流式細(xì)胞術(shù)在骨髓增生異常綜合征中的研究進(jìn)展

張帥丹 鄭智茵 劉永林 胡通林

●綜 述

流式細(xì)胞術(shù)在骨髓增生異常綜合征中的研究進(jìn)展

張帥丹 鄭智茵 劉永林 胡通林

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，其基本臨床表現(xiàn)是外周血一系或多系血細(xì)胞減少和骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血，MDS具有向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)性。從FAB分型到2008年WHO分型，MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)已從單一的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)更新至多指標(biāo)綜合診斷。其中，細(xì)胞遺傳學(xué)是一種客觀的檢測(cè)方法。但在骨髓涂片標(biāo)本質(zhì)量欠佳、樣本采取量不足、細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型等情況下，縱使綜合相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測(cè)，也只有40%～70%的MDS患者存在異常[1]。而一些伴有輕微血細(xì)胞減少的疾病并不伴有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，此時(shí)也難以與MDS相鑒別。因此，需采取其他輔助診斷指標(biāo)以排除非克隆性因素引起的、易與MDS混淆的其它血細(xì)胞減少疾病。自2008年WHO修正了髓系腫瘤和急性白血病分型系統(tǒng)以來，在檢測(cè)腫瘤表面抗原的異常表達(dá)和急性白血病診斷方面，流式細(xì)胞術(shù)（FCM）已被公認(rèn)為一種客觀的檢測(cè)方法。許多研究小組致力于多參數(shù)FCM對(duì)MDS的診斷和預(yù)后評(píng)估。筆者復(fù)習(xí)了FCM在MDS髓系、紅系、巨核系等異常免疫表型研究中的應(yīng)用及發(fā)展的國(guó)內(nèi)外報(bào)道，就FCM在MDS診斷及預(yù)后評(píng)估中的作用及地位作一綜述。

1 FCM在MDS研究中的歷史回顧

FCM在分析MDS患者血細(xì)胞免疫表型異常方面是一項(xiàng)可靠的檢測(cè)方法，對(duì)于一些無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)異常但有輕微血細(xì)胞減少，或具有典型的遺傳核型和血細(xì)胞減少但缺乏形態(tài)學(xué)異常發(fā)育的疑似MDS患者，可采用FCM進(jìn)行檢測(cè)。2007年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、MDS國(guó)際工作組（IWG）、歐洲白血病網(wǎng)（ELN）等眾多專家在維也納召開了MDS診斷與治療相關(guān)會(huì)議[2]，明確提出了MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（維也納標(biāo)準(zhǔn)）。但由于依據(jù)不足，F(xiàn)CM檢測(cè)并未列入MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。2009年Ogata等[3]提出基于多參數(shù)的FCM檢測(cè)可用于缺乏特異標(biāo)志的低危MDS診斷并提出Ogata評(píng)分。2012年歐洲白血病流式工作組（IMDSFlow）強(qiáng)調(diào)FCM應(yīng)作為MDS綜合診斷中必不可少的一部分而不僅僅作為一項(xiàng)單獨(dú)的診斷指標(biāo)[4]。2013年FCM作為一項(xiàng)推薦性診斷指標(biāo)被ELN指南納入，用于MDS診斷與治療方案的選擇[5]。2014年美國(guó)血液學(xué)雜志中提出，在最小不典型增生的MDS案例診斷中FCM可以輔助識(shí)別異常表型[6]；同年IMDSFlow再次肯定FCM在診斷MDS過程中可作為一項(xiàng)有用的診斷指標(biāo)[7]。由此，F(xiàn)CM在MDS診斷中的重要地位日益凸顯。

2 MDS異常細(xì)胞免疫表型的FCM檢測(cè)表現(xiàn)

FCM通過結(jié)合側(cè)向散射光（SSC）和前向散射光（FSC）參數(shù)，檢測(cè)并識(shí)別紅系、髓系以及巨核系等異常細(xì)胞免疫表型，發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞的異常分化，從而明確診斷MDS[8]。

