丹參注射液輔助波生坦治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的臨床療效及其對(duì)患者肺血流動(dòng)力學(xué)和肺功能的影響

吳 晗，馮憲真，趙 瑾

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·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合·

丹參注射液輔助波生坦治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的臨床療效及其對(duì)患者肺血流動(dòng)力學(xué)和肺功能的影響

吳 晗，馮憲真，趙 瑾

目的 觀察丹參注射液輔助波生坦治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)的臨床療效，并探討其對(duì)患者肺血流動(dòng)力學(xué)和肺功能的影響。方法 選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院急診內(nèi)科2013年1月—2015年3月收治的IPAH患者144例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組72例。兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予波生坦片，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丹參注射液；兩組患者均連續(xù)治療4周。比較兩組患者臨床療效，治療前后肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)〔肺動(dòng)脈舒張壓(PADP)、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、平均肺動(dòng)脈壓(MPAP)及肺血管阻力(PVR)〕、肺功能指標(biāo)〔用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC〕及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者PADP、PASP、MPAP、PVR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后試驗(yàn)組患者PADP、PASP、MPAP、PVR低于對(duì)照組(P<0.05)，且兩組患者治療后PADP、PASP、MPAP、PVR低于治療前(P<0.05)。治療前兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后試驗(yàn)組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對(duì)照組(P<0.05)，且兩組患者治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC高于治療前(P<0.05)。試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 丹參注射液輔助波生坦治療IPAH的臨床療效確切，可有效改善患者肺血流動(dòng)力學(xué)及肺功能，且安全性較高。

高血壓,肺性；丹參注射液；波生坦；血流動(dòng)力學(xué)；肺功能

吳晗，馮憲真，趙瑾.丹參注射液輔助波生坦治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的臨床療效及其對(duì)患者肺血流動(dòng)力學(xué)和肺功能的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：94-97.[www.syxnf.net]

WU H，F(xiàn)ENG X Z，ZHAO J.Clinical effect of danshen injection in the adjuvant therapy for idiopathic pulmonary hypertension treated by bosentan and the impact on pulmonary hemodynamics and pulmonary function[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：94-97.

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)是臨床上較嚴(yán)重的一種肺血管疾病，其是由不明原因的肺血管阻力(PVR)引發(fā)的肺動(dòng)脈高壓，好發(fā)于50歲以上人群。國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，IPAH發(fā)病初期肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管變窄，平滑肌收縮，進(jìn)而引起肺部血管壁變厚、變硬，阻塞管腔，形成肺部血管內(nèi)微血栓，增加血管阻力，導(dǎo)致右心室負(fù)荷過度，右心功能衰竭，甚至死亡[1-2]。臨床上常采用抗血小板藥物和肝素、低分子肝素等抗凝劑及波生坦等內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)IPAH進(jìn)行治療，以降低肺循環(huán)阻力、提高運(yùn)動(dòng)耐量、改善肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和肺功能為治療原則[3]。IPAH早期采用藥物治療控制肺動(dòng)脈高壓對(duì)改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本研究旨在觀察丹參注射液輔助波生坦治療IPAH的臨床療效，并探討其對(duì)患者肺血流動(dòng)力學(xué)及肺功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷參照“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南”中IPAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①肺部CT檢查顯示肺動(dòng)脈段突出；②心電圖檢查示存在明顯的肺性P波；③在平臥或安靜狀態(tài)下，心臟多普勒超聲檢查顯示肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中IPAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①主癥：咳嗽、咳痰、咯血、無法平臥等；②次癥：胸悶，面部呈暗色，舌質(zhì)紫暗，苔薄白，脈細(xì)澀，唇甲發(fā)紺?；颊咴诎l(fā)病前多有先兆癥狀，具備2個(gè)及以上主癥，并結(jié)合發(fā)病原因和先兆癥狀進(jìn)行確診；(2)年齡50～65歲；(3)在平臥或安靜狀態(tài)下，心臟多普勒超聲檢查顯示PASP為25～50 mm Hg；(4)在未吸氧、靜息狀態(tài)下，經(jīng)皮血氧飽和度(SpO2)<90%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他原因引發(fā)的器質(zhì)性心臟病者；(2)合并重度阻塞性肺疾病者；(3)近期有肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑治療史者；(4)拒絕簽署知情同意書者。

