原發(fā)性闌尾黏液性腫瘤的臨床特點(diǎn)和生存分析

馬 越 涂水平

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科(200127)

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原發(fā)性闌尾黏液性腫瘤的臨床特點(diǎn)和生存分析

馬 越*涂水平#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科(200127)

背景：原發(fā)性闌尾黏液性腫瘤(AMN)臨床少見(jiàn)，病理上分為黏液性腺瘤/囊腺瘤(MA)、低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤(LAMN)、低級(jí)別腹膜假黏液瘤(PMP-L)、闌尾黏液腺癌(MAC)、高級(jí)別腹膜假黏液瘤(PMP-H)5種類(lèi)型，后三者在臨床上被認(rèn)定為惡性腫瘤。目的：探討原發(fā)性AMN的臨床特點(diǎn)和預(yù)后因素。方法：回顧性分析2004年1月—2015年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收治的23例原發(fā)性AMN患者的臨床病理資料，采用Kaplan-Meier法行生存分析，分別采用單因素和多因素分析評(píng)估影響患者預(yù)后的因素。結(jié)果：23例AMN患者的中位生存率(OS)為56.13個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)為53.79個(gè)月。單因素分析顯示，病理分類(lèi)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展是影響患者OS的因素(P<0.05)；病理分類(lèi)、局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、實(shí)質(zhì)臟器累及、腹膜假黏液瘤(PMP)形成是影響患者PFS的因素(P<0.05)。多因素分析顯示，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者PFS的獨(dú)立因素(P=0.042)。在15例惡性AMN患者中，單因素分析顯示局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者OS的因素(P=0.014)。多因素分析顯示，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.010)、實(shí)質(zhì)臟器累及(P=0.012)、PMP形成(P=0.042)、術(shù)后腹腔化療(P=0.037)是影響患者PFS的獨(dú)立因素。結(jié)論：AMN患者伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移易發(fā)生疾病進(jìn)展；病理為惡性腫瘤且伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或疾病進(jìn)展者的預(yù)后差。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、實(shí)質(zhì)臟器累及、PMP形成、術(shù)后未行腹腔化療的惡性AMN患者易發(fā)生疾病進(jìn)展，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的惡性AMN患者預(yù)后可能較差。

闌尾腫瘤； 無(wú)病生存； 危險(xiǎn)因素； 治療

Background: Primary appendiceal mucinous neoplasm (AMN) is rare in clinic and is classified into 5 groups including mucinous adenoma (MA), low grade appendiceal mucinous neoplasm (LAMN), low grade pseudomyxoma peritoneum (PMP-L), mucinous adenocarcinoma (MAC) and high grade pseudomyxoma peritoneum (PMP-H) based on pathology. PMP-L, MAC and PMP-H are identified as malignant tumors in clinic. Aims: To investigate the clinical characteristics and prognostic factors of primary AMN. Methods: The clinical data of 23 patients with primary AMN treated at Ren Ji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from January 2004 to December 2015 were retrospectively analyzed. The survival was analyzed by Kaplan-Meier method. The influencing factors were analyzed by univariate and multivariate models. Results: The median overall survival (OS) and median progression-free survival (PFS) of 23 patients were 56.13 months and 53.79 months, respectively. Univariate analysis revealed that pathological categorization, regional lymph node metastasis and disease progression were the influencing factors of OS (P<0.05). Pathological categorization, regional lymph node and distant metastasis, organ involvement, pseudomyxoma peritoneum (PMP) formation were the influencing factors of PFS (P<0.05). Multivariate analysis showed that regional lymph node metastasis was the independent influencing factor of PFS (P=0.042). In 15 patients with malignant AMN, univariate analysis revealed that regional lymph node metastasis was the influencing factor of OS (P=0.014). Multivariate analysis showed that regional lymph node metastasis (P=0.010), organ involvement (P=0.012), PMP formation (P=0.042) and intraperitoneal chemotherapy (P=0.037) were independent influencing factors of PFS. Conclusions: AMN patients with regional lymph node metastasis are easily to have disease progression. The prognosis of pathologically malignant tumor patient with regional lymph node metastasis or progression of disease is poor. Malignant AMN patients with regional lymph node metastasis, organ involvement, PMP formation, not receiving intraperitoneal chemotherapy postoperatively are likely to have disease progression, and malignant AMN patients with regional lymph node metastasis have poor prognosis.

