應用明膠海綿顆粒輔以碘油乳劑經肝動脈介入栓塞治療巨塊型肝癌

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(1.西安市第九醫(yī)院影像一科,陜西 西安 710054;2.陜西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科;3.西安交通大學醫(yī)學院干部病房第五病區(qū))

·臨床醫(yī)學·

應用明膠海綿顆粒輔以碘油乳劑經肝動脈介入栓塞治療巨塊型肝癌

鐘勇進1，胡蕤2，劉順帆1，王寶生1，黨明海1，劉亞民3

(1.西安市第九醫(yī)院影像一科,陜西 西安 710054;2.陜西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科;3.西安交通大學醫(yī)學院干部病房第五病區(qū))

目的研究用明膠海綿顆粒輔以碘油乳劑經肝動脈介入栓塞治療巨塊型肝癌的臨床療效。方法

91例巨塊型肝癌的患者隨機分為研究組46例和對照組45例，對照組應用碘油乳劑配合表柔比星行肝動脈介入化療栓塞術，研究組應用明膠海綿顆粒及碘油乳劑配合表柔比星行肝動脈介入化療栓塞術。比較兩組腫瘤壞死率、腫瘤直徑、甲胎蛋白水平、肝功能、不良反應及隨訪期生存情況。結果研究組腫瘤壞死率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組治療后1個月腫瘤直徑均明顯縮小(P<0.05)。研究組治療后3個月腫瘤直徑繼續(xù)降低，但與治療后1個月無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后3個月腫瘤直徑有所增大，但與術前及術后1個月均無顯著差異(P>0.05)。治療后兩組甲胎蛋白水平均降低(P<0.05)，但治療后兩組無顯著差異(P>0.05)。治療后研究組AST、ALT顯著升高，ALB及CHE顯著下降，對照組ALB及CHE顯著下降，研究組AST、ALT水平顯著高于對照組(P<0.05)。兩組患者術后3、6個月生存率無顯著差異(P>0.05)，研究組術后9、12個月生存率顯著高于對照組(P<0.05)。結論用明膠海綿顆粒輔以碘油乳劑經肝動脈介入栓塞治療巨塊型肝癌可顯著提升近期療效，延長患者生存期，且與單純應用碘油乳劑栓塞相比不會明顯增加不良反應。

巨塊型肝癌； 介入栓塞； 栓塞劑

肝癌是國內發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。據統(tǒng)計，中國肝癌患者占世界肝癌患者總數量的四成以上[1]。手術或肝臟移植是目前肝癌的首選治療手段。但肝癌在早期常無癥狀，一旦癥狀顯著并確診，多已達到中晚期，難以單純實施手術治療。巨塊型肝癌的癌灶大小超過10 cm，由于瘤體在肝臟內所占空間非常大，常對其毗鄰的重要肝臟管腔結構產生壓迫作用。此類患者在臨床上多優(yōu)先實施肝動脈介入栓塞術治療，以延長其生存時間，提高其生活質量。本文旨在探討巨塊型肝癌實施肝動脈介入栓塞術應用明膠海綿顆粒輔以碘油乳劑的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇本院2011年3月～2014年3月收治的91例巨塊型肝癌患者，所有患者均經甲胎蛋白檢測、肝CT及MRI影像學檢查、肝穿刺細胞學檢查確診為肝癌。納入標準：①年齡大于18歲，小于80歲；②肝功能Child Pugh A～B級，或肝功能Child Pugh C級經保肝干預后好轉為B級；③瘤體直徑不小于10 cm，血供豐富，動靜脈瘺或動門脈瘺不明顯；④未接受過任何惡性腫瘤干預治療；⑤預計生存期高于3個月；⑥無遠處轉移，門脈主干無癌栓；⑦僅實施單次栓塞治療；⑧簽署知情同意書。排除對本次研究應用藥物(含造影劑)過敏、嚴重臟器功能不全、合并精神類疾病、MRI檢查禁忌癥等患者。將91例患者按照隨機數字表法分為研究組46例和對照組45例。兩組一般資料見表1，經統(tǒng)計學分析，具有可比性(P>0.05)。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1兩組巨塊型肝癌患者一般資料的比較

