安今益和利維愛(ài)對(duì)絕經(jīng)后女性血脂代謝及糖代謝的影響

魏雙雙 黃哲人 劉文華 湯珊珊 張治芬 陳臨節(jié)

安今益和利維愛(ài)對(duì)絕經(jīng)后女性血脂代謝及糖代謝的影響

魏雙雙 黃哲人 劉文華 湯珊珊 張治芬 陳臨節(jié)

目的 探討安今益和利維愛(ài)對(duì)絕經(jīng)后女性血脂代謝、糖代謝的影響。方法 選擇門(mén)診的200例絕經(jīng)后女性。按1:1病例對(duì)照配對(duì)原則，隨機(jī)分為安今益組和利維愛(ài)組兩組。分別測(cè)定初診和治療1年后兩組對(duì)象的身高、體重、Kupperman評(píng)分、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、TC、TG、HDL、LDL、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）水平，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。結(jié)果 初診時(shí)兩組年齡、身高、體重、Kupperman評(píng)分、E2、FSH、血脂代謝、糖代謝指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療1年后與初診時(shí)比較，兩組TC和TG水平均明顯降低（均P＜0.05）；安今益組HDL水平明顯升高，F(xiàn)PG和HOMA-IR水平降低（均P＜0.05）。治療1年后，安今益組與利維愛(ài)組比較，HDL水平明顯升高，LDL、FPG和HOMA-IR水平明顯降低（均P＜0.05）。結(jié)論 安今益作為絕經(jīng)激素連續(xù)聯(lián)合治療的新型藥物，可改善血脂代謝和糖代謝，效果優(yōu)于利維愛(ài)。

安今益 利維愛(ài) 胰島素抵抗 脂質(zhì)代謝

目前我國(guó)約有2.2億絕經(jīng)后女性，其中有絕經(jīng)癥狀者占70%。隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，女性將有超過(guò)1/3的壽命在絕經(jīng)期度過(guò)[1-2]。絕經(jīng)后主要代謝紊亂包括血脂異常、糖耐量受損、胰島素抵抗、高胰島素血癥、2型糖尿病（T2DM）等[3]，嚴(yán)重威脅女性生命健康。因此，絕經(jīng)后相關(guān)的代謝紊亂疾病的診治是目前臨床研究的關(guān)鍵。

絕經(jīng)激素治療（menopausal hormone therapy，MHT）用于年齡＜60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)的女性，可有效緩解圍絕經(jīng)期血管舒縮癥狀，改善代謝[4-5]。MHT的臨床效果和對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用受雌激素劑量、類型以及與之相結(jié)合孕激素的影響[6]。孕激素類藥物分為天然孕激素和合成孕激素，合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物，具有雄激素樣作用，可能會(huì)抵消一部分雌激素效應(yīng)[7-9]。屈螺酮是新型孕激素，它無(wú)雄激素、糖皮質(zhì)激素活性，有部分抗雄作用，可能對(duì)圍絕經(jīng)期代謝更為有利[7，10]。因此，筆者將安今益（17β-雌二醇+屈螺酮）作為MHT治療方案，并與利維愛(ài)（7-甲基異炔諾酮）進(jìn)行配對(duì)研究，探討兩種藥物對(duì)血脂代謝及糖代謝的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2010年1月至2015年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院門(mén)診的200例絕經(jīng)女性，年齡40～60（50.5±5.1）歲。選擇同時(shí)期同年齡段無(wú)使用性激素禁忌證的絕經(jīng)女性，按1∶1病例對(duì)照配對(duì)原則，隨機(jī)分為兩組：安今益組[（17β-雌二醇1mg+屈螺酮2mg）/片，1片/d，德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)]100例，年齡41～57（49.93±5.05）歲；利維愛(ài)組（2.5mg/片，1片/d，美國(guó)默沙東公司生產(chǎn)）100例，年齡40～60歲（50.58±8.86）歲。兩組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）兩組對(duì)象血清性激素水平符合絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)[雌二醇（E2）＜110．1pmol/L，卵泡刺激素（FSH）＞40IU/L]；（2）停經(jīng)時(shí)間≥1年；（3）排除影響血脂代謝性疾病，例如脂肪肝、慢性肝腎疾病等基礎(chǔ)性疾病；（4）無(wú)使用性激素的禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）己知或可疑乳腺癌；（2）己知或可疑性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤；（3）未治療的子宮內(nèi)膜增生；（4）嚴(yán)重肝臟疾患，嚴(yán)重腎功能不全或急性腎衰；（5）急性動(dòng)脈血栓栓塞，如心肌梗死和腦卒中；（6）活動(dòng)性深靜脈血栓，血栓栓塞疾病，或有發(fā)生這些疾病的病史；（7）嚴(yán)重的高甘油三酯血癥；（8）近期2個(gè)月內(nèi)曾服用調(diào)脂、降壓藥物以及接受性激素治療；（9）糖尿病、冠心病；（10）系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。本研究經(jīng)過(guò)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者知情同意。