1.2 一般資料 選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院急診內(nèi)科2013年1月—2015年3月收治的IPAH患者144例，均經(jīng)肺部CT檢查及專家檢查確診。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組72例。對(duì)照組中男41例，女31例；年齡52～64歲，平均年齡(56.1±5.2)歲；病程3個(gè)月～5年，平均病程(2.2±0.7)年。試驗(yàn)組中男39例，女33例；年齡51～63歲，平均年齡(55.9±5.3)歲；病程4個(gè)月～5年，平均病程(2.3±0.6)年。兩組患者性別(χ2=0.028)、年齡(t=0.229)、病程(t=0.920)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 兩組患者均給予抗血小板藥物和肝素、低分子肝素等基礎(chǔ)藥物治療。對(duì)照組患者給予波生坦片(Actelion Pharmaceuticals Ltd生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20070091,規(guī)格：62.5 mg/片)餐后口服，62.5 mg/次，2次/d，2周后若無不良反應(yīng)則增加劑量至125 mg/次，2次/d，連續(xù)治療4周。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丹參注射液(四川升和藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z51021303，規(guī)格：2 ml/支)，即將4 ml丹參注射液加入5%葡糖糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療4周。記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者臨床療效，參照“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南”和《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，根據(jù)病情程度評(píng)估癥候積分，其中各項(xiàng)主癥記0～6分，次癥記0～3分，療效指數(shù)(%)=(治療前癥候積分-治療后癥候積分)/治療前癥候積分×100%。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和肺功能明顯改善，療效指數(shù)≥70%；有效：肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和肺功能好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)為30%～69%；無效：肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和肺功能無變化，療效指數(shù)<30%。(2)采用多普勒超聲儀測(cè)定兩組患者治療前后肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)〔肺動(dòng)脈舒張壓(PADP)、PASP、平均肺動(dòng)脈壓(MPAP)及PVR〕。(3)比較兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)〔用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC〕。(4)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗(yàn)組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=3.740,P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 治療前兩組患者PADP、PASP、MPAP、PVR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后試驗(yàn)組患者PADP、PASP、MPAP、PVR低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且兩組患者治療后PADP、PASP、MPAP、PVR低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 肺功能指標(biāo) 治療前兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后試驗(yàn)組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且兩組患者治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組患者治療期間出現(xiàn)惡心1例，干咳1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.78%；對(duì)照組患者治療期間出現(xiàn)惡心6例，水腫5例，干咳3例，面色潮紅1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.83%。試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.604,P=0.002)。

表2 兩組患者治療前后肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

3 討論

IPAH是一種病因不明的嚴(yán)重肺部疾病，其主要臨床表現(xiàn)為氣促、呼吸困難、胸痛、胸悶、暈厥等[6]，與冠心病、肺栓塞、先天性心臟病的臨床癥狀極為相似，但其發(fā)生率較低，易被誤診。據(jù)相關(guān)資料顯示，大部分患者出現(xiàn)IPAH臨床癥狀后需2～3年才被確診[7-9]，提示IPAH誤診率較高，需引起臨床學(xué)者的高度重視。有研究提出，當(dāng)出現(xiàn)以下癥狀時(shí)可確診為IPAH：(1)病因不明的氣促、呼吸困難、胸痛、胸悶等；(2)體格檢查結(jié)果示肺動(dòng)脈區(qū)第二心音(P2)亢進(jìn)，聽診區(qū)出現(xiàn)收縮期雜音等；(3)肺部CT檢查顯示肺動(dòng)脈段異常，右下肺動(dòng)脈擴(kuò)張，右心異常；(4)經(jīng)心臟多普勒超聲檢查示肺動(dòng)脈高壓、右心異常等[10]。目前，臨床常在抗血小板藥物、肝素、低分子肝素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合波生坦等內(nèi)皮素受體拮抗劑治療IPAH，其能有效降低患者肺循環(huán)阻力、改善運(yùn)動(dòng)耐量及預(yù)后、調(diào)節(jié)右心功能。

波生坦是內(nèi)皮素A(ETA)和內(nèi)皮素B(ETB)受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合機(jī)體血管壁ETA受體，抑制平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素1(ET-1)受體；同時(shí)其還能降低MPAP，改善腦循環(huán)，進(jìn)而阻斷血栓素A2(TXA2)合成并抑制其活動(dòng)，最終發(fā)揮改善微循環(huán)、增加組織血供的作用；另外其還能夠有效抑制炎性細(xì)胞釋放前列腺素E2，降低毛細(xì)血管通透性，最終達(dá)到減輕患者水腫的效果。波生坦可以改善IPAH患者血流動(dòng)力學(xué)及肺功能，延緩病情發(fā)展，提高運(yùn)動(dòng)耐力。然而，波生坦治療期間常會(huì)出現(xiàn)惡心、水腫、干咳及面色潮紅等不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高。在本研究中，對(duì)照組患者單純采用波生坦治療后肺血流動(dòng)力學(xué)及肺功能均有一定改善，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，提示波生坦雖可延緩病情發(fā)展，但其不良反應(yīng)較多，與AMIN等[11]研究結(jié)果一致。因此，在臨床上進(jìn)一步探討并制定安全高效的IPAH治療方案尤為重要。