2.1 MDS髓系的異常細(xì)胞免疫表型 文獻(xiàn)研究證明髓系的FCM檢測(cè)比細(xì)胞形態(tài)學(xué)更敏感[1，9]。Stetler-Stevenson等[1]采用FCM檢測(cè)45例MDS患者骨髓各系的病態(tài)造血，結(jié)果提示FCM檢測(cè)髓系和紅系的靈敏度分別為98%（39/40）和77%（32/42）。髓系異常細(xì)胞免疫表型多為CD13、CD33高表達(dá)，CD15、CD10低表達(dá)，以及造血干/祖細(xì)胞標(biāo)志CD34、HLA-DR高表達(dá)、髓系SSC降低等。孫雪靜等[10]采用多色FCM檢測(cè)并進(jìn)行CD45/SSC雙參數(shù)設(shè)門，分析38例MDS和24例非MDS患者粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的免疫表型，發(fā)現(xiàn)MDS組CD10幾何平均熒光強(qiáng)度、粒細(xì)胞的SSC低于非MDS組。Rashidi等[11]也得出類似結(jié)論。除了單一的抗體表達(dá)，粒細(xì)胞表面也可出現(xiàn)CD13/CD11b、CD13/CD16、CD11b/CD16抗體組合模式異常[12]。

由于再生障礙性貧血（AA）和MDS均可表現(xiàn)為外周血細(xì)胞減少，且部分難治性貧血（RA）患者病態(tài)造血不典型或僅有骨髓增生低下，僅靠細(xì)胞形態(tài)學(xué)很難與AA鑒別。Huang等[13]研究證實(shí)MDS組患者骨髓髓系細(xì)胞CD13、CD33、CD34及HLA-DR表達(dá)高于AA組，而CD15和CD10顯著低于AA組（均P＜0.05），并且隨著RA向難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）進(jìn)展，髓系細(xì)胞CD13、CD33、CD34及HLA-DR表達(dá)逐漸升高。因此，檢測(cè)骨髓髓系細(xì)胞免疫分型有利于更好區(qū)分AA和MDS。

2.2 MDS紅系的異常細(xì)胞免疫表型 由于特殊標(biāo)記使用的局限性，F(xiàn)CM檢測(cè)紅系病態(tài)造血應(yīng)用較少。白細(xì)胞共同抗原CD45、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（CD71）、血型糖蛋白A（CD235a）結(jié)合早期祖細(xì)胞標(biāo)記CD117、CD34以及紅細(xì)胞分化標(biāo)記CD105、CD36可用于檢測(cè)早期及晚期紅系組細(xì)胞正常分化模式[14]。MDS患者多見CD36、CD71低表達(dá)，CD105高表達(dá)[15]。Laranjeira等[16]通過檢測(cè)正常組（16例）與發(fā)育不良組（48例）骨髓紅系細(xì)胞CD117、CD35、CD44表達(dá)，提出CD35是CD34+紅系前體細(xì)胞的早期標(biāo)志（先于CD105表達(dá)），CD44整體表達(dá)增加也與該表型相關(guān)，以上兩種表型改變可能先于細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)育不良，可輔助用于MDS診斷。此外，Mathis等[17]通過CD36及CD71平均熒光強(qiáng)度系數(shù)表達(dá)及血紅蛋白水平提出紅系評(píng)分（RED評(píng)分）。當(dāng)RED評(píng)分＞3分時(shí)，MDS診斷可確立。該評(píng)分可協(xié)助Ogata評(píng)分共同診斷MDS，其靈敏度達(dá)88%。

