）》[1]以及《人感染H7N9禽流感診療方案（2014年版）》[17]均推薦并強調(diào)早期使用抗病毒藥物治療流感，但鑒于目前流感多發(fā)及重癥病例頻發(fā)的形勢，臨床實踐中流感抗病毒藥物的早期診治策略尚不明確，尤其是對于高危人群如嬰幼兒、妊娠女性、老年人（年齡≥65歲）、重癥患者等的治療策略缺乏規(guī)范。為此，中華醫(yī)學會呼吸病學分會及中華醫(yī)學會兒科學分會組織專家撰寫此共識，以規(guī)范抗病毒藥物在流感治療與預防中的應用。

1 流感診斷與抗病毒藥物治療

1.1 診斷與治療原則 在任何時期，出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀，并且可以追蹤到與流感相關(guān)的流行病學史者（如患者發(fā)病前7d內(nèi)曾到有流感暴發(fā)的單位或社區(qū)、與流感可疑病例共同生活或有密切接觸、從流感流行的國家或地區(qū)旅行歸來等）需要考慮流感[1]。在流感流行時期，出現(xiàn)下列情況之一，需要考慮是否為流感：（1）發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀；（2）發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重；（3）嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴其他癥狀和體征；（4）老年人新發(fā)生呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱；（5）重病患者出現(xiàn)發(fā)熱或低體溫[1]。

具有臨床表現(xiàn)，以下1種或1種以上的病原學檢測結(jié)果呈陽性者，可以確診為流感：（1）流感病毒核酸檢測陽性（可采用逆轉(zhuǎn)錄PCR和實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR法）；（2）流感病毒快速抗原檢測陽性（可采用免疫熒光法和膠體金法），需結(jié)合流行病學史作綜合判斷；（3）流感病毒分離培養(yǎng)陽性；（4）急性期和恢復期雙份血清的流感病毒特異性IgG抗體水平升高4倍或4倍以上[1]。

快速流感診斷檢測法（RIDT）有助于快速鑒別流感病毒感染。一項薈萃分析評價了26種RIDT相對于逆轉(zhuǎn)錄PCR或病毒培養(yǎng)的敏感度和特異度，發(fā)現(xiàn)RIDT的總體敏感度為62.3%，總體特異度為98.2%；假陰性結(jié)果較假陽性結(jié)果更為常見，尤其是在流感季節(jié)。因而，RIDT或免疫熒光法的陰性結(jié)果不能排除疑似患者的流感診斷。起始抗病毒治療的決策無需等待實驗室的確診[1，6，18]。

流感患者一旦發(fā)病，應盡快開始進行抗病毒治療，理想情況是癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)開始。早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關(guān)鍵[17]。越早啟動抗病毒治療的臨床獲益越大，但對于發(fā)病已超過48h的患者，觀察性研究仍支持啟動抗病毒治療[6]。推薦的抗病毒治療療程為5 d，治療5 d后患者病情仍很嚴重或有病毒復制依據(jù)的患者，應考慮延長療程[1，6，19]。

1.2 流感抗病毒治療

1.2.1 成人流感患者的抗病毒治療 實驗室病原學確診或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患者，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴重程度，應當在發(fā)病48h內(nèi)給予抗病毒藥物治療；需要住院的流感患者若發(fā)病48h后標本（咽拭子及痰）流感病毒檢測陽性，亦推薦應用抗病毒藥物治療[1，6]。

1.2.2 嬰幼兒流感患者的抗病毒治療 2歲以下兒童是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，并發(fā)喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見[1]，確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療。兒童用藥劑量與成人不同，但療程相同。美國疾病預防與控制中心（CDC）推薦所有嬰幼兒及兒童患者口服奧司他韋（Oseltamivir）治療，＜1歲患者奧司他韋推薦口服治療劑量為3mg/kg，2次/d。早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，對口服奧司他韋的清除較慢，對足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導致藥物濃度過高[6]。根據(jù)美國國家過敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡＜38周、38～40周和＞40周的嬰兒奧司他韋的治療劑量分別為“1.0mg/kg，2次/d”、“1.5mg/kg，2次/d”和“3.0mg/kg，2次/d”[19]。