丹參注射液是由丹參等中藥制成的注射劑，是一種呈棕紅色或黃棕色的澄明液體，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參注射液具有抗缺氧、抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、改善血管平滑肌功能等作用，其還能促使細(xì)胞膜電位維持正常，從而減少因缺氧引起的線粒體內(nèi)鈣超載，最終達(dá)到保護(hù)線粒體膜、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、改善血管平滑肌狀態(tài)及功能的作用。相關(guān)研究表明，丹參注射液可通過改善微循環(huán)、擴(kuò)張肺泡內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)徑而減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抑制中膜平滑肌細(xì)胞表型改變及血管壁細(xì)胞增殖，進(jìn)而阻斷肺動(dòng)脈高壓形成；另外其還能夠刺激肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞合成，促使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生及膠原蛋白合成細(xì)胞因子，阻止肺動(dòng)脈、肺血管發(fā)生結(jié)構(gòu)重建，達(dá)到降低肺動(dòng)脈高壓、改善肺部微循環(huán)、提高肺組織攜氧能力的作用，進(jìn)而改善IPAH的臨床癥狀[13]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后PADP、PASP、MPAP、PVR低于對(duì)照組，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。提示丹參注射液輔助波生坦治療IPAH的臨床療效確切，既可有效改善肺血流動(dòng)力學(xué)，抑制血小板聚集，又能改善肺功能，且安全性較高，與戴曉艇[14]研究結(jié)果一致。

綜上所述，丹參注射液輔助波生坦治療IPAH的臨床療效確切，可有效改善患者肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及肺功能指標(biāo)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究仍存在一定局限性：(1)樣本量較??；(2)觀察時(shí)間較短，未觀察長期療效；(3)未考慮患者用藥期間的依從性，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定影響，同時(shí)藥物的具體作用機(jī)制仍有待于深入研究。因此，應(yīng)在下一步研究中擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間、排除相關(guān)因素的影響，以證實(shí)丹參注射液輔助波生坦治療IPAH的臨床療效。

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(本文編輯：李越娜)

Clinical Effect of Danshen Injection in the Adjuvant Therapy for Idiopathic Pulmonary Hypertension Treated by Bosentan and the Impact on Pulmonary Hemodynamics and Pulmonary Function

WUHan，F(xiàn)ENGXian-zhen，ZHAOJin.DepartmentofEmergencyMedicine，TongrenHospitalAffiliatedtoMedicineSchool，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200127，China

FENGXian-zhen，DepartmentofEmergencyMedicine，TongrenHospitalAffiliatedtoMedicineSchool，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200127，China；E-mail：fengxianzhengood@163.com

Objective To observe the clinical effect of danshen injection in the adjuvant therapy for idiopathic pulmonary hypertension treated by bosentan，to investigate the impact on pulmonary hemodynamics and pulmonary function.Methods From January 2013 to March 2015，a total of 144 patients with idiopathic pulmonary hypertension were selected in the Department of Emergency Medicine，Tongren Hospital Affiliated to Medicine School，Shanghai Jiaotong University，and they were randomly divided into control group and experiment group，each of 72 cases.Patients of the two groups received conventional treatment after admission，meanwhile patients of control group were given extra bosentan tablets，while patients of experiment group were given extra danshen injection based on that of control group；both groups continuously treated for 4 weeks.Clinical effect，pulmonary hemodynamic index〔including pulmonary arterial diastolic pressure(PADP)，pulmonary arterial systolic pressure(PASP)，mean pulmonary arterial pressure(MPAP)and pulmonary vascular resistance(PVR)〕 and index of pulmonary function〔including forced vital capacity(FVC)，forced expiratory volume in one second(FEV1)and FEV1/FVC〕 before and after treatment，and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results The clinical effect of experiment group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of PADP，PASP，MPAP or PVR was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，PADP，PASP，MPAP and PVR of experiment group were statistically significantly lower than those of control group，meanwhile PADP，PASP，MPAP and PVR of the two groups were statistically significantly lower than those before treatment(P<0.05).No statistically significant differences of FVC，F(xiàn)EV1or FEV1/FVC was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1and FEV1/FVC of experiment group were statistically significantly higher than those of control group，meanwhile FVC，F(xiàn)EV1and FEV1/FVC of the two groups were statistically significantly higher than those before treatment(P<0.05).The incidence of adverse reactions of experiment group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).Conclusion Danshen injection has certain clinical effect in the adjuvant therapy for idiopathic pulmonary hypertension treated by bosentan，can effectively improve the pulmonary hemodynamic index and index of pulmonary function，with relatively high safety.

Hypertension,pulmonary；Danshen injection；Bosentan；Hemodynamics；Pulmonary function

200127上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院急診內(nèi)科

馮憲真，200127上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院急診內(nèi)科；E-mail：fengxianzhengood@163.com

R 544

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.027

2016-06-12；

2016-09-12)