晚期腎癌分子靶向治療新進(jìn)展

郭放 鄭振東 謝曉冬

·專家論壇·

晚期腎癌分子靶向治療新進(jìn)展

郭放 鄭振東 謝曉冬

謝曉冬教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心主任。兼任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)理事，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療（CRPC）專業(yè)委員會(huì)常委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專委會(huì)常委，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）執(zhí)行委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)常委，全軍腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，沈陽(yáng)軍區(qū)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員，NCCN腎癌指南（中文版）專家組專家，遼寧省抗癌協(xié)會(huì)副秘書長(zhǎng)、常務(wù)理事，遼寧省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委會(huì)主任委員等?，F(xiàn)擔(dān)任《解放軍醫(yī)藥雜志》副主編，《中國(guó)腫瘤臨床》、《Oncology and Transla?tional Medicine》等雜志編委。參與國(guó)家重大科技專項(xiàng)1項(xiàng)，獲省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，國(guó)家級(jí)專利6項(xiàng)。發(fā)表SCI論文40余篇，國(guó)家統(tǒng)計(jì)源期刊論文200余篇。

腎癌是泌尿系最常見(jiàn)的惡性腫瘤，透明細(xì)胞癌是常見(jiàn)病理類型，約占全部腎癌的85%～90%。既往主要以化療、白介素及干擾素藥物等治療腎癌。近年來(lái)隨著腫瘤診治水平的提高，對(duì)腎癌的認(rèn)識(shí)和診治取得重要突破，特別是分子靶向治療為患者提供了新的治療手段。以索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、阿西替尼和卡博替尼等分子靶向治療多種藥物已應(yīng)用于臨床，為患者帶來(lái)明顯生存獲益且耐受性較好。本文主要對(duì)晚期腎癌分子靶向治療方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腎癌 分子靶向治療 臨床研究

腎癌是一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，腎透明細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的病理類型，約占所有腎惡性腫瘤的85%～90%。美國(guó)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)腎癌新發(fā)病例為62 700例，占發(fā)病率第7位，死亡病例為14 240例，位居死亡率前列［1］。我國(guó)屬于腎癌低發(fā)國(guó)家，但近年來(lái)發(fā)病率持續(xù)增高，中國(guó)大陸最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，腎癌新發(fā)和死亡病例分別為668 000例和234 000例，分別位居發(fā)病率和死亡率的第15位和17位，總體上具有男性發(fā)病率和死亡率明顯高于女性，城市地區(qū)的發(fā)病率和死亡率明顯高于農(nóng)村地區(qū)等特點(diǎn)［2］。隨著診治水平的提高及臨床藥物的革新，腎癌的診治取得了一定療效。歐洲腎癌死亡率1990年至1994年達(dá)到最高（4.8/10萬(wàn)）、2000年至2004年降至4.1/10萬(wàn)，美國(guó)腎癌人群的5年相對(duì)存活率從1975年至1977年的50%增至1987年至1989年的57%、2003年至2009年達(dá)到73%，近幾年中國(guó)人群的診治有效率顯著提升，這與分子靶向治療藥物的問(wèn)世密不可分［3］。腎癌相關(guān)分子靶向治療藥物索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、阿西替尼和卡博替尼等為晚期腎癌患者帶來(lái)顯著生存獲益。此外，國(guó)內(nèi)對(duì)晚期腎癌的臨床研究也更加深入，如安羅替尼等多種新藥臨床試驗(yàn)相繼開展。本文主要對(duì)晚期腎癌分子靶向治療方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，供臨床醫(yī)師參考。