1.2.3 老年流感患者的抗病毒治療 老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群。老年患者?；加泻粑到y(tǒng)、心血管系統(tǒng)等基礎疾病，因此患者病情多較重且進展快，肺炎發(fā)生率高于青壯年，其他系統(tǒng)常見損傷包括流感病毒性心肌炎導致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等[1]。老年人確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療[6]。

1.2.4 妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)流感患者的抗病毒治療 妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群[6]，中晚期妊娠女性感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至ARDS，可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)。妊娠女性發(fā)病2d內(nèi)未行抗病毒治療者病死率明顯增加[1]；反之，妊娠期接受奧司他韋或扎那米韋（Zanamivir）治療并沒有導致不良妊娠轉(zhuǎn)歸（先天性畸形、早產(chǎn)和低出生體重）的證據(jù)[20-21]。因此，妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)女性確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療[6]，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。

1.2.5 重癥流感患者的抗病毒治療 對于重癥患者、有并發(fā)癥或疾病發(fā)生進展的患者、流感并發(fā)癥高?；颊摺⒆≡夯颊?，在流感癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)啟動抗病毒治療獲益最大，但在癥狀發(fā)生48h后進行抗病毒治療仍可獲益[1，6]。重癥或并發(fā)其他疾病的住院患者，推薦口服奧司他韋或靜脈帕拉米韋（Peramivir）治療；吸入扎那米韋由于缺乏在重癥流感患者中應用的數(shù)據(jù)而不被推薦。一些專家推薦免疫低下患者和重癥住院患者可使用大劑量奧司他韋（成人腎功能正常者：150mg，2次/d）[6，19]。

1.3 抗病毒藥物在流感預防中的應用 抗病毒藥物是接種疫苗預防流感的有效輔助措施，其預防流感的有效率為70%～90%，但不能代替疫苗[19]。為了減少抗病毒藥物耐藥病毒株的出現(xiàn)，不推薦大范圍或常規(guī)應用抗病毒藥物預防流感，不鼓勵由于社區(qū)、學校、度假營或其他場合的潛在暴露而對健康兒童或成人使用抗病毒藥物進行預防[19]。

以下人群在流感流行期間或與流感患者接觸后可考慮抗病毒藥物預防流感：接種疫苗后尚未建立穩(wěn)定免疫力（接種后2周內(nèi)）的高危人群；因禁忌證未接種疫苗或接種疫苗后難以獲得有效免疫力（如各種原因所致的嚴重免疫缺陷、所接種疫苗株與此次流行毒株抗原差距性較大）的高合并癥風險人群；與流感并發(fā)癥高危人群密切接觸的衛(wèi)生保健人員或≥1歲兒童；流感爆發(fā)期間護士家庭成員或居住長期護理機構(gòu)人群[1，7，19]。

另外，在確診、可能或疑似患有流感或季節(jié)性流感傳染期內(nèi)，醫(yī)務人員、公共衛(wèi)生工作者或第一救護者在未采取保護措施的情況下明確與流感患者發(fā)生過近距離接觸，可以考慮采用奧司他韋或扎那米韋進行暴露后抗病毒藥物預防。

預防應選擇對流行株敏感的抗病毒藥物，療程一般1～2周。為保證預防效果，美國疾病預防與控制中心建議在暴露或潛在暴露期間每日應用抗病毒藥物，療程持續(xù)至最后一次暴露后第7天。對于接種流感滅活疫苗者，建議抗病毒藥物預防療程延續(xù)至接種后產(chǎn)生免疫力時（成人接種疫苗后需要約2周時間產(chǎn)生抗體，兒童可能更長）。暴露后超過48h者不建議進行抗病毒藥物預防[1，6，19]。

