原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐路 管維 楊俊 王少剛

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·病例報(bào)告·

原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐路 管維 楊俊 王少剛

膀胱小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of urinary bladder, SmCCB)又稱燕麥細(xì)胞癌，1981年由Cramer等[1]首次報(bào)道。SmCCB是一種罕見(jiàn)的肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多具有早期侵襲性與復(fù)發(fā)性的臨床特點(diǎn)，預(yù)后差[2]。為了解其臨床及病理特征，提高對(duì)該病的臨床診治水平，本研究回顧性分析了我院2013年至2016年診治的3例膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床資料。

病例1，男，68歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)1月”入院。既往有吸煙史38年?；颊?012年12月因“間斷無(wú)痛性肉眼血尿10 d”于我院就診，行膀胱占位診斷性電切術(shù)。病理報(bào)告：膀胱低級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌。本次入院B超：膀胱前壁1.3 cm×1.0 cm低回聲結(jié)節(jié)；外院膀胱鏡檢：膀胱占位性病變，未行活檢?？紤]到腫瘤再生時(shí)間短，惡性程度高可能，行開(kāi)放膀胱占位探查術(shù)+膀胱部分切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)膀胱與腹膜及膀胱周圍組織粘連。患者術(shù)后14 d康復(fù)出院，無(wú)并發(fā)癥。病理報(bào)告：膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，小細(xì)胞癌侵及膀胱全層，切緣陰性，免疫組化結(jié)果符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌(表1)，分期T2bN0M0?；颊咝g(shù)后行EP方案(依托泊苷+順鉑)化療，共6期，術(shù)后9個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)，2年后死于全身轉(zhuǎn)移。

病例2，男，70歲，因“間斷無(wú)痛性肉眼血尿15 d”入院，既往無(wú)吸煙史。外院CT：膀胱多發(fā)占位性病變；膀胱鏡檢及活檢結(jié)果：膀胱癌。結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G3)。行機(jī)器人輔助腹腔鏡下膀胱癌根治性切除術(shù)+輸尿管皮膚造口術(shù)， 患者術(shù)后12 d康復(fù)出院，無(wú)并發(fā)癥。病理報(bào)告：

膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，小細(xì)胞癌侵及膀胱全層，切緣及送檢淋巴結(jié)陰性，免疫組化結(jié)果符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌(表1)，分期T2bN0M0。患者術(shù)后未行放化療，隨訪至今5個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

病例3，男，76歲，因“尿頻、排尿困難4年，偶有血尿”入院。既往有吸煙史30年。入院B超：膀胱右后壁可見(jiàn)5.4 cm×5.2 cm低回聲區(qū)，考慮膀胱腫瘤，前列腺增生；CT：腫物大小為4.6 cm×4.9 cm；膀胱鏡檢：膀胱內(nèi)占位，有血尿，顯示不清。病理報(bào)告：考慮高級(jí)別尿路上皮癌，因組織小而零碎，未判斷浸潤(rùn)情況。行開(kāi)放膀胱癌根治性切除術(shù)+輸尿管皮膚造口術(shù)，患者術(shù)后12 d康復(fù)出院，無(wú)并發(fā)癥。病理報(bào)告：①膀胱高級(jí)別癌，小細(xì)胞癌侵及膀胱肌層(脈管可見(jiàn)癌栓)，切緣陰性；②前列腺增生癥。免疫組化結(jié)果符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌(表1)，分期T2aN0M0?；颊咝g(shù)后未行放化療，1年后死于肺部感染，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

SmCCB有較為明顯的病理學(xué)特征，細(xì)胞組織學(xué)特征結(jié)合免疫組化結(jié)果，往往不難鑒別，本研究從光鏡及免疫組化兩方面予以介紹。選取病例2病理結(jié)果作為典型小細(xì)胞癌的代表，光鏡下病理特征：癌細(xì)胞呈圓形或卵圓形，燕麥狀，彌漫分布，胞質(zhì)稀少，重疊分布的細(xì)胞核顏色深染(圖1A)；免疫組化:嗜鉻粒蛋白(CgA)、突觸素(Syn)和神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(CD56)三種神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)志物均為陽(yáng)性表達(dá)(圖1B～1D)。