1 調(diào)整舒尼替尼的給藥頻率對(duì)患者生存的影響

舒尼替尼是一類能夠選擇性靶向多種酪氨酸激酶受體的藥物，研究顯示其具有抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞兩種作用機(jī)制［4］。轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與干擾素（IFN-α）相比，一線應(yīng)用舒尼替尼可明顯改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。該研究由第三方評(píng)估的PFS顯示，舒尼替尼組優(yōu)于IFN-α組（11個(gè)月vs.5個(gè)月，HR為0.42，95%CI為0.32～0.54，P＜0.001）［5］。隨后該研究的更新數(shù)據(jù)顯示，兩組最新ORR分別為44%和11%，兩組中位PFS分別為10.8個(gè)月和4.1個(gè)月，舒尼替尼為患者帶來(lái)了顯著生存獲益［6］，兩組患者生存質(zhì)量方面的對(duì)比數(shù)據(jù)結(jié)果顯示舒尼替尼組患者的生存質(zhì)量顯著優(yōu)于IFN-α組［7］。目前舒尼替尼已成為晚期腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)一線用藥，標(biāo)準(zhǔn)給藥方案劑量為50 mg、口服1次/d，服藥4周，停藥2周。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該方案具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至部分患者因毒性不可耐受而影響療效或停藥［8-10］。近期一項(xiàng)主要調(diào)整舒尼替尼的給藥頻率的前瞻性研究探討了是否能給患者帶來(lái)獲益，新方案將給藥頻率由“服藥4周、停藥2周”調(diào)整為“服藥2周、停藥1周”，結(jié)果顯示71%接受新方案治療的患者，其生存期從33個(gè)月延長(zhǎng)至75個(gè)月。該研究者分析了新方案可改善療效的可能原因：1）原方案需停藥2周，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能導(dǎo)致腫瘤二次生長(zhǎng)；2）新方案的給藥頻率更具兼容性，降低了患者因藥物毒性而導(dǎo)致減低劑量的發(fā)生率。同時(shí)，該研究觀察發(fā)現(xiàn)在接受新方案治療的患者中，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，如黏膜炎、惡心、乏力或手足綜合征的發(fā)生率均明顯下降［11］。上述研究帶來(lái)的啟示是“老藥物新用法”可能是一種新的嘗試，改變舒尼替尼的給藥頻率可能為患者帶來(lái)獲益，但還需要更多的研究加以證實(shí)。

2 不同靶點(diǎn)的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)提高療效具有協(xié)同作用

2016年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)lenvatinib聯(lián)合依維莫司用于抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌。lenvatinib是一種口服的多酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，最早應(yīng)用于難治性分化型甲狀腺癌，其作用是能抑制參與腫瘤增殖相關(guān)的促血管生成和致癌信號(hào)通路中的RTK，同時(shí)還能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體的激酶活性［12］。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，lenvatinib聯(lián)合依維莫司與單藥相比，可增強(qiáng)對(duì)VEGF和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）的抑制作用，同時(shí)還可增強(qiáng)對(duì)抗堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的血管生成作用，從而顯著延長(zhǎng)無(wú)法手術(shù)切除的腎透明細(xì)胞癌患者的PFS，提高患者ORR和總生存（OS）率。該研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組患者的中位PFS為14.6個(gè)月、依維莫司單藥組患者的中位PFS為5.5個(gè)月（HR為0.37，95%CI為0.22～0.62），與單藥組相比聯(lián)合用藥組患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低約63%，聯(lián)合用藥組、單藥組客觀反應(yīng)率分別為37%、6%，聯(lián)合用藥組、單藥組患者OS分別為25.5、15.4個(gè)月（HR為0.67，95%CI為0.42～1.08）［13］。另有研究認(rèn)為lenva?tinib聯(lián)合依維莫司是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)成功治療晚期腎透明細(xì)胞癌的聯(lián)合用藥方案，兩者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，因聯(lián)合用藥可同時(shí)抑制主要作用靶標(biāo)VEGFR-TKI/EGFR-TK和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），可增強(qiáng)對(duì)抗人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）血管生成和增殖作用，兩藥的協(xié)同作用可能為患者帶來(lái)生存獲益［14］。

