早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素治療嚴重急性呼吸綜合征的臨床療效及對患者預后的影響

李虎年，何 婷

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·藥物與臨床·

早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素治療嚴重急性呼吸綜合征的臨床療效及對患者預后的影響

李虎年，何 婷

目的 探討早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素治療嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的臨床療效及對患者預后的影響。方法 選取湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院2014年1月—2016年1月收治的SARS患者78例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組39例。兩組患者入院后均給予基礎治療，對照組患者給予甲潑尼龍治療，觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)合烏司他丁治療；兩組患者均持續(xù)治療5 d。比較兩組患者臨床療效，治療前后呼吸頻率(RR)、血氣分析指標〔動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)及pH值〕及血清S100蛋白(S100A8蛋白、S100A9蛋白)、炎性因子〔C反應蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕水平，并比較兩組患者不良反應發(fā)生率及28 d病死率。結果 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前，兩組患者RR、PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)及pH值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者RR、PaCO2、pH值低于對照組，PaO2、氧合指數(shù)高于對照組(P<0.05)。治療前，兩組患者血清S100A8蛋白、S100A9蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清S100A8蛋白、S100A9蛋白水平低于對照組(P<0.05)。治療前，兩組患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。觀察組患者不良反應發(fā)生率、28 d病死率低于對照組(P<0.05)。結論 早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素治療SARS的臨床療效確切，可有效改善患者血氣分析指標及預后，降低血清S100蛋白及炎性因子水平，且安全性較高。

嚴重急性呼吸綜合征；烏司他??；糖皮質激素類；S100蛋白質類；炎癥趨化因子

李虎年，何婷.早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素治療嚴重急性呼吸綜合征的臨床療效及對患者預后的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：117-120.[www.syxnf.net]

LI H N，HE T.Clinical effect of early use of ulinastatin combined with glucocorticoid on severe acute respiratory syndrome and the impact on prognosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：117-120.

嚴重急性呼吸綜合征(SARS)具有發(fā)病急、早期癥狀隱匿等特點，若治療不及時可能會引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙等，甚至導致患者死亡[1-2]，因此早期發(fā)現(xiàn)并采取有效治療措施成為目前的研究重點。糖皮質激素具有抗炎、抗病毒、抑制免疫應答等多重作用，因此在SARS等疾病的治療中應用廣泛。近年來，烏司他丁在重大手術、全身炎性反應中應用較多，其不僅可有效抑制炎性反應、減少臟器功能損傷，且對多種蛋白酶具有一定的抑制作用[3]。目前，臨床將抗炎作為SARS的治療靶點之一，將白介素8(IL-8)、C反應蛋白(CRP)等炎性因子作為治療效果的評估指標。S100蛋白是一種分布于胞質中的鈣結合蛋白，其分子量較低，且在細胞生長、能量代謝過程中發(fā)揮著重要作用。有研究表明，S100蛋白可能通過介導白介素6(IL-6)等炎性因子而參與SARS的發(fā)病過程[4]，但目前關于烏司他丁或糖皮質激素對SARS患者S100蛋白影響的研究報道較少。本研究旨在探討早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素治療SARS的臨床療效及對患者預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的SARS診斷標準，并經(jīng)影像學檢查確診；(2)既往無支氣管擴張、支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾??；(3)患者及其家屬知情同意。排除標準：(1)合并全身嚴重疾病及其他急慢性感染性疾病患者；(2)伴肝、腎功能不全及先天性心臟病患者；(3)近3個月內接受相關治療或有相關藥物使用禁忌證患者；(4)既往有精神病史患者；(5)妊娠期、哺乳期婦女；(6)依從性差、無法配合治療患者。

