氟桂利嗪治療前庭型偏頭痛的療效及安全性分析

楊麗黃潔王潔屹王武慶

1新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻喉科

2寧波市東海醫(yī)院耳鼻喉科

3浙江省海鹽縣人民醫(yī)院耳鼻喉科

4復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科

·眩暈專輯·

氟桂利嗪治療前庭型偏頭痛的療效及安全性分析

楊麗1黃潔2王潔屹3王武慶4

1新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻喉科

2寧波市東海醫(yī)院耳鼻喉科

3浙江省海鹽縣人民醫(yī)院耳鼻喉科

4復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科

目的分析氟桂利嗪治療前庭型偏頭痛的療效和安全性。方法 收集2015年12月至2016年5月半年期間在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院門診連續(xù)就診的眩暈患者，經(jīng)篩選符合確診及可能診斷前庭型偏頭痛的患者共97例，其中男19例，女78例。予以氟桂利嗪5-10mg每晚口服。根據(jù)患者癥狀緩解程度給予1個月到3個月的療程。結(jié)果 患者服用藥物后隨訪3月39例（40.2%）自覺無頭暈發(fā)作，41例（42.3%）患者服用藥物后仍有頭暈發(fā)作但發(fā)作頻率明顯減少，程度明顯減輕。剩余17例（17.5%）無明顯改善。結(jié)論 氟桂利嗪可以有效治療前庭型偏頭痛，安全性也很高。

氟桂利嗪，前庭型偏頭痛

前庭型偏頭痛（vestibular migraine，VM）是一種臨床常見的自發(fā)性發(fā)作性眩暈疾病。2012年由國際頭痛協(xié)會和巴拉尼協(xié)會達成一致意見提出這一診斷。在此之前Neuhauser等已在研究中設定了嚴格的診斷標準，統(tǒng)計出VM約占所有偏頭痛患者的9%，眩暈患者的7%[1]，影響了約1%的普通人群[2]。前庭型偏頭痛的臨床表現(xiàn)多樣化，容易誤診，但是隨著我們對它認識的逐步加深，診斷已經(jīng)不構(gòu)成問題。然而因VM的發(fā)病機制尚不清楚，治療方案目前主要參照偏頭痛的藥物治療方案。氟桂利嗪（Flunarizine）是一種選擇性鈣通道阻滯劑，也是經(jīng)典的偏頭痛治療藥物之一。本文目的旨在探討氟桂利嗪治療前庭型偏頭痛的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

2015年12月至2016年5月半年期間在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院門診連續(xù)就診的眩暈患者，經(jīng)篩選符合確診及可能診斷前庭型偏頭痛的患者共97例，其中男19例，女78例，年齡6-78歲，平均年齡（47.58±14.46）。其中確診的36例，可能診斷的61例。確診前庭型偏頭痛的診斷標準[3]：①有至少5次中重度發(fā)作性的前庭癥狀，每次持續(xù)5min-72h；②既往或目前存在符合ICHD診斷標準的偏頭痛病史；③50%的前庭發(fā)作時伴有一項或多項偏頭痛性癥狀：頭痛，至少有下列兩項特點：單側(cè)、搏動性、中重度疼痛、日常體力活動加重頭痛；畏光、畏聲；視覺先兆；④不符合其他前庭或ICHD疾患診斷標準的。

可能診斷標準：①有至少5次中重度的前庭癥狀發(fā)作，持續(xù)5min-72h。②前庭型偏頭痛的診斷條件B和C中僅符合1項(偏頭痛病史或發(fā)作時的偏頭痛樣癥狀)。③難以用其他前庭或ICHD疾患更好地解釋。

“輕度的眩暈”指前庭癥狀不影響日常活動；“中度的眩暈”指前庭癥狀干擾日常活動，但仍可進行；“重度的眩暈”指前庭癥狀使得日常活動無法繼續(xù)進行。

1.2 方法

按照預先設計的眩暈患者調(diào)查表記錄患者性別、年齡、病史、眩暈誘發(fā)因素、與活動及體位關系、癥狀表現(xiàn)、持續(xù)時間、病程、伴隨癥狀及既往治療經(jīng)過和家族史。對患者進行宣教，囑其改變不良的生活習慣，合理的飲食，同時予以氟桂利嗪（西安楊森制藥有限公司）5-10mg每晚口服。根據(jù)患者癥狀緩解程度給予1個月到3個月的治療療程。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，并采用卡方檢驗進行檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