此外，另一種獲批的新藥卡博替尼（cabozan?tinib），用于既往抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌?？ú┨婺崾且环N口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要可抑制ret原癌基因（RET）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（MET）、血管內(nèi)皮生成因子受體-1（VEG?FR-1）、VEGFR-2、VEGFR-3、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（KIT）、酪氨酸激酶受體（TRKB）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（FLT-3）、AXL（anexelekto）及上皮生長(zhǎng)因子樣域酪氨酸激酶-2（TIE-2）的酪氨酸激酶活性，發(fā)揮抗腫瘤、減少轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤血管新生等作用。METE?OR臨床研究發(fā)現(xiàn)卡博替尼可改善OS、PFS和ORR，研究的目的是評(píng)估接受抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞患者服用卡博替尼（60 mg、口服1次/d）或依維莫司（10 mg、口服、1次/d）的臨床療效，主要研究終點(diǎn)為PFS。該研究結(jié)果顯示卡博替尼組中位PFS為7.4個(gè)月、依維莫司組中位PFS為3.8個(gè)月（HR為0.58，95%CI為0.45～0.74），卡博替尼組中位OS長(zhǎng)于依維莫司組（21.4個(gè)月vs.16.5個(gè)月，HR為0.66，95% CI為0.53～0.83），卡博替尼組的客觀反應(yīng)率亦高于依維莫司組（17%vs.3%）［15］。進(jìn)一步研究結(jié)果表明卡博替尼能夠縮小腫瘤體積，減緩腫瘤生長(zhǎng)。在二線治療中應(yīng)用卡博替尼的效果比目前依維莫司標(biāo)準(zhǔn)治療更加顯著［16-18］?？ú┨婺峥赡鼙葮?biāo)準(zhǔn)的腎癌治療藥物更有效，更能夠延續(xù)患者的生命，該藥的問(wèn)世無(wú)疑是腎癌患者的福音［19］。