組別男/女(例)肝功能Child分級(例)AB腫瘤數量(例)123個以上腫瘤平均直徑(cm)肝硬化情況(例)存在不存在研究組22/243511396111.85±1.52838對照組23/223213404111.68±1.47936P0.750.590.820.30.75

1.2治療方法對照組應用碘油乳劑配合表柔比星實施肝動脈介入化療栓塞術。常規(guī)實施Seldinger股動脈穿刺，將導絲、導管鞘及導管引入，予腹腔動脈造影，根據術前影像學資料及術中造影所示評估肝動脈異位起源與否，對周邊動脈實施造影，將腫瘤所有供血動脈查出。將導管置入靶血管內，若常規(guī)導管由于各種因素無法置入，則換用3F超微導管。取奧沙利鉑80 mg兌入5%葡萄糖注射液150 mL充分調勻，經導管向靶血管內謹慎注入，取表柔比星40 mg充分混勻于碘油內并充分乳化，在影像監(jiān)視下向靶血管內緩慢注入至靶血管無顯影為止。若腫瘤體積太大、以占肝臟總體積60%以上，可根據患者一般狀態(tài)及生理指標將該治療分2～3次進行。

研究組應用明膠海綿顆粒及碘油乳劑配合表柔比星實施肝動脈介入化療栓塞術。操作流程大致同對照組。兩組不同在于表柔比星及碘油混合劑注入靶血管后，待血液流速顯著放緩且碘油分布均勻，再將直徑350～560 μm的明膠海綿顆粒混勻造影劑在影像監(jiān)視下向靶血管內注入至靶血管無顯影為止。

所有病人于治療前及介入栓塞化療后1周行肝功能檢查。治療前及介入栓塞化療后1個月檢測甲胎蛋白、行肝MRI檢查。

1.3療效評估比較兩組治療前、治療后1周的肝功能，治療前、治療后1月的血清甲胎蛋白水平，治療前、治療后1、3個月的腫瘤直徑及不良反應。

術后1個月采用MRI評估兩組腫瘤壞死率。腫瘤壞死率：①單個層面腫瘤壞死率(%)=(T2WI上該層面腫瘤高信號表達區(qū)域面積/T2WI上該層面腫瘤表達區(qū)域總面積+T1WI上該層面腫瘤低信號表達區(qū)域面積/T1WI上該層面腫瘤表達區(qū)域總面積)÷2×100%；②合計腫瘤壞死率(%)=各層面腫瘤壞死率之和÷層數。

隨訪13個月，對比兩組術后3、6、9及12個月的生存情況。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較行t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，P<0.05判定差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1兩組腫瘤壞死率的比較對照組平均腫瘤壞死率為52.92%±18.75%，研究組平均腫瘤壞死率為77.26%±13.04%。研究組顯著優(yōu)于對照組(t=7.17，P=0.00)。

2.2兩組腫瘤直徑的比較與治療前比較，兩組治療后1個月腫瘤直徑均明顯縮小(P<0.05)。研究組治療后3個月腫瘤直徑繼續(xù)降低，但與治療后1個月無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后3個月腫瘤直徑有所增大，但與術前及術后1個月均無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2兩組巨塊型肝癌患者近期腫瘤直徑的比較(cm)

組別n治療前治療后1個月治療后3個月研究組4611.85±1.5210.32±1.4410.17±1.12對照組4511.68±1.4711.16±1.3511.45±0.92P0.300.000.00

2.3兩組血清甲胎蛋白水平的比較兩組治療后甲胎蛋白水平均降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但治療后兩組無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表3兩組巨塊型肝癌患者治療前后血清甲胎蛋白水平的比較(μg/mL)

組別n治療前術后1個月研究組46447.24±283.75262.37±214.69對照組45462.82±302.51291.46±227.83P0.400.27

2.4兩組肝功能水平的比較研究組治療后AST、ALT顯著升高(P<0.05)、ALB及CHE顯著下降(P<0.05)，TBIL無顯著變化。對照組治療后ALB及CHE顯著下降(P<0.05)，其余指標無顯著變化。研究組治療后AST、ALT水平顯著高于對照組治療后(P<0.05)，其余治療后指標對比無顯著差異。見表4。

