長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿患者膀胱鱗癌的特征

李貴忠 滿(mǎn)立波

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·臨床研究·

長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿患者膀胱鱗癌的特征

李貴忠 滿(mǎn)立波

目的 回顧性分析長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿患者其膀胱鱗狀細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)，提高對(duì)這一較少見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)。 方法 以腫瘤、癌、膀胱癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱造口術(shù)和脊髓損傷作為關(guān)鍵詞或主題詞于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索關(guān)于膀胱鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)文章并加以分析。 結(jié)果 檢索到1967年至2015年共89篇相關(guān)文章，其中29篇入選。涉及患者80例，患者診斷膀胱鱗癌時(shí)的平均年齡為55歲。留置導(dǎo)尿管持續(xù)時(shí)間為(23.9±10.3)年。留置導(dǎo)尿的主要原因是脊髓損傷(90%)。與典型的移行細(xì)胞癌相比，通過(guò)膀胱鏡或尿細(xì)胞學(xué)檢查均僅能確定32.5%的腫瘤病變。膀胱鱗癌患者平均生存時(shí)間為(84±23.97)個(gè)月，95%可信區(qū)間為37.01～130.99個(gè)月。2年總生存率為67%，5年生存率為52%，10年生存率為40%。生存時(shí)間與疾病的分期、患者的年齡、留置導(dǎo)尿持續(xù)時(shí)間和治療方式顯著相關(guān)(P<0.05)；存活時(shí)間最長(zhǎng)的是分期為T(mén)1～2、診斷膀胱癌時(shí)年齡≥50歲以及采用根治性膀胱切除和/或放射治療的患者(P<0.05)。多變量分析表明，患者的年齡、留置導(dǎo)尿持續(xù)時(shí)間和治療方案是影響生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(P<0.05)。 結(jié)論 長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿的膀胱鱗癌患者總體預(yù)后差，預(yù)后有賴(lài)于腫瘤的早期診斷。對(duì)高危患者定期行膀胱鏡檢查并隨機(jī)活檢，有望早期診斷長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿的膀胱癌患者。根治性膀胱切除與輔助放射治療是目前最有效的治療方式。

膀胱癌； 鱗狀細(xì)胞癌； 根治性膀胱切除術(shù)； 脊髓損傷

長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管是膀胱惡性腫瘤發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素[1]。膀胱惡性腫瘤中膀胱鱗狀細(xì)胞癌較為少見(jiàn)，對(duì)其臨床特征知之甚少[2]。目前關(guān)于長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿患者膀胱鱗癌的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、篩查和治療方法均為小樣本研究。本研究目的是對(duì)這些已發(fā)表文章進(jìn)行全面系統(tǒng)的回顧和分析，以期對(duì)該疾病有進(jìn)一步的深入了解。

對(duì)象與方法

一、數(shù)據(jù)納入和入選標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)截止2015年6月已發(fā)表的臨床和實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助檢索。檢索策略是基于預(yù)選的關(guān)鍵詞或MeSH 主題詞(腫瘤、癌、膀胱癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱造口術(shù)、脊髓損傷)。入選標(biāo)準(zhǔn)：任何主要報(bào)道長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管患者膀胱癌的文章，包括長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管或恥骨上膀胱造瘺患者膀胱癌的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、篩查、治療和預(yù)后的相關(guān)文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：非英語(yǔ)語(yǔ)言發(fā)表的文章，鑒于語(yǔ)言基礎(chǔ)有限，被排除在外的文章很少。根據(jù)已檢索到的文章中的關(guān)鍵詞檢查是否有檢索策略遺漏的檢索詞，根據(jù)綜述文章參考文獻(xiàn)確定未被檢索到的原始文獻(xiàn)，以求獲得更加全面的最大數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫(kù)搜索結(jié)果分別由二位作者之一做初步篩查。