患者男19例，女78例，男女比例為1:4.10，女性比例明顯高于男性。年齡6-78歲，平均年齡（47.58± 14.46）。其中絕大部分病例集中在30-60歲年齡段。眩暈的類型：97人中56(57.7%)人為旋轉(zhuǎn)性眩暈，41 (42.3%)人為漂浮感，頭昏昏沉沉等其他類型頭暈。

與頭痛的時間關系：25(25.8%)人有偏頭痛且頭痛發(fā)作與眩暈有時間關系，頭痛可能發(fā)生在眩暈前、眩暈過程中或者眩暈結(jié)束后。48(49.5%)人偏頭痛的發(fā)作與眩暈的發(fā)作無明顯時間關系，24(24.7%)人無典型偏頭痛發(fā)作病史。

耳部伴隨癥狀（僅指眩暈時有耳部癥狀的患者）：41(42.3%)人無明顯耳部伴隨癥狀，其中35 (36.1%)人眩暈發(fā)作時伴耳鳴，10(10.3%)人伴耳悶，11(11.3%)人伴耳悶及耳鳴。共56人（57.7%）有耳部伴隨癥狀。

2.2 治療效果

97例VM患者，均非首次就診。既往曾在外院診斷為良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病、頸椎病等其他診斷，無一例診斷為VM。所有患者均在外院接受過治療，因就診醫(yī)院不同治療方案都不相同。治療的藥物主要可以分為擴血管、改善微循環(huán)的藥物（如金納多、敏使朗等）、抑制眩暈的藥物（如眩暈停、非那根等）、脫水劑（如甘露醇等）及其他藥物。其中58人（59.8%）外院治療后眩暈癥狀有所緩解，但仍反復發(fā)作，發(fā)作次數(shù)無明顯減少；39人（40.2%）外院治療無明顯效果。無一例完全治愈。見表1，比較氟桂利嗪治療的有效率與既往其他藥物治療的有效率，行卡方檢驗，P＜0.01，有顯著性差異。即氟桂利嗪組療效更好。另外，97人中明確曾經(jīng)接受過擴血管、改善微循環(huán)藥物（如金納多、敏使朗等藥物）治療的有51人，這51人中治療后有32人（62.7%）自覺癥狀有所緩解，但仍有不同程度的眩暈或緩解后反復發(fā)作。見表2，與氟桂利嗪治療后療效比較，進行卡方檢驗，仍得出結(jié)論P＜0.01，有顯著性差異，氟桂利嗪組療效更好。

表1 氟桂利嗪與其他藥物治療效果比較Table1 Comparison of Curative effect between flunarizine group and other drugs group

表2 氟桂利嗪與其他擴血管藥物治療效果比較Table2 Comparison of Curative effect between flunarizinegroup and other vasodilators group

97例患者來我院均接受了氟桂利嗪5-10mg口服每晚一次為期1-3月的治療。其中39例（40.2%）患者服用藥物后隨訪3月自覺無頭暈發(fā)作，41例（42.3%）患者服用藥物后仍有頭暈發(fā)作但發(fā)作頻率明顯減少，程度明顯減輕。還有17例（17.5%）無明顯改善。治療有效80人，有效率高達82.5%。治療療程根據(jù)患者治療的療效有所不同。39例治療后無發(fā)作的患者中有13人服用藥物1月后未再發(fā)作，予以停藥。23人服用藥物第一個月癥狀減輕，繼續(xù)服用1月后無發(fā)作后停藥。3人堅持服用藥物3月后癥狀才完全緩解。41例有效的患者中有13人口服藥物不足3月自行停藥，停藥后有10人發(fā)作的頻率及程度又有所加重。17例無效的患者均為口服氟桂利嗪一月后復查，癥狀無緩解后改藥。1例患者氟桂利嗪及甲磺酸倍他司汀治療均無效，改為卡馬西平后癥狀明顯緩解。2例口服丙戊酸鈉后緩解。其余患者各種藥物治療均無明顯緩解。

眩暈的類型：旋轉(zhuǎn)性眩暈的56人中，48人有效，占85.7%；其他類型的41人中32人有效，占78.0%。耳部伴隨癥狀：56人有耳部伴隨癥狀的，45人眩暈治療有效，所有人均為眩暈緩解耳部伴隨癥狀也隨之緩解或消失。

97例患者中出現(xiàn)藥物副作用很少，僅有1例（1.0%）患者服用氟桂利嗪后頭暈癥狀完全緩解，但出現(xiàn)嗜睡，停藥后睡眠時易醒；1例（1.0%）出現(xiàn)手抖后停藥，停藥后手抖緩解；1例（1.0%）無效的患者自覺耳鳴癥狀加重。