表4兩組巨塊型肝癌患者治療前后肝功能水平對比

組別AST(IU/L)治療前治療后ALT(IU/L)治療前治療后TBIL(mmol/L)治療前治療后ALB(g/L)治療前治療后CHE(IU/L)治療前治療后研究組50.52±9.4761.22±8.2951.55±9.4862.34±12.6222.35±6.4121.55±5.6537.54±5.1831.21±5.255369.72±1354.414168.87±1348.89對照組51.36±7.6251.39±8.0150.61±9.2351.17±10.1521.56±7.3720.52±6.0336.47±6.6530.78±5.365129.56±1473.254226.74±1452.63P0.3200.3200.290.20.20.350.210.42

2.5兩組不良反應的比較兩組術后發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹脹、胃酸、腹腔積液發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)，均無骨髓抑制及脫發(fā)發(fā)生。所有不良反應均經對癥處置后逐漸緩解，無中止治療病例。見表5。

2.6術后隨訪生存狀況兩組患者術后均生存超過3個月(P>0.05)，術后6個月生存率無顯著差異(P>0.05)，研究組術后9個月及術后12個月的生存率顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

表5兩組巨塊型肝癌患者術后不良反應對比(例，%)

組別n發(fā)熱惡心嘔吐腹脹胃酸腹腔積液骨髓抑制脫發(fā)研究組4646(100.00)16(34.78)3(6.52)19(41.30)22(47.83)1(2.17)0(0)0(0)對照組4545(100.00)15(33.33)3(6.67)21(46.67)20(44.44)1(2.22)0(0)0(0)t1.000.890.690.600.750.481.001.00

表6兩組巨塊型肝癌患者術后隨訪生存狀況對比

組別n超過3個月超過6個月超過9個月超過12個月研究組4646(100.00)41(89.13)35(76.09)28(60.87)對照組4545(100.00)37(82.22)23(51.11)16(35.56)P1.000.350.010.02

3 討 論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌遠期生存期并不理想[2-4]，尤其巨塊型肝癌患者，由于瘤體廣泛浸潤周圍重要的管腔結構和大血管，更是無法實施手術治療。而單純全身化療或放射治療，不良反應極大，許多患者難以耐受，甚至死于放化療后繼發(fā)的嚴重腹水或全身感染。隨著介入治療的不斷發(fā)展，肝臟動脈化療栓塞廣泛應用于臨床，無疑為此類患者提供了臨床干預的可能性。

肝動脈承擔肝臟供血任務的25%左右，其余供血任務由門靜脈承擔，這兩條血管末梢可交匯于肝竇且廣泛吻合[5-6]。任意一條血管血液灌注量顯著降低或血流完全受阻，另一條血供通路即可強化血液灌注代償。由于原發(fā)性肝癌的血供幾乎完全依靠肝動脈，實施肝動脈栓塞化療能阻斷腫瘤的絕大多數血供，而門靜脈在肝動脈受阻后發(fā)揮的代償供血量又足以滿足正常肝組織的生理需要，因此，肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌是切實可行的。

肝動脈介入栓塞化療的核心在于栓塞劑的遴選，以徹底阻塞腫瘤血管，使腫瘤缺血壞死。最常規(guī)的栓塞劑為碘油[7-8]。碘油能夠長期滯留在肝臟腫瘤血管內，長時間阻斷或阻遏腫瘤血液灌注，一般2～4周后排出體外；碘油能夠充當化療藥物的載體，使抗癌劑廣泛長期蓄積于腫瘤內部，發(fā)揮殺滅作用；由于碘油的長效蓄積特性，使抗癌劑的藥理作用也能夠長期緩慢釋放，使腫瘤遭受更長時間抗癌劑的持續(xù)殺傷。一般來說，依靠介入栓塞化療進行肝癌供血動脈給藥后的瘤體藥物濃度峰值比單純實施全身靜脈化療后瘤體藥物濃度峰值要高出0.4～2倍，而整體的腫瘤內藥物濃度要提升1倍，且?guī)Ыo惡性腫瘤細胞以靜脈化療10～25倍的殺傷力。表柔比星系抗生素類抗癌劑，其有效成分能夠直接嵌入脫氧核糖核算的堿基對化學鍵內，破壞DNA結構，從而使腫瘤細胞無法進行轉錄、翻譯和復制，最終導致腫瘤細胞有絲分裂的進程被徹底阻斷，使腫瘤細胞無法增殖。而表柔比星經由介入栓塞化療方式給藥后，可長期蓄積在腫瘤內部，發(fā)揮遏制腫瘤增殖的作用，故療效顯著。