二、數(shù)據(jù)提取

每一篇文章由二位作者獨(dú)立完成，如遇處理數(shù)據(jù)差異則共同協(xié)商解決。收集有關(guān)患者年齡、性別、膀胱鏡下觀(guān)、尿細(xì)胞學(xué)結(jié)果、腫瘤(TNM)分期、治療方式、隨訪(fǎng)時(shí)間、預(yù)后等信息。生存時(shí)間指確定診斷到死亡的時(shí)間。最后一次隨訪(fǎng)仍然證實(shí)為生存的患者確定為刪失數(shù)據(jù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)Kaplan-Meier存活率計(jì)算方法計(jì)算生存率，組之間生存率的差異比較使用log-rank檢驗(yàn)。預(yù)后影響因素使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。P<0.05被認(rèn)為是差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組檢索出1967年至2015年共89個(gè)題錄，其中29篇文章入選本研究。共收集患者80例，其中男19例(23.8%)、女1例(1.3%)， 有60例(75.0%)性別不詳。平均隨訪(fǎng)時(shí)間(66.8±88.3)個(gè)月。平均年齡(53.7±11.7)歲，診斷膀胱鱗癌時(shí)的平均年齡為55歲。留置導(dǎo)尿持續(xù)時(shí)間為(23.9±10.3)年。留置導(dǎo)尿的主要原因是脊髓損傷(72例，90%)，其余有尿道狹窄(3例，3.8%)、脊柱結(jié)核(2例，2.5%)和梅干腹綜合征(1例，1.3%)，另有2例原因不明。膀胱鏡檢陰性17例(21.3%)、陽(yáng)性26例(32.5%)、未知37例(46.3%)。尿細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陰性20例(25.0%)、陽(yáng)性26例(32.5%)、未知34例(42.5%)。膀胱鏡或尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查均僅能發(fā)現(xiàn)32.5%的膀胱鱗癌患者。80例患者中T1期7例(8.8%)、T2期6例(7.5%)、T3期23例(28.8%)、T4期6例(7.5%)、未知38例(47.5%)。接受根治性膀胱切除術(shù)37例(46.3%)、膀胱部分切除術(shù)8例(10.0%)、根治性膀胱切除術(shù)+放療/化療8例(10.0%)、未知27例(33.8%)。80例患者平均生存時(shí)間為(84±23.97)個(gè)月，95%可信區(qū)間為37.01～130.99個(gè)月。目前生存狀態(tài)，死亡50例(62.5%)、存活20例(25%)、未知10例(12.5%)。2年總體生存率為67%，5年生存率為52%，10年生存率為40%(圖1)。生存時(shí)間與患者的年齡(圖2) 、疾病的分期(圖3)、留置導(dǎo)尿持續(xù)時(shí)間 (圖4)以及治療方式(圖5、6)顯著相關(guān)(P<0.05)。病理分期為T(mén)1～2期、年齡≥50歲、留置導(dǎo)尿時(shí)間≥28年、行根治性膀胱切除術(shù)和輔助放化療的患者生存時(shí)間最長(zhǎng)(P<0.05)。多因素分析表明留置導(dǎo)尿管時(shí)間、患者年齡和治療方式是重要的獨(dú)立預(yù)后影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

討 論

膀胱鱗癌通常發(fā)生在脊髓損傷后長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管的患者[3-4]。在普通人群中，尿路上皮細(xì)胞癌是膀胱癌的主要類(lèi)型，鱗狀細(xì)胞癌占3%～5%。然而，在脊髓損傷的膀胱癌患者中15%～59%的病理類(lèi)型是鱗狀細(xì)胞癌[1-3]。

膀胱鱗癌患者中男性病例稍多，男∶女比例為1.25∶1～1.8∶1。在相同環(huán)境因素的作用下，白人的發(fā)生率低于黑人。膀胱癌患者診斷時(shí)的平均年齡為60～70歲，然而，脊髓損傷患者膀胱癌診斷時(shí)平均年齡為48～61歲。本研究患者平均年齡為55歲?；颊叽_診時(shí)年齡≥50歲者生存最長(zhǎng)。

圖1 長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿膀胱鱗癌患者生存函數(shù)曲線(xiàn)

圖2 年齡≥50歲和<50歲生存函數(shù)曲線(xiàn)

圖3 不同分期生存函數(shù)曲線(xiàn)