3 免疫治療成為腎癌診療領(lǐng)域的新突破口

2014年免疫治療新藥nivolumab的問(wèn)世可為腎癌患者帶來(lái)更多選擇。nivolumab（商品名Opdivo）是一種完全人類IgG4程序性凋亡因子（programmed death 1，PD-1）免疫位點(diǎn)抑制劑抗體，能夠復(fù)原T細(xì)胞免疫活性，已獲批用于接受抗血管生成治療失敗的腎透明細(xì)胞癌［20］。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，nivolumab顯示出對(duì)腎透明細(xì)胞癌具有較好的客觀療效［21］，Motzer等［22］研究發(fā)現(xiàn)nivolumab的抗腫瘤活性顯著且具有較長(zhǎng)的客觀有效率，應(yīng)用不同劑量對(duì)PFS無(wú)影響。Choueiri等［23］從nivolumab對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)角度進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物的改變與PD-1抑制劑保持一致，nivolumab在血漿和腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)活性進(jìn)一步得到驗(yàn)證，證實(shí)了nivolumab對(duì)既往接受或未接受治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者療效顯著且耐受性較好，其中（programmed death-ligand 1,PD-L1）陽(yáng)性患者更加獲益。隨后首次報(bào)道了一項(xiàng)全球多中心的開放、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CheckMate 025），共納入821例接受抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌患者，隨機(jī)分為nivolumab組和依維莫司組。該研究結(jié)果顯示，nivolumab組患者的OS顯著優(yōu)于依維莫司組（25.0個(gè)月vs.19.6個(gè)月，HR為0.73，P= 0.002），nivolumab組和依維莫司組的ORR分別為21.5%和3.9%，兩組平均治療療效持續(xù)約12個(gè)月，nivolumab組3級(jí)或4級(jí)不良事件發(fā)生率低于依維莫司組（19%vs.37%），乏力是nivolumab組的常見(jiàn)不良反應(yīng)、發(fā)生率為2%，其他常見(jiàn)不良反應(yīng)包括咳嗽、惡心、皮疹、呼吸困難、腹瀉、便秘等，患者可耐受［24］。基于上述結(jié)果，nivolumab成為首個(gè)治療晚期腎透明細(xì)胞癌的藥物，帶給患者的生存較依維莫司具有優(yōu)勢(shì)［25］。nivolumab可成為晚期腎透明細(xì)胞癌二線治療新標(biāo)準(zhǔn)，鑒于其在OS方面的優(yōu)勢(shì)且不良反應(yīng)較小，可作為既往接受VEGF靶向治療后病情進(jìn)展患者的用藥選擇［26］。隨后Cella等［27］更新了CheckMate 025研究在生活質(zhì)量方面的調(diào)查數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與依維莫司相比，nivolumab對(duì)患者相關(guān)生活質(zhì)量的改善更有效。此外，目前還正在開展多種不同的新型免疫治療藥物研究，包括疫苗、T細(xì)胞受體激動(dòng)劑和嵌合抗原受體T細(xì)胞等［28］。對(duì)新藥nivolumab全方位的研究掌握了腎癌診療的最前沿?cái)?shù)據(jù)，以nivolumab為代表的免疫治療可能成為腎癌患者抗擊病魔的新希望。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，近年來(lái)晚期腎癌的分子靶向治療碩果累累。隨著人們對(duì)腎癌的認(rèn)識(shí)逐漸深入，眾多新藥的問(wèn)世將有效提高晚期腎癌患者的診治療效，但由于目前大量研究數(shù)據(jù)均以歐美人群為主，對(duì)亞裔患者的療效尚需進(jìn)一步研究、驗(yàn)證。此外，隨著我國(guó)腎透明細(xì)胞癌發(fā)病率逐年上升，人們對(duì)泌尿生殖系腫瘤也愈加關(guān)注。由于我國(guó)醫(yī)療基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，多數(shù)人群缺乏有效篩查，診斷時(shí)已為疾病晚期，延誤了最佳治療時(shí)機(jī)，因此推薦泌尿外科、腫瘤科和放療科等相關(guān)專業(yè)醫(yī)生協(xié)作互助，開展多學(xué)科診療（MDT），應(yīng)用規(guī)范化、個(gè)體化的系統(tǒng)治療，為患者帶來(lái)最大獲益。

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（2016-06-27收稿）

（2016-10-31修回）

Advances in molecular targeting therapy for advanced kidney cancer

Fang GUO,Zhendong ZHENG,Xiaodong XIE
Correspondence to:Xiaodong XIE;E-mail:doctor_xxd@163.com

Department of Oncology,Cancer Center of People's Liberation Army,General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110840, China

Kidney cancer is one of the most common genitourinary malignant tumors.Renal cell carcinoma,which accounts for approximately 85%-90%of all kidney cancers,is one of the most common pathological types of kidney cancer.In the past,patients with kidney cancer usually received symptomatic treatment,such as chemotherapy,interleukin therapy,and interferon therapy.In recent years,breakthroughs in renal cancer treatment resulted from improved tumor diagnostic and treatment methods.In particular,molecular targeting therapy provides a new treatment method for kidney cancer.Currently,sorafenib,sunitinib,pazopanib,bevacizumab, temsirolimus,everolimus,axitinib,and cabozantinib have been approved by the U.S.FDA.A number of medical studies show that molecular targeting therapy confers significant survival benefits to patients while improving tolerability.This article summarizes the latest data in the development of molecular targeting therapy for patients with advanced kidney cancer,providing a reference for clinicians.

kidney cancer,molecular targeting therapy,clinical study

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.751

沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心（沈陽(yáng)市110840）

謝曉冬doctor_xxd@163.com

郭放專業(yè)方向?yàn)槊谀蛏诚的[瘤的內(nèi)科診斷及治療。

E-mail：guo20030109009@163.com