A:SmCCB(HE染色，×100；插入×400);B:Syn陽(yáng)性表達(dá)(×200);C:CgA陽(yáng)性表達(dá)(×200);D:CD56陽(yáng)性表達(dá)(×200)

圖1 SmCCB組織病理學(xué)特征與免疫組化結(jié)果

3例均檢測(cè)CgA 、Syn 和CD56，3例均至少有一種標(biāo)志物是陽(yáng)性，而白細(xì)胞共同抗原(LCA)、上皮膜抗原(EMA)、細(xì)胞角蛋白(CK20)在已檢測(cè)項(xiàng)目里只有病例2顯示灶陽(yáng)(表1)。

討論 SmCCB是一種極其罕見(jiàn)的惡性腫瘤，僅占膀胱惡性腫瘤的0.5%～1.0%[3]。本文的3例患者年齡68～76歲，平均年齡(72.0±5.3)歲，均為男性。最近一項(xiàng)納入625例SmCCB患者的研究[4]顯示，發(fā)病年齡為39～90歲，中位數(shù)位于71歲，男女比例接近2.5:1。此前有報(bào)道男女比例為3:1[5]。男性較多見(jiàn)的發(fā)病傾向與本文相似。已有研究[5]顯示吸煙是 SmCCB 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，有50%～70%的SmCCB患者有吸煙史，本文3例中2例有吸煙史。此外，膀胱結(jié)石、慢性膀胱炎也是SmCCB發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]。Bhatt等[7]提出家族遺傳傾向的猜想，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

表1 免疫組化結(jié)果

/ 表示未行該抗體檢測(cè)

根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷SmCCB往往有一定困難，因?yàn)镾mCCB并無(wú)特異的臨床表現(xiàn)，易與泌尿生殖系膀胱癌相混淆。常見(jiàn)癥狀有無(wú)痛性肉眼血尿、排尿困難、阻塞性癥候群、體重下降、腹痛及復(fù)發(fā)性泌尿道感染，其中以無(wú)痛性肉眼血尿最為常見(jiàn)(60%～100%)[8]。本文除病例1單純體檢發(fā)現(xiàn)外，其余2例患者均出現(xiàn)不同程度的無(wú)痛性肉眼血尿，且病例3還伴有尿頻、尿急癥狀。因此，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)建議患者行尿常規(guī)、膀胱彩超篩查，以免漏診；若發(fā)現(xiàn)膀胱腫物，則建議患者行膀胱鏡檢查，此為診斷SmCCB的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可以觀察腫物位置及與輸尿管口的毗鄰關(guān)系，并取活檢確診病理類型。當(dāng)然，盆腔CT和MRI檢查也很有必要，意義在于幫助醫(yī)生判斷腫瘤對(duì)膀胱壁及周圍組織的侵犯情況，為進(jìn)一步治療提供參考。對(duì)3例患者病理診斷的經(jīng)過(guò)、結(jié)果總結(jié)分析后體會(huì)如下：①操作者行膀胱鏡檢查時(shí)，若發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)新生物，則取活檢，并盡量從腫物的不同部位取較大組織塊, 避免漏診和誤診，因?yàn)檫^(guò)半數(shù)的SmCCB常合并膀胱移行上皮癌[9]；②病理檢查時(shí)，均建議做免疫組化，特別是檢測(cè)較常用的神經(jīng)內(nèi)分泌癌生物標(biāo)志物CgA、Syn、CD56和NSE[10]，以便與其他膀胱腫瘤(如移行上皮癌、腺癌及鱗癌等)相鑒別?？傊?，SmCCB作為一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的惡性腫瘤，對(duì)其應(yīng)盡可能做到早期診斷、早期治療。