2.3 MDS巨核系的異常細(xì)胞免疫表型 由于血小板和巨核細(xì)胞享有共同的免疫分型特點(diǎn)以及血小板易于黏附的特性，使標(biāo)記抗體的特異性表達(dá)不高。Stetler-Stevenson等[1]研究發(fā)現(xiàn)FCM檢測(cè)巨核系的異常細(xì)胞免疫表型靈敏度低于細(xì)胞形態(tài)學(xué)（60%vs 91%）。因此，F(xiàn)CM檢測(cè)巨核系異常細(xì)胞免疫表型仍比較困難[18]。Sandes等[19]利用FCM檢測(cè)血小板表面糖蛋白CD31、CD36、CD41a、CD41b、CD42a、CD42b和CD61的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CD36、CD42a、CD61表達(dá)下調(diào)為MDS所特有，并建議可通過此方法來評(píng)估巨核系異常。此外，2014年Niswander[20]將FCM和細(xì)胞形態(tài)學(xué)成功用于小鼠骨髓分析并由此設(shè)想該方法可用于巨核系病態(tài)造血評(píng)估，仍需進(jìn)行后續(xù)研究證實(shí)。

3 FCM多色抗體組合在MDS中的進(jìn)一步應(yīng)用研究

2005年荷蘭的一個(gè)MDS流式細(xì)胞工作組通過分析AML的微小殘留病灶構(gòu)建了一個(gè)四色抗體組合[21]，2008年該抗體組合被van de Loosdrecht等[22]用于MDS診斷。2012年IMDSFlow推薦了關(guān)于分析MDS紅系、髓系的最低抗體組合要求[4]，2014年被Prowit等沿用[7]（見表1）。基于此，各個(gè)血液病實(shí)驗(yàn)室已將抗體組合推廣至十色抗體組合。2015年Rajab等[23]結(jié)合不同細(xì)胞散射特點(diǎn)采用多重設(shè)門方法提出了四管十色14種抗體標(biāo)志（kappa+CD4 FITC、Lambda+CD8 PE、CD3+CD14 ECD、CD34 APC、CD20+CD56 PC7、CD10 APC-A750、CD19APC-A700、CD33 PC5.5、CD5 PB、CD45 KO）用于鑒別血細(xì)胞減少患者（具體設(shè)門策略見表2）。當(dāng)患者骨髓原始細(xì)胞＜10%，或基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)未見明顯的惡性血液疾病應(yīng)有的骨髓象表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用篩選抗體組合（見表2）可檢測(cè)到原始細(xì)胞區(qū)域（CD45弱表達(dá)）的異常B細(xì)胞及T細(xì)胞；當(dāng)患者外周血或骨髓原始細(xì)胞介于10%～20%，采用管1～3診斷MDS；當(dāng)原始細(xì)胞數(shù)≥20%時(shí)，在原有設(shè)門基礎(chǔ)上加用管4檢測(cè)細(xì)胞質(zhì)標(biāo)記物以診斷混合表型急性白血?。∕PAL）。同時(shí)，在此基礎(chǔ)上Rajab又提及與MDS相關(guān)的四參數(shù)流式評(píng)分（Ogata評(píng)分），該評(píng)分已被IMDSFlow推薦[7]，主要包括：增長(zhǎng)的CD34+成髓細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞群、減低的CD34+B系前體細(xì)胞群（CD45和SSC表達(dá)相對(duì)減低）、CD45+表達(dá)異常的成髓細(xì)胞群（基于淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)為CD45的比例）和下降的中性粒細(xì)胞SSC值（基于中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)為淋巴細(xì)胞的SSC比例）。許多工作組也致力于當(dāng)前盛行的四參數(shù)流式評(píng)分[24-25]。然而，2016年Alhan等[26]提出三參數(shù)流式評(píng)分具有更高的預(yù)后評(píng)估能力，即SSC低表達(dá)、髓系祖細(xì)胞CD117高表達(dá)及單核細(xì)胞上CD13低表達(dá)暗示患者總生存率（OS）更低，可進(jìn)一步細(xì)化分析評(píng)估MDS預(yù)后。