3 討論

前庭型偏頭痛在以頭暈為主訴的患者中是一種常見的疾病。女性的發(fā)病率明顯高于男性，有文獻報道男女比例可高達5:1[1]。VM的臨床表現(xiàn)多種多樣，這也是不少臨床工作者漏診、誤診的主要原因。VM并不是每次發(fā)作都有眩暈，它也可以是頭昏昏沉沉或平衡障礙[4].在本研究中56人為旋轉(zhuǎn)性眩暈，41人為漂浮感，頭昏昏沉沉等眩暈，也印證的以上觀點。

VM的患者偏頭痛的表現(xiàn)不固定。頭痛可以出現(xiàn)在眩暈前（類似先兆），眩暈后甚至頭痛和眩暈的出現(xiàn)無聯(lián)系。更有一部分患者并無典型偏頭痛的表現(xiàn)[5]。有研究表明在頭痛的間歇期出現(xiàn)眩暈發(fā)作最常見[5]。本研究中25(25.8%)人有偏頭痛且頭痛發(fā)作與眩暈有時間關系，頭痛可能發(fā)生在眩暈前、眩暈過程中或者眩暈結(jié)束后。48(49.5%)人偏頭痛的發(fā)作與眩暈的發(fā)作無明顯時間關系，24(24.7%)人無典型偏頭痛發(fā)作病史。頭痛病史有時患者不會主動告知，需要我們仔細耐心的詢問病史才能得出結(jié)論。本文中自訴無典型偏頭痛的患者高達24.7%，告訴我們在臨床工作中無明顯偏頭痛病史的也不能直接排除VM的診斷，需要仔細詢問病史和進一步的檢查，排除其他疾病，才能得出結(jié)論。

目前VM的發(fā)病機制還不是很明確，故臨床上多用治療偏頭痛的藥物治療。包括發(fā)作期治療、預防性治療和避免誘發(fā)因素[7]。其中發(fā)作期治療基本與其他前庭型的眩暈一致，以快速緩解眩暈癥狀及支持治療為主。而預防性治療為綜合性的治療方案包括藥物治療、前庭康復訓練和改變生活方式等[8-10]。

氟桂利嗪是一種鈣通道阻滯劑，是臨床上常用的預防性治療偏頭痛的藥物。國外有報道稱氟桂利嗪可以有效減輕并預防VM的發(fā)作[11]。我國學者袁慶也進行了氟桂利嗪預防性治療VM的研究，結(jié)果表明僅發(fā)作次數(shù)在使用氟桂利嗪和對照兩組之間差異有統(tǒng)計學意義，累計天數(shù)及發(fā)作強度改善的比例差異無統(tǒng)計學意義[12]。究其原因可能與其樣本量太少有關。氟桂利嗪治療VM的作用機制尚不清楚，目前認為可能是與阻斷鈣離子及鈉離子通道，從而控制腦皮質(zhì)的興奮性有關[13]。還有學者認為它可減輕大腦皮層細胞線粒體在缺氧情況下的損傷[14]。

本研究共收集了97例病例，經(jīng)過口服氟桂利嗪治療后療效與患者在外院接受治療的療效相比，結(jié)果見表1。表明氟桂利嗪治療VM有效率更高。因患者既往治療藥物種類繁多，且有部分患者不能提供詳細的用藥史，故筆者將有明確使用過擴血管、改善微循環(huán)藥物的51人單獨統(tǒng)計，結(jié)果見表2。根據(jù)表1及表2結(jié)果說明氟桂利嗪治療VM的療效無論與既往總的有效率相比較還是與其中的擴血管藥物分組相比較，都是更顯著的。當然我們不能否認擴血管、改善微循環(huán)等藥物的療效，這些藥物也是目前治療眩暈的臨床一線用藥。大部分患者在服用藥物后癥狀都會有所緩解。本文所有患者的擴血管藥物治療改善率高達62.7%，但是治愈率為0%，也表明了這些藥物對于緩解眩暈癥狀有明確的療效。但是針對VM，它只能緩解一時的癥狀，過后又會反復發(fā)作。本文中足療程口服氟桂利嗪后就能明顯改善這一現(xiàn)象，說明氟桂利嗪在預防再次發(fā)作方面療效顯著。

另外，因患者依從性的原因，有部分患者未堅持服用藥物，出現(xiàn)服藥就緩解停藥就復發(fā)的表現(xiàn)，更進一步肯定了氟桂利嗪對預防VM的作用。當然患者急性大發(fā)作的時候，單用氟桂利嗪是不可取的，需要聯(lián)合應用甲磺酸倍他司汀片甚至非那根等藥物緩解癥狀。本文旋轉(zhuǎn)性眩暈治療有效率85.7%要略高于其他類型組78.0%。但是兩者有效率均很高。說明氟桂利嗪不僅僅是對旋轉(zhuǎn)性眩暈有效，對處在發(fā)作間歇期及無明顯眩暈發(fā)作僅表現(xiàn)為平衡障礙或頭暈的患者也有效。