圖4 留置導(dǎo)尿管時(shí)間生存函數(shù)曲線(xiàn)

圖5 根治性膀胱切除術(shù)和膀胱部分切除術(shù)生存函數(shù)曲線(xiàn)

圖6 根治性膀胱切除術(shù)與根治性膀胱切除術(shù)輔助放療生存函數(shù)曲線(xiàn)

表1 預(yù)后影響因素分析

細(xì)菌感染、異物、膀胱結(jié)石等慢性炎癥刺激以及 BCG免疫治療、接受環(huán)磷酰胺治療、維生素A缺乏癥、移植患者免疫抑制劑治療、盆腔放療、人類(lèi)乳頭瘤狀病毒或慢性膀胱出口梗阻等均是膀胱鱗癌可能的發(fā)病因素[1,3-6]。這些因素常常見(jiàn)于脊髓損傷后長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿的患者。動(dòng)物模型研究表明，留置導(dǎo)尿引起的慢性刺激導(dǎo)致尿路上皮增生，增加了尿路上皮惡性克隆細(xì)胞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。這也是血吸蟲(chóng)病引起膀胱癌的可能發(fā)病機(jī)制[8]。慢性尿路感染在脊髓損傷患者更常見(jiàn)，平均每人每年發(fā)生2.5次。動(dòng)物模型表明，大腸桿菌和變形桿菌屬細(xì)菌感染后引起的亞硝胺的產(chǎn)量增加，導(dǎo)致尿路上皮細(xì)胞增生和腫瘤的發(fā)生[9]。

大多數(shù)研究表明從脊髓損傷到膀胱癌的形成平均18～24年[3]。一些研究表明導(dǎo)管留置超過(guò)10年，膀胱鱗癌的發(fā)生率是10%[10]。另外一些研究也已經(jīng)證實(shí)膀胱鱗狀細(xì)胞癌在截癱患者中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加16～28倍[11]。本研究表明，留置導(dǎo)尿的持續(xù)時(shí)間平均(23.9±10.3)年，生存與留置導(dǎo)尿的持續(xù)時(shí)間相關(guān)。留置導(dǎo)尿持續(xù)時(shí)間≥28年的患者生存期長(zhǎng)。

多數(shù)醫(yī)院通常使用膀胱鏡隨機(jī)膀胱活檢和尿液細(xì)胞學(xué)檢查篩查脊髓損傷患者中的膀胱癌[12]。然而，這些篩查項(xiàng)目并沒(méi)有足夠的敏感性、特異性和預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，目前尚無(wú)令人滿(mǎn)意的檢測(cè)脊髓損傷患者膀胱癌的方法。BTA 檢測(cè)試劑、生存素試驗(yàn)和尿細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)法預(yù)測(cè)脊髓損傷患者的膀胱癌。因此，膀胱鏡檢查仍然是脊髓損傷患者膀胱癌監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。本研究膀胱鏡檢查或尿細(xì)胞學(xué)檢出膀胱癌的幾率均是32.5%。

膀胱鱗癌患者診斷時(shí)通常分期已經(jīng)較晚，且表淺腫瘤所占比例較少。在脊髓損傷的膀胱癌患者中，58%～100%的患者已經(jīng)侵犯肌層[3]。Lagwinski等[2]研究表明，膀胱癌診斷時(shí)，病理分期已達(dá) pT3期(n=27/45)和pT4期(n= 3/45)。在另一項(xiàng)研究中，16例膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者中75%是高分期，其中包括7例 T4期和5例T3期患者[14]。本研究中, 75%的患者診斷時(shí)是高分期，包括6例 T4期和23 例T3期的患者。

根治性膀胱切除術(shù)后5年生存率為33%～48%，10年生存率為23%[15]。膀胱部分切除術(shù)因局部復(fù)發(fā)率高，目前已被放棄。Guo等[14]研究顯示， 9例行根治性膀胱切除術(shù)患者中的5例術(shù)后存活5年以上，而7例未行膀胱切除術(shù)的患者中6例于9個(gè)月內(nèi)死亡。雖然該研究為小樣本研究，但研究結(jié)果表明，膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者可能受益于膀胱切除術(shù)，尤其是局限性膀胱腫瘤。本研究亦表明生存時(shí)間與根治性手術(shù)顯著相關(guān)。