表1 F CM分析MDS骨髓各亞群細(xì)胞免疫類型

表2 血細(xì)胞減少患者的十色F CM免疫分型

4 流式積分系統(tǒng)在MDS中的研究

2003年Well等[27]指出流式積分系統(tǒng)（FCSS）在鑒別低危MDS和非克隆性血細(xì)胞減少患者中具有重要意義。根據(jù)FCSS積分可將MDS患者分為低危（正常/輕度異常，0～1分）、中危（中度異常，2～3分）、高危（重度異常，＞4分）。Cremers等[28]曾提出FCSS評(píng)估MDS的靈敏度和特異度分別達(dá)69%和89%，且FCSS積分＞2分可作為MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這在Rajab等[23]實(shí)驗(yàn)中也曾被證實(shí)。Kern等[29]采用FCM檢測(cè)了804例疑似MDS患者的骨髓標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)FCM異常者的OS較無(wú)異常者較低（71.2%vs 89.5%，P＜0.01）。國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）及修訂后的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS-R）是目前使用最廣泛的MDS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。研究證實(shí)FCSS和IPSS之間顯著相關(guān)[27，30-31]。FCSS可對(duì)經(jīng)IPSS分層的MDS患者進(jìn)行進(jìn)一步分層。有研究發(fā)現(xiàn)IPSS低危組和高危組、低危組和中危-1組的FCSS積分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.042、0.018）；IPSS高危組的FCSS積分異常偏高（評(píng)分＞4分）；IPSS低危組及中危-1組中也可見異常偏高的FCSS積分[30]。Kern等[29]在其實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)IPSS細(xì)胞遺傳學(xué)核型好的分組中FCM異常者的OS低于FCM正常者（77%vs 90%）。Della等[25]研究中提出當(dāng)FCSS積分＜2分、=2分及＞2分時(shí)，患者的5年OS分別為74%、65%及17%，5年內(nèi)轉(zhuǎn)化為白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)11%、22%及53%，并指出該積分系統(tǒng)可協(xié)助IPSS-R進(jìn)行預(yù)后分析。2014年Alhan等[31]通過研究159例MDS患者的FCSS積分與IPSS、IPSS-R相關(guān)性肯定了FCSS積分在MDS中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，該研究提及在IPSS-R低危組中輕度FCM異常者（0～1分）的OS高于中度異常者（2～3分）,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.05）；輕度異常者疾病轉(zhuǎn)化為RAEB-1或AML的進(jìn)展速率低于中、重度異常者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.24）。此外，Alhan等[31]還認(rèn)為具有較高FCM異常的IPSS-R低危組患者的預(yù)后類似于IPSS-R高危組患者，F(xiàn)CSS積分越高OS越短，該觀點(diǎn)在其后期的研究再次被提及[26]。因此，F(xiàn)CSS對(duì)IPSS-R的補(bǔ)充使MDS預(yù)后分析更精確，是獨(dú)立于其他已知風(fēng)險(xiǎn)因素的預(yù)后預(yù)測(cè)系統(tǒng)。

5 小結(jié)

FCM免疫分型在檢測(cè)髓系及紅系方面有較高的特異度及靈敏度，可作為一項(xiàng)關(guān)鍵性診斷指標(biāo)列入MDS診斷，但不能作為獨(dú)立判斷MDS的依據(jù)。目前臨床診斷MDS仍基于臨床數(shù)據(jù)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、基因測(cè)序（SF3B1、TET2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1）、克隆性造血檢測(cè)等手段的綜合作用。FCM的研究不僅局限于MDS日常診斷，更能應(yīng)用于MDS預(yù)后評(píng)估。關(guān)于FCM用于MDS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療方案的選擇值得深入研究。

[1]Stetler-Stevenson M,Arthur D C,Jabbour N,etal.Diagnostic utility of flow cytometric imm unophenotyp ing in myelodysp lastic synd rome[J].Blood,2001,98(4)：979-987.

