丁苯酞注射液用于急性腦干梗死治療中的臨床價(jià)值

陳曉素 葉華 林一均 楊曉凱 林萍 張旭

●臨床研究

丁苯酞注射液用于急性腦干梗死治療中的臨床價(jià)值

陳曉素 葉華 林一均 楊曉凱 林萍 張旭

目的 探討急性腦干梗死常規(guī)治療中加用丁苯酞注射液的臨床價(jià)值。方法 選擇2013—2015年常規(guī)治療中加用丁苯酞注射液的急性腦干梗死患者28例為觀察組，同期僅作常規(guī)治療的28例為對照組；采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）排除焦慮心理因素對美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）的影響后，采用NIHSS評分比較兩組患者的治療效果，檢測并比較兩組患者治療前后AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標(biāo)的變化。結(jié)果 兩組患者治療前后各時(shí)點(diǎn)HAMA評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療第21天，觀察組NIHSS評分為（4.92±1.81）分，明顯低于本組治療第7天（7.15±3.73）分和常規(guī)治療組治療第21天（6.40±2.17）分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組有1例患者治療期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，停藥后恢復(fù)正常；兩組患者AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標(biāo)治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論 排除焦慮心理因素后，常規(guī)治療聯(lián)合丁苯酞注射液對急性腦干梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)具有一定作用，且不良反應(yīng)少、安全性好。

丁苯酞 常規(guī)治療 腦干梗死 臨床價(jià)值

目前，腦梗死的治療方法主要是使用藥物溶栓使血管再通，但對于過了溶栓治療期的患者采取什么治療方法最有效，一直是臨床醫(yī)師有爭論的話題。丁苯酞（正丁基苯酞）是人工合成的消旋體，屬我國自行研制的一類新藥，其左旋體存在于芹菜籽的揮發(fā)油中，但含量非常少，價(jià)格昂貴。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丁苯酞可以擴(kuò)張微血管，增快循環(huán)血流的速度，從而改善腦部的微循環(huán)[1-2]；保護(hù)線粒體的功能，提高抗氧化能力，改善腦缺血后的能量代謝；保護(hù)缺血后損傷的神經(jīng)細(xì)胞；縮小腦梗死的面積[3]。腦干梗死因其特殊的解剖生理，臨床表現(xiàn)多樣且相對嚴(yán)重，使用藥物治療時(shí)，能夠較好地評價(jià)藥物的臨床療效；故筆者對近年來在常規(guī)治療中加用丁苯酞注射液的急性腦干梗死患者的療效進(jìn)行了觀察，并與僅作常規(guī)治療的患者進(jìn)行了比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇溫州市人民醫(yī)院2013年3月至2015年3月在常規(guī)治療中加用丁苯酞注射液的28例急性腦干梗死患者為觀察組，同期僅作常規(guī)治療的28例急性腦干梗死患者為對照組；兩組患者入院時(shí)年齡、性別、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]評分、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病部位等5個(gè)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。急性腦干梗死的入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中急性腦干梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間＜72h，發(fā)病年齡＜70歲；（3）經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)為腦干梗死，存在急性期責(zé)任病灶；（4）無溶栓機(jī)會(huì)；（5）NIHSS評分為5～15分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重度意識(shí)障礙；（2）顱內(nèi)出血；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）既往有精神障礙，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，或其他嚴(yán)重疾病者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)治療方法按照《中國腦血管病防治指南》進(jìn)行。（1）抗血小板聚集治療：阿司匹林片300mg/d，口服10d后改為100mg/d；（2）調(diào)脂治療：阿托伐他汀片20mg/d；（3）保護(hù)腦細(xì)胞治療：尼可林針750mg/d；（4）氨氯地平片降血壓，胰島素針控制血糖；（5）若有顱高壓癥狀，給予甘露醇脫水治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液（中國石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，100ml/瓶，內(nèi)含丁苯酞 25mg和氯化鈉 0.9g，國藥準(zhǔn)字H20100041）25m，靜脈滴注2次/d，每次滴注時(shí)間＞50min。

1.2.2 觀察指標(biāo) 在治療前，治療第7、21天時(shí)評價(jià)以下3個(gè)指標(biāo)。（1）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分：為排除焦慮心理因素對NIHSS評分的影響，筆者對兩組患者進(jìn)行HAMA評分，共14項(xiàng)內(nèi)容，采用0～4分的5級評分法：總分＜7分即“沒有焦慮癥狀”；7分～為“可能有焦慮”；14分～為“肯定有焦慮”；21分～為“肯定有明顯焦慮”；≥29分為“可能是嚴(yán)重焦慮”。（2）NIHSS評分：NIHSS共12大項(xiàng)，包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥和遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)功能。最高為36分，分?jǐn)?shù)越高表示越嚴(yán)重。（3）觀察兩組患者AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料表示，兩組同一時(shí)點(diǎn)的比較采用t檢驗(yàn)；多個(gè)時(shí)點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)資料的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者HAMA評分比較 治療前后各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者HAMA評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者HAMA評分比較