SmCCB有特征性的病理學(xué)表現(xiàn)，與肺小細(xì)胞癌極其相似，據(jù)此，WHO制定了SmCCB的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。從肉眼觀，我們很難將SmCCB與其他膀胱癌相鑒別，但在低倍鏡下，可見(jiàn)癌細(xì)胞呈小細(xì)胞型，斑片狀、團(tuán)狀或者條索狀分布，廣泛彌漫性生長(zhǎng)，有時(shí)被纖維平滑肌在中間隔開(kāi)[2,5,10]。高倍鏡下，可見(jiàn)癌細(xì)胞呈圓形或橢圓形，胞質(zhì)缺乏，細(xì)胞器稀少，細(xì)胞核因染色深而突顯，核仁不明顯，易見(jiàn)核分裂象，細(xì)胞彼此之間因擁擠而界限模糊，可見(jiàn)細(xì)胞核重疊變形[2,11]。但是，臨床上僅借助光鏡觀察結(jié)果并不足以確診SmCCB，往往需要做免疫組化檢測(cè)，NSE、CD56、Syn和CgA是重要且常用的神經(jīng)內(nèi)分泌癌生物標(biāo)志物，其中，NSE檢測(cè)的陽(yáng)性率最高，達(dá)80.0%，其次是CD56(71.4%)，緊接著是Syn (64.3%)、CgA(28.6%)，遺憾的是，沒(méi)有一種特異性與敏感性均理想的標(biāo)志物[10]，有待新的研究提出更為理想的標(biāo)志物。也有文獻(xiàn)提到TTF-1、P16、P63等標(biāo)志物。本文僅展示1例典型病例的病理結(jié)果，與上述組織及細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)相同，且免疫組化結(jié)果顯示CD56、Syn和CgA均為陽(yáng)性；3例患者均至少有一種生物標(biāo)志物為陽(yáng)性，與Trias等[12]研究的結(jié)果也相符。

目前，臨床上SmCCB的治療方式有手術(shù)治療、保守治療以及聯(lián)合治療，其中手術(shù)治療常被列為首選[13]。手術(shù)治療包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)、膀胱部分切除術(shù)以及根治術(shù)(radical cystectomy, RC)，前兩種手術(shù)均屬于膀胱保留術(shù)(bladder preservation therapy， BPT)。保守治療包括新輔助化療、輔助化療、放療，化療和/或放療又合稱多模式治療(multimodal therapy， MMT)。但臨床上并沒(méi)有最佳的單一治療方式，常采用手術(shù)加保守聯(lián)合治療的方式。 Patel等[4]完成的一項(xiàng)納入625例SmCCB的回顧性研究顯示，BPT、BPT+MMT、RC和RC+MMT四種治療方法對(duì)應(yīng)的3年總體生存率分別為23%、35%、38% 和30.1%，其中，治療效果最好的是新輔助化療+ RC，3年總體生存率為53%。研究[14]顯示新輔助化療+ RC與單獨(dú)RC的5年生存率分別為78%和36%。另外一項(xiàng)研究[15]也認(rèn)為手術(shù)+MMT的治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)手術(shù)。本研究中，病例2和病例3采用RC，術(shù)后均無(wú)復(fù)發(fā)，病例2生存良好，病例3死于肺部感染，而病例1采用BPT+MMT，術(shù)后9個(gè)月復(fù)發(fā)，2年后全身轉(zhuǎn)移并死亡，可見(jiàn)對(duì)于同期患者，RC預(yù)后可能較好，有待進(jìn)一步研究論證。另外，SmCCB預(yù)后很大程度上取決于病理類型及分期，往往合并其他膀胱癌(如尿路上皮癌)的患者比單純小細(xì)胞癌患者預(yù)后好，并且腫瘤分期越晚的患者，其復(fù)發(fā)率和死亡率越高。來(lái)自梅奧診所的一項(xiàng)研究[16]表明，SmCCB Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期對(duì)應(yīng)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率分別為50%、84.6%、89.5%，相應(yīng)的3年生存率分別為63.6%、23.1%和 10.5%。值得注意的是，Ⅱ期患者的生存率與Ⅲ期、Ⅳ期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Ⅲ期與Ⅳ期生存率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上可見(jiàn)，盡早采用新輔助化療+RC能明顯降低Ⅲ期及以上患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高患者生存率，對(duì)于Ⅱ期患者，則應(yīng)根據(jù)腫瘤具體情況決定化療與否。