2 常用的流感抗病毒藥物

現(xiàn)有抗病毒藥物主要有兩類——神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋和扎那米韋）和M2離子通道阻滯劑。神經(jīng)氨酸酶抑制劑選擇性抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞，減少病毒在體內(nèi)的復制，對甲、乙型流感均有抑制作用。M2離子通道阻滯劑僅有抗甲型流感病毒活性[1]，由于當前的流感病毒對金剛烷胺（Amantadine）類藥物耐藥，WHO和美國CDC推薦神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為流感抗病毒藥物的一線治療（表1）[6，19]。

表1 流感抗病毒藥物在成人和兒童中的應用策略及方案[1，6，17，19]

2.1 神經(jīng)氨酸酶抑制劑

2.1.1 奧司他韋 奧司他韋是口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和（或）腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，3～4h達到峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h[22]。奧司他韋具有較高的口服生物利用度[23]，至少75%經(jīng)首過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，＜5%在尿液中以奧司他韋羧酸的形式被重吸收[24-25]。

奧司他韋可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴重程度減輕38%[26]，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風險降低19%；若在發(fā)病48h內(nèi)使用，病死率可降低50%（P=0.0001）[27]。雖然在有限的研究中高劑量（150mg，2次/d）奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效[28-29]，但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復制時間可能更長、耐藥風險更高[30]，且高劑量與正常劑量相比嚴重不良反應率并無顯著差異，一些專家仍建議此類患者（同時腎功能正常）使用高劑量奧司他韋治療[31]。另外，根據(jù)我國學者完成的全球最大樣本量（920例成人和541例兒童）新甲型H1N1流感病毒性肺炎臨床研究結(jié)果：建議對體重40～78kg患者使用標準劑量奧司他韋（75mg，2次/d）；但對于體重≥79kg的患者，使用較高劑量（150mg，2次/d）[32]。目前對于重癥或免疫低下患者的抗病毒治療療程尚無定論，在治療5d后病情仍十分嚴重的或核酸檢測提示病毒持續(xù)復制者應考慮長療程治療（≥10d）[30]。奧司他韋可能會導致惡心、嘔吐，并增加頭痛、腎臟和精神并發(fā)癥風險，而其對于并發(fā)癥防治和抑制病毒傳播方面的證據(jù)有限[33]。

WHO新甲型H1N1流感藥物治療指南中，對于初始表現(xiàn)為重癥或病情開始惡化的患者，推薦盡早開始奧司他韋治療。這一建議適用于所有患者，包括妊娠女性和嬰幼兒[34]。奧司他韋治療和預防的應用策略及方案見表1[1，6]。

2.1.2 扎那米韋 扎那米韋無口服劑型，一般吸入給藥，藥物直接進入呼吸道[35]。扎那米韋可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性部位緊密結(jié)合，高選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥后平均有10%～20%被吸收，1～2h達最大血漿濃度，其生物利用度平均為2%，約90%以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為3h[22，36]。

扎那米韋可使成人流感患者癥狀縮短0.6d，但不減少肺炎發(fā)生率，在兒童中對肺炎的作用也不顯著[37]。在扎那米韋預防性用藥研究中，受試者癥狀性流感發(fā)生率從3.26%降至1.27%[37]。目前無證據(jù)顯示扎那米韋可減少流感并發(fā)癥的發(fā)生尤其是肺炎，或降低住院率和病死率。除可能誘發(fā)支氣管痙攣外，扎那米韋在成人和兒童受試者中的耐受性良好[22]。

WHO指南推薦，在沒有奧司他韋或不能使用奧司他韋時，重癥或疾病進展患者給予扎那米韋吸入治療。對于甲型H1N1流感、人感染H7N9禽流感及其他流感，扎那米韋在成人和兒童中治療和預防的應用策略及方案見表1[1，6]。