2.2 治療前后兩組患者NIHSS評分比較 治療前，兩組患者NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第7天，對照組NIHSS評分低于觀察組（P＜0.05）；治療第21天，觀察組NIHSS評分低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組患者NIHSS評分比較

2.3 觀察組治療前后血液指標(biāo)變化 治療期間有1例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，停藥后恢復(fù)正常。觀察組治療前后（添加丁苯酞注射液前后）AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

3 討論

腦梗死的治療原則是恢復(fù)或改善缺血組織的灌注，保持良好的腦灌注壓，并始終貫徹整個(gè)治療過程[6]。腦缺血及再灌注后最早出現(xiàn)的線粒體結(jié)構(gòu)和功能損傷，是腦梗死后出現(xiàn)級聯(lián)反應(yīng)的“啟動(dòng)點(diǎn)”。因此，缺血性腦血管病的治療關(guān)鍵在于改善缺血區(qū)微循環(huán)，保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，并從缺血瀑布反應(yīng)鏈的最高端進(jìn)行控制。丁苯酞對損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜電位、線粒體膜流動(dòng)性及線粒體呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ活性的降低具有明顯改善作用[7]，主要作用靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮[8-9]，然后發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的效應(yīng)，穩(wěn)定“神經(jīng)血管單元”，促進(jìn)血管生成，以達(dá)到增加灌注血管數(shù)、減少梗死體積、改善神經(jīng)功能缺損的作用。但是目前丁苯酞注射液359元/瓶，每天使用2瓶，14d為1個(gè)療程，且未進(jìn)入醫(yī)保，治療費(fèi)用較高；因此尚未在臨床普及使用。

表4 給藥前后觀察組血液指標(biāo)變化（n=28）

既往文獻(xiàn)報(bào)道年齡、性別、NIHSS評分、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病部位是影響預(yù)后的重要因素[10-11]，而本研究兩組患者以上5個(gè)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性；此外，本研究亦采用HAMA排除焦慮心理因素后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療第21天NIHSS評分明顯低于本組第7天和對照組第21天NIHSS評分（均P＜0.05）。這提示目前在急性期采取規(guī)范治療是有效的，同時(shí)發(fā)現(xiàn)添加丁苯酞注射液治療第21天可有進(jìn)一步獲益。分析原因，筆者考慮急性期添加丁苯酞注射液，可能起到早期改善腦梗死區(qū)域微循環(huán)的作用，從而保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，抑制腦梗死后出現(xiàn)級聯(lián)反應(yīng)的“啟動(dòng)點(diǎn)”，使腦干梗死癥狀得到恢復(fù)；急性期過后，丁苯酞仍起作用的原因可能在于它能穩(wěn)定“神經(jīng)血管單元”，促進(jìn)血管生成，增加灌注血管數(shù)，減少梗死體積，并改善神經(jīng)功能缺損[3]。此外，本研究結(jié)果顯示治療期間觀察組有1例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，停藥后恢復(fù)正常；且添加丁苯酞注射液治療前后AST、ALT、肌酐、尿素和WBC等血液指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丁苯酞注射液的安全性較好。

綜上所述，丁苯酞注射液應(yīng)用于輕中度急性腦干梗死可能有效，有效治療效果可延長至第21天，且不良反應(yīng)少，用藥安全；建議在臨床早期常規(guī)治療中推廣使用。

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Clinical value of butylphthalide injection in treatment of acute brainstem infarction

CHEN Xiaosu,YE Hua,LIN Yijun,et al. Department of Neurology,the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Whenzhou 325000,China

Objective To assess the clinical value of butylphthalide injection in treatment of brainstem infarction. Methods Twenty eight patients with acute brainstem infarction received butylphthalide injection in addition to conventional treatment(study group)between 2013 and 2015,and other 28 patients received conventional treatment alone(control group)at the same period. The National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS)and Hamilton Anxiety Scale(HAMA)were evaluated before and after treatment in two groups.The blood AST,ALT,creatinine,urea and WBC were measured in both groups. Results There were no statistical differences in HAMA scores before and after treatment between two groups(all P＞0.05).The NIHSS score in study group at d21 after treatment was significantly lower than that at d7 after treatment(4.92±1.81 vs 7.15±3.73,P＞0.05),and also lower than that in control group at 21 days after treatment(4.92±1.81 vs 6.40±2.17,P＞0.05).Mild elevation of aminotransferases was observed in 1 case of study group during the treatment,and returned to normal after stopping infusing the drug.There were no significant differences in the blood tests between the two groups(all P＞0.05). Conclusion After excluding the psychological factors,butylphthalide injection is of clinical value in recovery of neural function with safety of patients with brainstem infarction.

Butylphthalide Routine treatmentBrain stem infarctions Clinicalvalue

2015-12-17）

（本文編輯：陳丹）

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院（陳曉素，現(xiàn)在溫州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作）；溫州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（葉華、林一均、楊曉凱、林萍）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（張旭）

張旭，E-mail：drzhangxu@live.cn