然而，碘油作為栓塞劑及抗癌劑載體臨床療效顯著，但碘油仍然有固定的存留周期，無法永久起效。且肝腫瘤雖然大部分血供依靠肝動脈，但是也會有一部分血供來源于門靜脈，因而腫瘤的血供無法被徹底阻斷，反而碘油還會被來源于門靜脈的血液沖洗出腫瘤體內。由此可知，即使肝動脈栓塞完全成功，也無法使肝癌病灶本身完全失去供血途徑而徹底全面壞死，且術后的遠期生存率也無法顯著增加。同時，碘油也具備一定的肝毒性，對肝功能會造成一定損害，因而，單純應用碘油實施介入栓塞，是具有臨床局限性的。

當前，臨床上相關領域學者開始逐漸研究在碘油基礎上加用其他栓塞劑，以強化栓塞效果，而明膠海綿顆粒就是受到臨床學者普遍認同的新型栓塞劑[9-11]。明膠海綿顆粒是根據臨床需要應用高級制藥工藝將明膠海綿分解制成直徑200～500微米的明膠海綿小分子顆粒，這些小分子栓塞劑在給藥后可深入腫瘤內部，阻斷腫瘤末梢的血供，尤其是阻斷腫瘤可能存在的側支循環(huán)末梢通路。因此，可顯著加強肝動脈栓塞的綜合栓塞效果得，在阻斷腫瘤其他通路血液灌注的同時，還防止其他通路的血液灌注將碘油沖出腫瘤內，因此，碘油和抗癌劑能夠更長時間在肝腫瘤內部發(fā)揮藥理作用，極大地鞏固了臨床療效。

由于MRI動態(tài)增強掃描與血供密切相關，MRI動態(tài)增強掃描對肝動脈介入化療栓塞的療效評價具有極其顯著的臨床價值[12-13]。臨床也有學者指出，CT檢查相比而言更為經濟，然而CT增強掃描其獲取影響有很高幾率遭受碘油干擾，這大大降低了影響質量，也間接對CT的腫瘤介入栓塞療效評估造成了負面影響。

本研究中，研究組腫瘤壞死率顯著更好，腫瘤直徑顯著縮小。對照組在治療后1個月腫瘤直徑縮小，3個月后卻再次增大，可能是對照組腫瘤內部的碘油可能被側支灌注的血液提早沖出了腫瘤內部，造成碘油及抗癌劑沒有發(fā)揮出既定的臨床效果所導致的。研究組在治療后3個月，腫瘤直徑仍然縮小，但是變化不顯著，這提示介入化療栓塞的藥理作用，在治療3個月后已經接近作用極限，即將失去作用。

甲胎蛋白是診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標志物，具有確立診斷、早期診斷、鑒別診斷的作用[14]。但是，近年來臨床研究指出，甲胎蛋白顯著升高并不是診斷原發(fā)性肝癌的充要條件，更不是金標準。然而，肝癌病情得到遏制后，甲胎蛋白水平必然會顯著下降。本研究中，兩組患者治療后1個月甲胎蛋白水平均顯著下降，但是兩組治療后甲胎蛋白水平無顯著差異，筆者認為，肝癌的療效必然與甲胎蛋白的水平變化成負相關，但是這一負相關并沒有確切的關聯(lián)，即兩組治療前甲胎蛋白水平無顯著差異的患者在治療后，甲胎蛋白水平可能無顯著差異，而且療效確切一組的甲胎蛋白水平甚至可能沒有療效不確切組恢復得更好，具體關聯(lián)尚有待進一步研究。