2.1.3 帕拉米韋 帕拉米韋口服吸收迅速，用藥后2～4h可達最大血漿濃度。帕拉米韋以原型藥從腎臟清除，其清除緩慢，半衰期約為7.7～20.8h。因此可每日給藥1次[38]。

臨床研究表明，對于季節(jié)性流感，靜注帕拉米韋300mg或600mg的療效均非劣于口服奧司他韋治療，嚴重不良反應率差異無統(tǒng)計學意義[39]，且帕拉米韋對兒童及有意識障礙等嚴重并發(fā)癥的患者同樣具有良好的療效及安全性[40-41]。

WHO新甲型H1N1流感藥物治療指南推薦，帕拉米韋可作為奧司他韋和扎那米韋的替代選擇[33]。我國《人感染H7N9禽流感診療方案》推薦，重癥病例或無法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液[18]。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準帕拉米韋用于治療甲型和乙型流感，并指出其為流感重癥患者、無法接受吸入或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇[41]。帕拉米韋的應用策略及方案見表1[17]。

目前尚無帕拉米韋預防性用于流感患者中的文獻報道。

2.2 M2離子通道阻滯劑 M2離子通道阻滯劑阻斷流感病毒M2離子通道，從而抑制病毒復制，僅對甲型流感病毒有抑制作用，包括金剛烷胺和金剛乙胺（Rimantadine）兩種[1]。幾十年來，由于自然發(fā)生的耐藥突變，金剛烷胺和金剛乙胺失去了對流感病毒的有效抑制作用[42-44]。美國CDC指出，甲型流感病毒中，＞99%的H3N2、季節(jié)性H1N1、新甲型H1N1流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，因此，不建議用于甲型流感的防治[6]。

2.3 非核苷類抗病毒藥物 非核苷類抗病毒藥物阿比朵爾（Arbidol）是一種廣譜抗病毒藥物，通過抑制病毒復制早期膜融合發(fā)揮抗病毒作用。體外研究表明，阿比朵爾對包括甲型流感病毒在內(nèi)的多種病毒有抑制作用[45-46]。藥代及藥效動學研究表明，阿比朵爾主要經(jīng)肝臟和小腸代謝，細胞色素2A4是其主要的代謝酶，因此阿比朵爾與細胞色素3A4抑制劑和誘導劑存在相互作用[47]。

臨床試驗表明，阿比朵爾200mg，3次/d，療程5～10d，可以減少流感病程1.7～2.65d[48]。WHO新甲型H1N1流感藥物治療指南認為其尚無充分的療效和安全性證據(jù)，因而并未推薦使用[22]。

3 小結(jié)

抗流感病毒藥物是治療和預防流感的有效手段，流感患者早期使用更能顯著緩解流感癥狀、降低并發(fā)癥的發(fā)生率，從而降低病死率。推薦使用的抗流感病毒藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，奧司他韋為一線推薦，扎那米韋和帕拉米韋可以作為替代選擇。

4 專家組成員

專家組成員（按姓名漢語拼音排序）：曹彬（中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；曹玲（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；陳愉（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；陳愉生（福建省立醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；程齊儉（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；范紅（四川大學華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；高占成（北京大學人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；賀蓓(北京大學第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；胡成平（中南大學湘雅醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；黃怡（第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；賴國祥（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；李昌崇（溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院兒童呼吸科）；李爾然（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；瞿介明（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；佘丹陽（解放軍總醫(yī)院呼吸科）；申昆玲（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科）；沈?qū)帲ū本┐髮W第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；施毅（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；謝正德（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所）；徐保平（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科）；徐金富（上海市肺科醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；田欣倫（北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；王辰（中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；張靜（復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；張?zhí)焱校ㄖ猩酱髮W附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；張湘燕（貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；趙宇紅（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科）；朱云（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所）

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華醫(yī)學雜志》2016年第96卷第2期）