原發(fā)性闌尾腫瘤可分為上皮性腫瘤和非上皮性腫瘤兩大類(lèi)，前者依據(jù)是否分泌黏液分為闌尾黏液性腫瘤和闌尾非黏液性腫瘤。闌尾黏液性腫瘤(appendiceal mucinous neoplasm, AMN)是闌尾腫瘤的主要病理類(lèi)型之一，臨床相對(duì)少見(jiàn)，僅占結(jié)直腸癌的1%[1-3]。根據(jù)2010年消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類(lèi)和AJCC癌癥分期手冊(cè)中的標(biāo)準(zhǔn)，將AMN分為黏液性腺瘤/囊腺瘤(mucinous adenoma, MA)、低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤(low grade appendiceal mucinous neoplasm, LAMN)、起源于闌尾的低級(jí)別腹膜假黏液瘤(low grade pseudomyxoma peritoneum, PMP-L)、闌尾黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma, MAC)以及起源于闌尾的高級(jí)別腹膜假黏液瘤(high grade pseudomyxoma peritoneum, PMP-H)5種病理類(lèi)型。前3者為非浸潤(rùn)性病變，病理學(xué)上屬良性病變，后2者為浸潤(rùn)性病變，屬惡性病變[4-5]。但闌尾腔內(nèi)的黏液可播散至腹腔形成腹膜假黏液瘤(PMP)，具有侵襲性的臨床行為，故被認(rèn)定為惡性腫瘤[6]。

目前對(duì)AMN的認(rèn)識(shí)尚不充分，本研究通過(guò)回顧性分析23例原發(fā)性AMN的臨床病理資料，分析其臨床特點(diǎn)和預(yù)后，旨在為原發(fā)性AMN的診治提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2004年1月—2015年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科收治的原發(fā)性AMN患者，根據(jù)2010年消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類(lèi)和AJCC癌癥分期手冊(cè)中的標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，所有患者術(shù)后病理診斷均符合AMN，排除僅出現(xiàn)闌尾杯狀細(xì)胞類(lèi)癌、管狀類(lèi)癌和其他非腫瘤性黏液性病變。

二、研究方法

回顧性分析AMN患者的臨床病理資料，并對(duì)患者隨訪(fǎng)至2016年2月29日，隨訪(fǎng)2～134個(gè)月，中位36個(gè)月。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，以Kaplan-Meier法行生存分析，采用Log rank檢驗(yàn)行影響因素的單因素分析，Cox回歸模型行多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、一般資料

共納入23例原發(fā)性AMN患者，其中男7例，女16例，發(fā)病年齡42～79歲，中位年齡66歲。5例因急性腹痛行急性闌尾炎手術(shù)發(fā)現(xiàn)，13例因腹部包塊就診，2例因慢性腹痛就診，2例因腹脹就診，1例因腹痛伴腹脹就診。術(shù)前11例癌胚抗原(CEA)升高，7例CA19-9升高，8例CA125升高，6例CA50升高。病理為良性腫瘤者11例，其中MA 1例，LAMN 7例，PMP-L 3例；惡性腫瘤12例，其中MAC 5例，PMP-H 7例。從臨床行為上分類(lèi)，良性腫瘤8例，惡性腫瘤15例。腸梗阻6例。

二、治療方法

23例患者均行手術(shù)治療，其中行右半結(jié)腸切除術(shù)6例，闌尾切除術(shù)4例，回盲部部分切除術(shù)4例，5例行闌尾、大網(wǎng)膜和附件切除術(shù)，4例行探查活檢術(shù)。2例局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，11例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中4例為腹膜外遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，7例僅腹腔轉(zhuǎn)移。將腫瘤性黏液和上皮成分浸潤(rùn)至臟器實(shí)質(zhì)判定為實(shí)質(zhì)臟器累及，6例患者累及實(shí)質(zhì)臟器，包括卵巢和輸卵管。術(shù)后12例患者接受靜脈化療，其中3例為5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)單藥，2例為FP方案(順鉑+5-Fu)，4例為FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-Fu)，1例為FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗，2例為FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸鈣+5-Fu)。4例患者行術(shù)后腹腔化療，分別為順鉑聯(lián)合5-Fu、奈達(dá)鉑、伊立替康、5-Fu。11例患者術(shù)后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中2例再次接受化療和減瘤術(shù)，3例再次接受化療，1例行減瘤術(shù)。

三、生存和疾病進(jìn)展情況

Kaplan-Meier法顯示，23例患者累計(jì)1、3、5、10年生存率(overall survival, OS)分別為95%、82%、43%、43%，中位OS為56.13個(gè)月。累計(jì)1、3、5、10年無(wú)進(jìn)展生存率(progression-free survival, PFS)分別為73%、67%、30%、30%，中位PFS為53.79個(gè)月。15例惡性AMN患者中(包括病理的PMP-L、MAC和PMP-H)，累計(jì)1、3、5年OS分別為93%、74%、27%，中位OS為51.54個(gè)月；累計(jì)1、3、5年P(guān)FS分別為60%、53%、11%，中位PFS為48.92個(gè)月。因該亞組的最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間為97個(gè)月，未能得出10年的OS和PFS。