兩組AST、ALT、ALB、CHE水平均顯著發(fā)生負面變化，而研究組AST及ALT水平負面變化程度顯著高于對照組，提示肝動脈介入栓塞化療術由于對正常血供也造成了影響，故其具有一定的肝損傷作用，而研究組肝損傷作用更大，這是由于研究組對肝臟血供的阻塞作用更顯著，造成的正常組織血供降低也更明顯，故肝動脈介入栓塞患者應加強圍治療期的保肝干預。在不良反應方面，兩組并無顯著差異，且經對癥處理后均消失，說明肝動脈介入栓塞化療術也具有相對滿意的安全性。

兩組的術后隨訪期生存狀況表明，研究組其9個月及12個月生存率顯著優(yōu)于對照組，這正是因為研究組的治療方案對腫瘤血供栓塞效果更長期持久，同時使化療藥物在腫瘤內更長時間發(fā)揮殺滅作用所導致的。因此，明膠海綿顆粒及碘油乳劑配合表柔比星實施肝動脈介入化療栓塞術，可顯著持久發(fā)揮腫瘤殺滅作用，間接性地延長患者的臨床生存期。

綜上所述，巨塊型肝癌實施肝動脈介入栓塞術應用明膠海綿顆粒輔以碘油乳劑可顯著提升近期療效，延長患者生存期，且與單純應用碘油乳劑栓塞相比不會顯著增加不良反應。故該方案值得在臨床上應用和推廣。但由于本次研究條件受限，樣本量略顯不足，故有待同領域學者擴大樣本量，加以深入研究。

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TreatmentofGiantHepaticCarcinomabyTranscatheterArterialEmbolizationwithGelatinSpongeParticleswithIodineOilEmulsion

ZHONG Yongjin， HU Rui， LIU Shunfan， et al

(No.1ImagingDepartment,NinthHospitalofXi’anCity,Xi’an,Shanxi710054,China)

ObjectiveTo study the clinical effect of the application of the interventional embolization of hepatic artery with gelatin sponge particles in the treatment of giant hepatic carcinoma.Methods91 cases of patients with giant liver cancer were randomly divided into the study group and the control group.The control group only used the iodine oil emulsion in the treatment of hepatic artery interventional chemotherapy embolization.The study group used gelatin sponge particles and iodine oil emulsion combined with the implementation of hepatic arterial chemoembolization.The tumor necrosis rate,the tumor diameter,the level of the fetal protein,liver function,adverse reaction and survival of the follow-up period were compared.ResultsThe tumor necrosis rate in the study group was significantly higher than that in the control group (P<0.05).The tumor diameter between two groups had no significant difference (P>0.05).After 1 month treatment the tumor diameter were significantly reduced (P<0.05),and the diameter of the tumor in the study group 3 months after treatment was reduced,but had no significant difference compared with 1 month treatment(P>0.05).The tumor diameter in the control group was increased 3 months after treatment,but there was no significant difference between before operation and 1 months after operation (P>0.05).There was no significant difference of AFP between the two groups before and after treatment (P>0.05),and the two groups were better than before treatment (P<0.05).The liver function showed no significant difference between the two groups before treatment.After treatment,CHE,ALB,ALT and AST were significantly decreased,and TBIL was not significantly changed.After treatment,ALB and CHE were significantly decreased,and the other indicators had no significant change.After treatment,the levels of ALT and AST in the study group were significantly higher than those in the control group after treatment,and there were no significant differences between the two groups.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05).The survival rate of 3 and 6 months after treatment had no significant difference (P>0.05).The survival rate of 9 months and 12 months after treatment was significantly higher than that of the control group (P<0.05).ConclusionMassive type hepatocellular carcinoma (HCC) implementation of hepatic artery interventional embolization with gelatin sponge particles combined with lipiodol emulsion can significantly improve the curative effect in the near future,prolong the survival time of the patients and no significant increase in adverse reactions compared with the simple application of lipiodol emulsion embolization.

giant block liver cancer; interventional embolization; embolization agent

R735.7

A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.01.022

2015-07-14；

2015-11-20

朱雯霞)