1.2 一般資料 選取湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院2014年1月—2016年1月收治的SARS患者78例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組39例。對照組中男25例，女14例；年齡33～72歲，平均年齡(43.4±6.9)歲；急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分為12～24分，平均APACHEⅡ評分(16.0±2.4)分。觀察組中男24例，女15例；年齡35～73歲，平均年齡(43.0±7.2)歲；APACHEⅡ評分為13～25分，平均APACHEⅡ評分(16.4±3.0)分。兩組患者性別(χ2=0.055)、年齡(t=0.417)、APACHEⅡ評分(t=0.395)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予抗感染、糾正水電解質紊亂、對癥支持治療等基礎治療，并根據(jù)患者病情給予吸氧或無創(chuàng)呼吸機治療。對照組患者給予甲潑尼龍(Pfizer Manufacturing Belgium NV生產(chǎn)，國藥準字H20130301)80 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，2次/d；觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)合烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H19990134)40萬U加入0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，2次/d；兩組患者均持續(xù)治療5 d。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組患者臨床療效，治愈：治療后患者呼吸平穩(wěn)，呼吸頻率(RR)為15～20次/min，血氣分析結果顯示動脈血氧分壓(PaO2)>12 kPa，氧合指數(shù)>400 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，胸片示正?；騼H有肺紋理增粗或原斑片狀陰影均已吸收；有效：治療后患者RR為21～28次/min，血氣分析結果顯示PaO2為8～12 kPa，氧合指數(shù)為300～400 mm Hg，胸片示原斑片狀陰影大部分吸收；無效：治療后患者出現(xiàn)氣促，RR>28次/min，血氣分析結果顯示PaO2<8 kPa，氧合指數(shù)<300 mm Hg，胸片示原斑片狀陰影未吸收，或死亡。(2)比較兩組患者治療前后RR及血氣分析指標〔PaO2、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)及pH值〕；(3)分別于治療前后清晨抽取患者空腹外周靜脈血4 ml，采用乙二胺四乙酸抗凝，保存于4 ℃環(huán)境下靜置0.5 h后常規(guī)離心，轉速為3 000 r/min，離心10～15 min，取上清液于-80 ℃環(huán)境下保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清S100蛋白(S100A8蛋白、S100A9蛋白)、IL-6、IL-8、TNF-α水平，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行；采用免疫比濁法測定C反應蛋白(CRP)水平。(4)記錄兩組患者不良反應發(fā)生情況及28 d病死率。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=2.333，P<0.05，見表1)。

2.2 RR及血氣分析指標 治療前，兩組患者RR、PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)及pH值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者RR、PaCO2、pH值低于對照組，PaO2、氧合指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 S100蛋白 治療前，兩組患者血清S100A8、S100A9蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清S100A8、S100A9蛋白水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

表3 兩組患者治療前后血清S100A8蛋白、S100A9蛋白水平比較

2.4 血清炎性因子水平 治療前，兩組患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.5 不良反應 觀察組患者不良反應發(fā)生率為7.8%，低于對照組的20.6%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.764，P<0.05，見表5)。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況〔n(%)〕

表2 兩組患者治療前后RR及血氣分析指標比較

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.6 預后 觀察組患者28 d死亡1例，病死率為2.6%；對照組患者28 d死亡5例，病死率為12.8%。觀察組患者28 d病死率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.319，P<0.05)。

3 討論

SARS是一種發(fā)病急且病情嚴重的臨床綜合征，極易進展為急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙綜合征等，會增加患者病死率。SARS發(fā)病機制復雜，與IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子大量釋放密切相關，因此加強SARS患者的抗炎治療至關重要。SARS患者肺毛細血管出現(xiàn)大量滲出液，可激活體內中性粒細胞、巨噬細胞釋放血漿酶原激活因子、組織蛋白酶、絲氨酸類蛋白酶等，其中絲氨酸類蛋白酶會對肺組織造成不同程度的損傷，因此SARS患者在抗炎治療基礎上還需注意抑制相關蛋白酶的釋放。

目前臨床尚無特效藥物治療SARS，常以對癥支持治療、吸氧等綜合治療為主。糖皮質激素(如甲潑尼龍)作為臨床常見抗炎藥物，可有效抑制兒茶酚胺、炎性遞質釋放，從而達到減少細胞損傷、抗炎的目的[5]；同時其還可清除氧自由基、降低毛細血管通透性[6]，適用于治療SARS、急性呼吸窘迫綜合征等。

烏司他丁除具有抗炎作用外，還可抑制多種蛋白酶、水解酶的分泌，其主要通過結合胰蛋白酶等絲氨酸類蛋白酶而抑制酶活性、促進酶降解[7]，還可穩(wěn)定溶酶體膜，有效清除氧自由基，改善肺缺血再灌注損傷，減輕肺水腫等癥狀，進而提高氧合指數(shù)，改善患者血氣分析指標[8-9]。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組患者RR、PaCO2、pH值低于對照組，PaO2、氧合指數(shù)高于對照組，提示烏司他丁與糖皮質激素可產(chǎn)生協(xié)同作用，且臨床療效確切。