四、生存和疾病進(jìn)展影響因素分析

單因素分析顯示，病理分類(lèi)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展是影響患者OS的因素(P<0.05)，病理分類(lèi)、局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、實(shí)質(zhì)臟器累及、PMP形成均是影響患者PFS的因素(P<0.05)(表1)。多因素分析顯示，病理分類(lèi)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展不是影響患者OS的獨(dú)立因素(P>0.05)，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者PFS的獨(dú)立因素(P=0.042)(表2)。

表1 23例AMN患者OS、PFS的單因素分析

a表示最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間48個(gè)月，b表示最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間為14個(gè)月，未能得到5年OS和PFS

表2 影響AMN患者PFS的Cox回歸模型多因素分析

對(duì)15例惡性AMN患者行單因素分析發(fā)現(xiàn)，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響OS的因素(P=0.014)。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、實(shí)質(zhì)臟器累及是影響PFS的因素(P=0.026；P=0.039)。多因素分析顯示，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.010)、實(shí)質(zhì)臟器累及(P=0.012)、PMP形成(P=0.042)、術(shù)后腹腔化療(P=0.037)是影響患者PFS的獨(dú)立因素(表3)。在12例術(shù)后接受靜脈化療的患者中，鉑類(lèi)聯(lián)合5-Fu的化療方案的OS和PFS與伊立替康聯(lián)合5-Fu的化療方案無(wú)明顯差異(OS：P=0.976；PFS：P=0.508)。

討 論

AMN好發(fā)于中老年，國(guó)外報(bào)道其發(fā)病年齡集中在40歲以上，平均年齡45～70歲，男女均可發(fā)病，女性略高于男性[7]。本研究23例患者發(fā)病年齡最小42歲，女性占69.6%，男性5年OS和PFS高于女性，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AMN臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，起病以右下腹痛和腹部包塊最為常見(jiàn)，亦可出現(xiàn)腹脹、腸梗阻、尿路梗阻等癥狀。影像學(xué)表現(xiàn)可見(jiàn)右下腹占位、網(wǎng)膜增厚或鈣化、腹水等，但容易誤診為附件來(lái)源的腫瘤。腹水穿刺可見(jiàn)黏凍狀液體，但涂片中細(xì)胞成分少，形態(tài)學(xué)往往無(wú)法鑒別[8]。因此，AMN術(shù)前易誤診為急慢性闌尾炎、闌尾膿腫、結(jié)腸惡性腫瘤或卵巢惡性腫瘤等。

血清腫瘤標(biāo)記物CEA、CA19-9對(duì)MAC和PMP的診斷有價(jià)值。有文獻(xiàn)報(bào)道，AMN患者中，術(shù)前CEA升高占58%，CA19-9升高占67%；在術(shù)后復(fù)發(fā)病例中，CEA升高的比例高達(dá)91%，患者預(yù)后較差，而CEA和CA19-9正常者的預(yù)后較好[7,9]。本研究檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物(MA患者未檢測(cè))發(fā)現(xiàn)，CEA升高占68.8%，CA19-9升高占43.8%，CA125升高占53.3%，CA50升高占40.0%。術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者中，CEA和CA19-9升高比例為66.7%；CA125升高占75%，CA50升高占62.5%。PMP患者術(shù)前血清CEA、CA19-9、CA125、CA50水平較高。但其是否升高與患者的OS和PFS無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。

WHO分類(lèi)提示LAMN患者需定期隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)有無(wú)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的可能；PMP等同于MAC，發(fā)生PMP的患者，不論是高級(jí)別還是低級(jí)別，均會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡[10]。但有研究[11]認(rèn)為，PMP-L多源自于LAMN，PMP-H多源自于MAC，兩者預(yù)后有明顯差異。張梅等[12]對(duì)70例AMN患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MA組發(fā)生復(fù)發(fā)或進(jìn)展的比例為0，LAMN組為7.3%，PMP-L組為28.6%，MAC組為42.9%，PMP-H組為50.0%；MA和LAMN組死亡比例為0，PMP-L和MAC組為14.3%，PMP-H組為50.0%；5組的OS和PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。本研究中，MA組和LAMN組無(wú)復(fù)發(fā)和死亡患者；PMP-L組復(fù)發(fā)比例為33.3%，死亡比例為0；MA組復(fù)發(fā)和死亡比例均為60.0%；PMP-H組患者均發(fā)生復(fù)發(fā)或進(jìn)展，死亡比例為57.1%。因例數(shù)較少，5組的OS和PFS未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但病理惡性腫瘤者的OS和PFS明顯低于病理良性者(P<0.05)。多因素分析顯示，PMP形成患者易發(fā)生疾病進(jìn)展。AMN轉(zhuǎn)移多為盆腔廣泛種植性轉(zhuǎn)移，較少發(fā)生淋巴結(jié)途徑轉(zhuǎn)移，幾乎不會(huì)通過(guò)血液途徑轉(zhuǎn)移至肝臟、肺臟等遠(yuǎn)處臟器[13-14]。局部淋巴結(jié)是否受累是胃腸道惡性腫瘤的重要預(yù)后因素之一，本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的惡性AMN患者易發(fā)生疾病進(jìn)展(P=0.010)。