VM患者的耳部癥狀沒有其他前庭型眩暈癥狀重，大部分學者都認為若耳部癥狀明顯就應該診斷為其他疾病，如梅尼埃病、突發(fā)性耳聾等。但是并不表明VM的患者就不能有耳部癥狀，國內(nèi)也有學者曾報道過伴隨眩暈的偏頭痛患者更易出現(xiàn)前庭耳蝸癥狀[15]。本文中56人有耳部伴隨癥狀，其中45人眩暈治療有效，所有人均為眩暈緩解耳部伴隨癥狀也隨之緩解或消失，11人治療無效的眩暈發(fā)作時仍有伴隨癥狀。當然這都是排除其他疾病的前提下。氟桂利嗪因可以改善腦部及耳部的血供，故可以改善耳鳴。我國的王朝暉學者早在1994年就已證實了氟桂利嗪的這一療效[16]。本研究結(jié)果也表明氟桂利嗪確實可以緩解眩暈伴隨的耳鳴，但前提是眩暈能夠緩解。另外，耳悶往往被認為是眩暈的伴隨癥狀，在無明顯病理性因素的前提下會隨眩暈癥狀緩解而緩解。本研究中所有無效的患者，眩暈再次發(fā)作時仍會有耳部的伴隨癥狀，故氟桂利嗪對于眩暈發(fā)作時耳部的伴隨癥狀耳鳴、耳悶的療效也是可以肯定的，但對于眩暈不能緩解的患者伴隨癥狀同樣無效。這也說明因眩暈引起的耳部癥狀會隨著眩暈的消失而消失。本研究中也有部分患者有聽力下降但都為既往聽力下降，服用藥物后無明顯改善。

氟桂利嗪是一種較為安全的藥物，臨床應用也極為廣泛。不良反應主要表現(xiàn)為嗜睡、疲乏、頭暈、頭痛、體重增加，嗜睡、疲乏、頭暈、頭痛多發(fā)生于用藥初期，體重增加多在用藥1～2月之后出現(xiàn)，但發(fā)生率均不高[17]。國外也有文獻報道氟桂利嗪在偏頭痛患者中耐受性良好[18]。本文97例患者中出現(xiàn)藥物副作用很少，僅有1例（1.0%）出現(xiàn)嗜睡，停藥后睡眠時易醒；1例（1.0%）出現(xiàn)手抖；1例（1.0%）無效的患者自覺耳鳴癥狀加重。氟桂利嗪引起椎體外系反應有文獻曾報道過，但很少出現(xiàn)[19]。總之氟桂利嗪還是一種很安全的藥物，但用藥過程中仍需密切隨訪，如出現(xiàn)不良反應，及時更換藥物。

綜上，氟桂利嗪是治療VM的有效的、安全的藥物之一?？梢杂行е委熂邦A防VM的發(fā)作。但是VM的治療并不是單一藥物可以完成的，它需要調(diào)整飲食及生活習慣，前庭康復治療及其他藥物聯(lián)合，而且需要長期的治療，定時的隨訪。只有根據(jù)每個病人的不同情況制定個性化的治療方案才能取得最好的效果。

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Flunarizine in the treatment of vestibular migraine

YANG Li1,HUANG Jie2,WANG Jieyi3,WANG Wuqing4
1 Department of otolaryngology,Xinjiang Uygur Municipal People’s Hospital
2 Department of otolaryngology,113th Hospital of Chinese People’s Liberation Army
3 Department of otolaryngology,Haiyan People’s Hospital
4 Department of otolaryngology,Eye and ENT Hospital of Fudan University

Objective To evaluate the efficacy and safety of flunarizine in patients with vestibular migraine.Methods Data from 97 patients with vestibular migraine seen between December 2015 and May 2016(male 19,female 78)were reviewed.All patients received flunarizine(5-10mg every night)for 1-3 months.ResultsAt 3 months following up,39 patients（40.2%）were dizziness-free,41（42.3%）reported improvement,and17（17.5%）showed no improvement.Conclusion Flunarizine is effective and safe for treating patients with vestibular migraine.

Flunarizine,Vestibular migraine

R747.2

A

1672-2922（2016）04-451-4

2016-8-11）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.04.003

楊麗，碩士，主治醫(yī)師，研究方向:眩暈及中耳炎

王武慶，Email:wwuqing@eent.shmu.edu.cn