1.2 方法 兩組對(duì)象均連續(xù)服藥1年。初診時(shí)分別檢測(cè)兩組對(duì)象用藥前身高、體重、Kupperman評(píng)分、E2、FSH、TC、TG、HDL、LDL、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）水平，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。所有對(duì)象均有完整定期隨訪記錄，治療1年后均能重復(fù)檢測(cè)上述指標(biāo)。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 所有對(duì)象禁食12h后采集肘靜脈血5ml，血液標(biāo)本離心后分離血清并放置-80℃冰箱保存待測(cè)。所有指標(biāo)均在南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定，TC、TG、HDL、LDL、FPG采用美國(guó)MI 100生化分析儀測(cè)定，試劑盒由東歐生物公司提供。FINS采用酶聯(lián)免疫試劑盒測(cè)定，試劑盒由貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，組內(nèi)和組間比較均采用配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組初診時(shí)一般情況比較 兩組初診時(shí)年齡、身高、體重、Kupperman評(píng)分、E2、FSH比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。兩組血清性激素水平符合絕經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入治療。

表1 兩組初診時(shí)一般情況比較

2.2 兩組治療前后血脂代謝指標(biāo)比較 治療1年后與初診時(shí)比較，安今益組HDL水平明顯升高，TC和TG水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；利維愛(ài)組TC和TG水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）。初診時(shí)兩組血脂代謝數(shù)據(jù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療1年后，安今益組與利維愛(ài)組比較，HDL水平明顯升高，LDL水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血脂代謝指標(biāo)比較（mmol/L）

2.3 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療1年后與初診時(shí)比較，安今益組FPG和HOMA-IR明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；利維愛(ài)組糖代謝指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。初診時(shí)兩組糖代謝指標(biāo)比較比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療1年后，安今益組與利維愛(ài)組比較，F(xiàn)PG和HOMA-IR明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn) 表3。

表3 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較（mmol/L）

3 討論

女性絕經(jīng)后心血管、骨骼、糖代謝、血脂代謝等均發(fā)生一系列病理生理性改變，探討絕經(jīng)后相關(guān)的代謝具有重要的臨床意義[11]。一方面，絕經(jīng)后引起的LDL升高、HDL下降、腹型肥胖等均可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]；另一方面，超過(guò)44%的絕經(jīng)后女性存在不同程度的胰島素抵抗。這些絕經(jīng)相關(guān)碳水化合物代謝的改變可能會(huì)進(jìn)一步增加心血管疾病、糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)外推薦雌孕激素連續(xù)聯(lián)合或利維愛(ài)治療，以改善絕經(jīng)女性的生活質(zhì)量，預(yù)防心血管、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前關(guān)于安今益和利維愛(ài)對(duì)絕經(jīng)后女性糖代謝、血脂代謝的影響，不同學(xué)者研究結(jié)論不一[14]。程艽等[5]研究表明，利維愛(ài)對(duì)糖代謝、血脂代謝無(wú)明顯改變；安今益可有效降低TC和LDL，但對(duì)HDL和FPG無(wú)明顯影響，且安今益治療與利維愛(ài)治療相比較更能有效改善血脂代謝。Vassalle等[15]研究表明，利維愛(ài)可降低FPG和HDL，但對(duì)LDL、TG和TC等無(wú)明顯影響。Li等[2]研究表明，安今益治療6個(gè)月后LDL、TG和TC水平明顯下降，HDL水平明顯升高。因此，絕經(jīng)后安今益和利維愛(ài)治療對(duì)血脂代謝、糖代謝的影響是臨床醫(yī)生較為關(guān)注且存在爭(zhēng)議的問(wèn)題之一。本研究通過(guò)對(duì)絕經(jīng)后女性分別采用安今益和利維愛(ài)治療，探討兩種藥物對(duì)血脂代謝及糖代謝的影響。