[2]Valent P,Horny H P,Bennett JM,etal.Definitions and standards in the d iagnosis and treatm entof themyelodysp lastic synd romes：Consensus statem ents and report from a working conference[J]. Leukem ia Res,2007,31(6)：727-736.

[3]Ogata K,Della Porta M G,Malcovati L,et al.Diagnostic utility o f flow cytometry in low-g rade myelodysp lastic synd rom es：a p rospec tive va lidation study[J].Haemato logica,2009,94(8)：1066-1074.

[4]Westers TM,Ireland R,Kern W,etal.Standard ization o f flow cytometry in myelodysp lastic synd rom es：a report from an internationalconsortium and the European Leukem iaNetWorking Group [J].Leukem ia,2012,26(7)：1730-1741.

[5]Ma lcovati L,Hellstrom-Lindberg E,Bowen D,et al.Diagnosis and treatment o f p rim ary m yelodysp lastic synd romes in adu lts：recommendations from the European Leukem iaNet[J].Blood, 2013,122(17)：2943-2964.

[6]Garcia-Manero G.Myelodysp lastic synd rom es：2014 update on d iagnosis,risk-stratification,and m anagem ent[J].Am JHem atol, 2014,89(1)：97-108.

[7]Porw it A,van de Loosd recht A A,Bette lheim P,et al.Revisiting guidelines for integ ration of flow cytom etry results in the WHO c lassification o f myelodysp lastic synd romes-p roposal from theInternational/European Leukem iaNetWorking Group for Flow Cytometry in MDS[J].Leukem ia,2014,28(9)：1793-1798.

[8]Chop ra A,PatiH,Mahapatra M,etal.Flow cytometry inmyelodysp lastic synd rome：analysis of d iagnostic utility using m aturation pattern-based and quantitative app roaches[J].Ann Hem atol, 2012,91(9)：1351-1362.

[9]Kern W,Haferlach C,Schnittger S,etal.Clinicalutility ofmu ltiparam eter flow cytometry in the d iagnosis of 1 013 patients w ith suspected myelodysp lastic synd rome：correlation to cytomorphology,cytogenetics,and c linicaldata[J].Cancer,2010,116(19)：4549-4563.

[10]孫雪靜,徐娟,萬(wàn)歲桂,等.多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)骨髓增生異常綜合征患者外周血免疫表型的分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2013,20(2)：89-92.

[11]RashidiH H,Xu X,Wang H Y,et al.Utility of peripheral b lood flow cytometry in d ifferentiating low g rade versus high grade myelodysp lastic synd romes(MDS)and in the evaluation of cytopenias[J].Int JC lin Exp Pathol,2012,5(3)：224-230.

[12]Burbury KL,Westerman DA.Role of flow cytometry inmyelodysp lastic synd romes：diagnosis,c lassification,p rogno sis and response assessment[J].Leuk Lymphoma,2014,55(4)：749-760.

[13]Huang M,Li J,Zhao G,et al.Immunophenotype of myeloid granulocytes：a pilot study for distinguishing m yelodysp lastic synd rome and ap lastic anem ia by flow cytom etry[J].Int J Lab Hemato l,2010,32(3)：275-281.

[14]Wangen JR,Eidenschink Brodersen L,Sto lk T T,eta l.Assessment of normal erythropoiesis by flow cytometry：im portant considerations for specimen p reparation[J].Int J Lab Hem atol, 2014,36(2)：184-196.

[15]Eidenschink Brodersen L,Menssen A J,Wangen JR,etal.Assessment of erythroid dysp lasia by"d ifference from norm al"in routine c linical flow cytom etry workup[J].Cytometry B Clin Cytom,2015,88(2)：125-135.

[16]Laranjeira P,Rod rigues R,Carvalheiro T,et a l.Exp ression of CD44 and CD35 during norm al and m yelodysp lastic erythropoiesis[J].Leukem ia Res,2015,39(3)：361-370.