幾個(gè)小樣本研究報(bào)道術(shù)前輔助放射治療+根治性膀胱切除術(shù)的患者具有生存優(yōu)勢(shì)，5年生存率為34%～50%。生存與疾病的分期相關(guān)，T2期患者生存比例最高。此外，術(shù)前放療后降期比沒(méi)有降期的患者具有更好的生存時(shí)間[16]。本研究表明，生存時(shí)間與術(shù)前輔助放射治療加膀胱切除具有顯著相關(guān)意義。放射治療作為單一的治療是無(wú)效的，一些研究表明放射治療5年存活率僅5%～18%，其中一項(xiàng)研究中，19例患者18 例在1年內(nèi)死亡[12]。根治性膀胱切除輔助化療在早期的一些研究中倍受推崇[17]。但是，膀胱鱗癌是化療不敏感腫瘤，目前尚無(wú)對(duì)轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌持續(xù)有效的化療方案[5]。本研究中,生存與術(shù)前放療加膀胱切除術(shù)顯著相關(guān)。

總之，膀胱鱗狀細(xì)胞癌的診斷并不容易，對(duì)于存在長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管等慢性膀胱刺激的患者應(yīng)高度警惕。膀胱鱗狀細(xì)胞癌總體預(yù)后很差。對(duì)于高?；颊咝邪螂诅R篩查和/或膀胱活檢仍然是發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管患者膀胱癌有效可行的選擇。患者的預(yù)后有賴(lài)于早期診斷。根治性膀胱切除術(shù)輔助放射治療是目前最有效的治療方法。

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(本文編輯：徐漢玲)

Squamous cell carcinoma of the bladder in patients with long-term catheter drainage

LIGui-zhong,MANLi-bo.

DepartmentofUrology,BeijingJishuitanHospital,Beijing100035,China

MANLi-bo,E-mail:lee-gz99@163.com

Objective In order to fully understand the clinical characteristics (SCC) of squamous cell carcinoma of the bladder, we review cases reported in patients with long-term catheter drainage.SCC of the bladder is a rare condition. Methods A search of published data was performed using the key words, bladder cancer, carcinoma, squamous cell carcinoma, cystostomy, vesicostomy and spinal cord injury.The PubMed databases were searched.All articles reported from the PubMed databases were reviewed. Results Overall, we identified 89 papers reported between 1967 and 2015.A total of 29 articles were identified and included as the evidence base for this review.The median age at diagnosis was 55 years.The means of duration of bladder management time was (23.9±10.3)years.The reason of indwelling cather was the spinal cord injury(90%).Unlike typical urothelial carcinomas, the tumorous lesions could be identified by cystoscopy or by urine cytology in 32.5% of cases.The mean survival time was (84±23.97)months, 95%CI(37.01-130.99 months).Overall survival rates at 2 years were 67%.The 5-year survival rate was 52%.The 10-year survival rate was 40%.Survival time correlated with the stage of the disease, age of patients, duration of bladder management time, and the treatment regimen; survival time was highest among patients with T1-2disease, <50 years old, radical cystectomy and radical cystectomy plus irradiation(P<0.05).Multivariate analysis revealed that duration of bladder management time, age of patients and the treatment regimen were significant independent predictors of poor survival. Conclusions Although the overall prognosis of this condition is poor, it is still dependent on the tumor stage at diagnosis.With early diagnosis and intervention, it may be possible to achieve long-term survival.Screening cystoscopy and/or bladder biopsies in high-risk patients remains the alternative to find preclinical bladder cancer in patients with long-term catheter drainag.Radical cystectomy with adjunctive radiotherapy is by far the most acceptable therapy.

Bladder cancer； Squamous cell carcinoma； Radical cystectomy； Spinal cord injury

100035北京積水潭醫(yī)院泌尿外科

滿(mǎn)立波，E-mail:lee_gz99@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.006

2016-06-02)