總之，SmCCB作為一種復(fù)發(fā)率高、侵襲性強(qiáng)的泌尿系惡性腫瘤，常發(fā)病于中老年男性患者，吸煙是其重要危險(xiǎn)因素之一。若出現(xiàn)泌尿系癥狀，特別是無(wú)痛性肉眼血尿，應(yīng)盡早排查SmCCB，建議行泌尿系彩超對(duì)患者初步篩查，進(jìn)而行膀胱鏡檢查及病檢，重視內(nèi)分泌腫瘤的生物標(biāo)志物檢測(cè)，做到早期發(fā)現(xiàn)。根據(jù)病檢結(jié)果及分期行相應(yīng)手術(shù)治療，強(qiáng)調(diào)積極采用新輔助化療+膀胱癌RC，可提高患者長(zhǎng)期生存率。由于SmCCB少見(jiàn)，對(duì)治療和預(yù)后的研究均為病例報(bào)道或回顧性研究，缺乏大樣本、前瞻性的研究，治療和預(yù)后還需要進(jìn)一步深入。

[1] Cramer SF, Aikawa M, Cebelin M.Neurosecretory granule in small cell invasive carcinoma of the urinary bladder[J].Cancer,1981,47(4):724-730.

[2] Erdem GU, ?zdemir NY, Demirci NS, et al.Small cell carcinoma of the urinary bladder: Changing trends in the current literature[J].Curr Med Res Opinion,2016,32(6):1013-1021.

[3] Koay EJ, Teh BS, Paulino AC, et al.A surveillance, epidemiology, and end results analysis of small cell carcinoma of the bladder[J].Cancer,2011,117(23):5325-5333.

[4] Patel SG, Stimson CJ, Zaid HB, et al.Clinical characteristics and treatment patterns for locoregional small cell carcinoma of the bladder[J].J Urol，2014,191(2):329-334.

[5] Cheng L, Pan CX, Yang XJ, et al.Small cell carcinoma of the urinary bladder: a clinic opathologic analysis of 64 patients[J].Cancer,2004,101(5):957-962.

[6] Pant-Purohit M, Lopez-Beltran A, Montironi R, et al.Small cell carcinoma of the urinary bladder[J].Histol Histopathol,2010,25(2):217-221.

[7] Bhatt VR, Loberiza FR Jr, Tandra P, et al.Risk factors, therapy and survival outcomes of small cell and large cell neuroendocrine carcinoma of urinary bladder[J].Rare Tumors,2014,6(1):5043.

[8] Church DN, Bahl A.Clinical review-small cell carcinoma of the bladder[J].Cancer Treat Rev,2006,32(8):588-593.

[9] Bui M, Khalbuss WE.Primary small cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder with coexisting high-grade urothelial carcinoma: a case report and review of the literature[J].Cytojournal,2005,2:18.

[10] Zhao X, Flynn EA.Small cell carcinoma of the urinary bladder a rare, aggressive neuroendocrine malignancy[J].Arch Pathol Lab Med,2012,136(11):1451-1459.

[11] Wang X, MacLennan GT, Lopez-Beltran A, et al.Small cell carcinoma of the urinary bladder histogenesis, genetics, diagnosis, biomarkers, treatment, and prognosis[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2007,15(1):8-18.

[12] Trias I, Algaba F, Condom E, et al.Small cell carcinoma of the urinary bladder.Presentation of 23 cases and review of 134 published cases[J].Eur Urol,2001,39(1):85-90.

[13] 董圣芳,劉穎,楊建勛,等.膀胱小細(xì)胞癌1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2016,5(5):283-286.

[14] Siefker-Radtke AO, Dinney CP, Abrahams NA, et al.Evidence supporting preoperative chemotherapy for small cell carcinoma of the bladder: a retrospective review of the M.D.Anderson cancer experience[J].J Urol,2004,172(2):481-484.

[15] Quek ML, Nichols PW, Yamzon J, et al.Radical cystectomy for primary neuroendocrine tumors of the bladder: the university of southern california experience[J].J Urol,2005,174(1):93-96.

[16] Choong NW, Quevedo JF, Kaur JS.Small cell carcinoma of the urinary bladder：The Mayo Clinic experience[J].Cancer,2005,103(6):1172-1178.

(本文編輯：徐漢玲)

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

王少剛，E-mail:sgwangtjm@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.014

2016-07-24)