MHT對(duì)血脂代謝影響存在很大爭(zhēng)議，即使是相同的方案，因基礎(chǔ)狀態(tài)的不同，血脂代謝標(biāo)志物水平的變化也不同[16]。它可能通過(guò)影響性激素水平、脂質(zhì)和脂蛋白代謝途徑的關(guān)鍵酶等多種途徑影響血脂代謝[17-18]。本研究中，安今益治療后TC和TG明顯降低，HDL明顯增加，這與國(guó)外安今益臨床研究結(jié)果一致[19-20]。利維愛(ài)治療后降低TC和TG的同時(shí)，也降低了HDL，利維愛(ài)治療后HDL下降可能與雄激素影響肝脂肪酶D4同分異構(gòu)體以及對(duì)氧磷酸酶的活性有關(guān)。有研究認(rèn)為HDL下降是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，HDL降低可能會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率[21]。本研究提示，安今益在降低LDL、升高HDL方面，效果優(yōu)于利維愛(ài)。因此，安今益與利維愛(ài)相比，能更有效地改善絕經(jīng)后女性血脂代謝，對(duì)于輕度血脂代謝異常的女性，更適合選擇安今益治療控制絕經(jīng)后癥狀。

絕經(jīng)后雌激素缺乏與糖尿病形成存在一定的相關(guān)性，而老齡化本身與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[3]。小劑量雌激素治療可以增加胰島素分泌，提高胰島素敏感性[8]。Wiegratz等[17]研究表明利維愛(ài)治療對(duì)糖代謝沒(méi)有影響，而Manassiev等[18]研究提示利維愛(ài)治療可降低胰島素敏感性和糖耐量，增加餐后胰島素和C-肽水平，可能會(huì)增加絕經(jīng)后女性糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Rizzo等[8]研究證實(shí)，安今益可有效降低餐后血糖，增加胰島素敏感性，改善血脂代謝，但對(duì)FPG無(wú)明顯影響。本研究中利維愛(ài)治療對(duì)FINS、HOMA-IR無(wú)明顯改變。安今益治療可有效降低FPG，增加胰島素敏感性，改善糖代謝。這表明在一定程度上安今益對(duì)糖代謝的影響優(yōu)于利維愛(ài)，可能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究表明安今益作為絕經(jīng)后MHT治療方案，在改善血脂代謝、糖代謝以及增加胰島素敏感性方面，效果優(yōu)于利維愛(ài)。同時(shí)，本研究存在不足之處：首先，研究對(duì)象為醫(yī)院就診患者，不能準(zhǔn)確反映普遍狀態(tài)；其次，樣本統(tǒng)計(jì)量較少，使觀察與實(shí)際作用之間可能會(huì)產(chǎn)生偏差，這可能是上述許多研究結(jié)果存在矛盾之處的原因之一。

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The effects of Angeliq and Livial on lipid metabolism and glucose metabolism in postmenopausal women

WEI Shuangshuang, HUANG Zheren,LIU Wenhua,et al.Department of Obstetrics and Gynecology，Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University, Hangzhou 310006，China

【 Abstract】 Objective To explore the effects of Livial and Angeliq treatment on lipid and glucose metabolism in postmenopausal women. Methods The 200 cases of postmenopausal women were recruited from the outpatient in the Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University.This was a paired controlled clinical study that randomly divided into Angeliq group and Livial group.Height,weight,Kupperman index,estradiol(E2),follicle stimulating hormone(FSH),TC,TG,HDL,LDL, fasting plasma glucose(FPG)and fasting insulin(FINS)were measured before and after 1 year treatment,respectively.It was also calculated the homeostasis model assessment index(HOMA-IR). Results Age,height,weight,Kupperman index,E2,FSH,lipid metabolism,glucose metabolism were no significant difference before treatment in two groups (all P＞0.05).The level of total TC and TG were significantly decreased after 1 year treatment compared with those before treatment in two groups(all P＜0.05), Angeliq group can significantly increased HDL and decreased FPG,HOMA-IR after 1 year treatment(all P＜0.05).Angeliq group can significantly increased HDL and decreased LDL,FPG,HOMA-IR compared with Livial group after 1 year treatment(all P＜0.05). Conclusion Angeliq as a continuous combination therapy new drug used in postmenopausal woman,its functions of regulating lipid metabolism,improving glucose metabolism are better than those of Livial.

Angeliq LivialInsulin resistance Lipid metabolism

2016-06-14）

（本文編輯：陳麗）

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)研究基金-浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生重大科技計(jì)劃 (WKJ-ZJ-024)；杭州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2011Z003）；杭州市科技局重點(diǎn)項(xiàng)目（20120533Q04、20142013A58）

310006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院婦產(chǎn)科（魏雙雙、黃哲人、劉文華、湯珊珊、張治芬、陳臨節(jié)）；杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科內(nèi)分泌科（張治芬），婦科（陳臨節(jié)）

張治芬，E-mail:zhangzf@zju.edu.cn