表3 影響惡性AMN患者PFS的Cox回歸模型多因素分析

手術(shù)是確診和治療AMN的主要方法，不同手術(shù)方法對(duì)預(yù)后的影響尚無(wú)定論。MA行局部闌尾切除即可。LAMN患者存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，需定期隨訪(fǎng)。MAC患者首選右半結(jié)腸切除術(shù)，但病變局限期的手術(shù)方案存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道，與右半結(jié)腸切除術(shù)相比，Ⅰ期和Ⅱ期患者單純闌尾切除術(shù)的5年OS無(wú)明顯差異。但對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ期患者，右半結(jié)腸切除術(shù)可提高OS[15-16]。PMP目前主張采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期的術(shù)中腹腔內(nèi)熱灌注化療(intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)[17]。但有研究發(fā)現(xiàn)，HIPEC治療后部分患者腫瘤發(fā)展迅速，因而對(duì)其可靠性提出質(zhì)疑[18]。但多數(shù)研究證實(shí)，HIPEC能顯著提高PMP患者的無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間，減少病死率[19-20]。術(shù)后早期腹腔內(nèi)灌注化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)亦有一定的治療效果，有研究表明手術(shù)聯(lián)合HIPEC對(duì)PMP的療效明顯優(yōu)于聯(lián)合EPIC；手術(shù)聯(lián)合HIPEC和EPIC對(duì)PMP-L的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用HIPEC或EPIC[21-22]。本研究中，無(wú)患者接受HIPEC，但接受EPIC的惡性腫瘤患者PFS長(zhǎng)于未接受治療者。

雖然PMP對(duì)全身化療并不敏感，但對(duì)于無(wú)法行完整腫瘤減滅術(shù)者、PMP-H患者、AMN復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者，仍推薦全身化療[23]。常用的化療藥物包括絲裂霉素、5-Fu和鉑類(lèi)。有研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在腫瘤組織的表達(dá)與MAC腹膜轉(zhuǎn)移的總生存數(shù)相關(guān)；西妥西單抗在治療MAC腹膜轉(zhuǎn)移中有良好的臨床效果[24-25]。Sun等[26]報(bào)道，對(duì)耐藥或復(fù)發(fā)的PMP患者采用貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱方案化療，有利于病情的穩(wěn)定，減少藥物不良反應(yīng)，提高療效。本研究中，全身化療并未提高惡性AMN患者OS和PFS，但在血清腫瘤標(biāo)記物升高的患者中，5-Fu為基礎(chǔ)的全身化療可顯著降低腫瘤標(biāo)記物水平。僅1例患者使用貝伐單抗，無(wú)患者使用西妥西單抗。隨著更多新藥的研發(fā)，全身化療在PMP治療中的地位可能會(huì)有所提高。

原發(fā)性AMN少見(jiàn)，近年隨著檢查方法的改進(jìn)和手術(shù)率的提高，才逐漸被國(guó)內(nèi)外醫(yī)師們所重視。2010年前AMN及其亞型的病理學(xué)分類(lèi)命名有較大爭(zhēng)議，增加了診斷難度。AMN患者總體生存率較高，存活時(shí)間長(zhǎng)，但失訪(fǎng)率相對(duì)高。本研究?jī)H納入了23例資料相對(duì)完全且能完成隨訪(fǎng)的患者。證實(shí)AMN患者伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移易發(fā)生疾病進(jìn)展；病理為惡性腫瘤且伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展者的預(yù)后差。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、實(shí)質(zhì)臟器累及、PMP形成、術(shù)后未行腹腔化療的惡性AMN患者易發(fā)生疾病進(jìn)展，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的惡性AMN患者預(yù)后可能較差。應(yīng)根據(jù)不同的病理類(lèi)型和臨床情況采用不同的手術(shù)和化療方案，減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者的生存期。但本研究例數(shù)較少，需行多中心研究收集更多的患者，進(jìn)行臨床分型分類(lèi)治療，為下一步大樣本、多中心的研究打下基礎(chǔ)。

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(2016-03-30收稿；2016-05-03修回)

Clinical Features and Survival Analysis of Primary Appendiceal Mucinous Neoplasm

MAYue,TUShuiping.

DepartmentofOncology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200127)

Correspondence to: TU Shuiping, Email: tushuiping@yahoo.com

Appendiceal Neoplasms; Disease Progression; Risk Factors; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.11.005

*Email:aoyungogo84@126.com

#本文通信作者，Email:tushuiping@yahoo.com