[17]Mathis S,Chapuis N,Debord C,etal.Flow cytometric detection ofdyserythropoiesis：a sensitive and powerfuld iagnostic tool for myelodysp lastic synd romes[J].Leukem ia,2013,27(10)：1981-1987.

[18]Filby A."Mega"cytometry for a"mega"challenging cell type[J]. Cytom etry A,2014,85(4)：289-291.

[19]Sandes AF,Yamamoto M,Matarraz S,etal.Altered immunophenotypic features ofperipheralb lood p latelets in m yelodysp lastic synd romes[J].Haematologica,2012,97(6)：895-902.

[20]Niswander L M,McGrath K E,Kennedy J C,et al.Imp roved quantitative analysis of p rimary bone marrow megakaryocytes utilizing im aging flow cytometry[J].Cytom etry A,2014,85(4)：302-312.

[21]Westers TM,van der Velden VH,Alhan C,etal.Imp lem entation of flow cytometry in the d iagnostic work-up ofmyelodysp lastic synd rom es in a m ulticenter app roach：report from the Dutch Working Party on Flow Cytometry in MDS[J].Leukem ia Res, 2012,36(4)：422-430.

[22]van de Loosd recht A A,Alhan C,Bene M C,et al.Standard ization of flow cytometry in myelodysp lastic synd romes：report from the first European Leukem iaNet working con ference on flow cytom etry in myelodysp lastic synd romes[J].Haem atolog ica,2009,94(8)：1124-1134.

[23]Rajab A,Porwit A.Screening bone marrow samp les for abnormal lymphoid populations and myelodysp lasia-related features with one 10-color 14-antibody screening tube[J].Cytometry B Clin Cytom,2015,88(4)：253-260.

[24]Della Porta M G,Picone C,Pascutto C,etal.Multicenter validation of a rep roducib le flow cytometric score for the d iagnosis of low-grade m yelodysp lastic synd romes：results of a European Leukem iaNETstudy[J].Haematologica,2012,97(8)：1209-1217. [25]Della Porta M G,Picone C,Tenore A,et al.Prognostic significance of rep roducib le immunophenotypic markers of marrow dysp lasia[J].Haematologica,2014,99(1)：e8-10.

[26]Alhan C,Westers TM,Crem ers EM,et al.The myelodysp lastic synd rom es flow cytometric score：a three-param eter p rognostic flow cytom etric scoring system[J].Leukem ia,2016,30(3)：658-665.

[27]Chu SC,Wang TF,LiC C,etal.Flow cytometric scoring system as a d iagnostic and p rognostic too l in myelodysp lastic synd romes[J].Leukem ia Res,2011,35(7)：868-873.

[28]Crem ers EM,Alhan C,Westers TM,et al.Imm unophenotyp ing for d iagnosis and p rognosis in MDS：ready for generalapp licati on?[J].BestPractRes Clin Haem atol,2015,28(1)：14-21.

[29]Kern W,Bacher U,Ha ferlach C,et a l.Mu ltiparameter flow cytometry p rovides independentp rognostic information in patients with suspected myelodysp lastic synd rom es：A study on 804 patients[J].Cytom etry BClin Cytom,2015,88(3)：154-164.

[30]van de Loosd rechtA A,Westers TM,Westra A H,etal.Identification of d istinct p rognostic subg roups in low-and intermed iate-1-risk m ye lodysp lastic synd romes by flow cytom etry[J]. Blood,2008,111(3)：1067-1077.

[31]Alhan C,Westers TM,Cremers EM,et al.High flow cytom etric scores identify adverse p rognostic subgroups within the revised international p rognostic scoring system for myelodysp lastic synd romes[J].Br JHaematol,2014,167(1)：100-109.

2016-01-31）

（本文編輯：胥昀）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目（2015KYB264）

310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（張帥丹）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科（鄭智茵、胡通林），檢驗(yàn)科（劉永林）

鄭智茵，E-mail：z05z01y08@ali yu n.com.cn