S100蛋白最初報道于1965年，其不含任何糖脂、核酸成分。目前已知S100蛋白家族有21個成員，其中與肺部疾病相關的蛋白包括S100A8、S100A9及S100A12，前兩者多通過形成異二聚體而發(fā)揮生物學功能，通過皺壁對稱方式結合S100A8蛋白而抑制S100A9蛋白生物學效應[10]。S100A9蛋白為中性粒細胞β2整合素激動因子，可促進中性粒細胞移動，從而加重炎性反應；S100A8蛋白對髓系分化因子88細胞內遷移、白介素1受體相關激酶活化有一定的誘導作用，可促進TNF-α水平升高。S100A8、S100A9蛋白與SARS發(fā)病機制關系密切。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清S100A8、S100A9蛋白水平低于對照組。

CRP為急性時相反應蛋白，是由IL-6等炎性因子刺激肝細胞合成及分泌。CRP水平越高，提示病情越嚴重，預后越差，因此CRP在相關疾病療效、預后評估中具有重要作用。IL-6、IL-8、TNF-α均為促炎性遞質或細胞因子，可參與炎癥過程[11]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對照組，且觀察組患者不良反應發(fā)生率及28 d病死率低于對照組，提示早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素可有效改善SARS患者血氣分析指標及降低血清炎性因子水平，且安全性較高，患者預后佳。

綜上所述，早期應用烏司他丁聯(lián)合糖皮質激素治療SARS的臨床療效確切，可有效改善患者血氣分析指標及預后，降低血清S100蛋白及炎性因子水平，且安全性較高。但由于本研究樣本量較小，且未對兩種藥物的最佳使用劑量進行觀察，因此，今后應擴大樣本量進一步進行研究。

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(本文編輯：李越娜)

Clinical Effect of Early Use of Ulinastatin Combined with Glucocorticoid on Severe Acute Respiratory Syndrome and the Impact on Prognosis

LIHu-nian，HETing.DepartmentofCriticalCareMedicine，thePeople′sHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege，Shiyan442000，China

HETing，DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege，Shiyan442000，China；E-mail：beasttu@163.com

Objective To investigate the clinical effect of early use of ulinastatin combined with glucocorticoid on severe acute respiratory syndrome(SARS)and the impact on prognosis.Methods A total of 78 patients with SARS were selected in the People′s Hospital Affiliated to Hubei Medical College from January 2014 to January 2016，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 39 cases.Patients of the two groups received basic treatment after admission，meanwhile patients of control group received methylprednisolone，while patients of observation group received ulinastatin combined with methylprednisolone；both groups continuously treated for 5 days.Clinical effect，respiratory rate(RR)，blood-gas analysis index(including PaO2，PaCO2，oxygenation index and pH)，serum levels of S100 proteins(including S100A8 protein and S100A9 protein)and inflammatory cytokines(including CRP，IL-6，IL-8 and TNF-α)before and after treatment，incidence of adverse reactions and 28-day fatality rate were compared between the two groups.Results The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of RR，PaO2，PaCO2，oxygenation index or pH was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，RR，PaCO2and pH of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while PaO2and oxygenation index of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of S100A8 protein or S100A9 protein was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of S100A8 protein and S100A9 protein of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of CRP，IL-6，IL-8 or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of CRP，IL-6，IL-8 and TNF-α of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).The incidence of adverse reactions and 28-day fatality rate of observation group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Conclusion Early use of ulinastatin combined with glucocorticoid has certain clinical effect in treating SARS，can effectively improve the blood-gas analysis index and prognosis，reduce the S100 protein and serum inflammatory cytokines levels，with relatively high safety.

Severe acute respiratory syndrome；Ulinastatin；Glucocorticoids；S100 proteins；Chemokines

442000湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院危重病醫(yī)學科(李虎年)，神經(jīng)內科(何婷)

何婷，442000湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內科；E-mail：beasttu@163.com

R 512.99

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.034

2016-06-08；

2016-09-20)