可溶性晚期RAGE水平與重型顱腦損傷繼發(fā)急性肺損傷的相關(guān)分析

翁建豐　岑萌　羅立峰

[摘要]目的 揭示血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）水平對(duì)重型顱腦損傷（severe Iraumatic brain iniury，SrBI）繼發(fā)急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 收集102例STBI患者和50例健康體檢者（對(duì)照組），采用ELISA法檢測(cè)血漿可溶性RAGE水平，統(tǒng)計(jì)分析血漿可溶性RAGE水平的變化及對(duì)STBI繼發(fā)ALI的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 STBI患者血漿可溶性RAGE水平[（1075.31±420.92）pg/ml]較對(duì)照組[（860.01±244.13）pg/ml]顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALI有72.41%的靈敏度和80.82%的特異度。同時(shí)，血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml可獨(dú)立預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALl（OR=11.40，95%CI=2.33～54.10，P<0.05）。結(jié)論 血漿可溶性RAGE水平可協(xié)助臨床預(yù)測(cè)STBI并發(fā)ALI。

[關(guān)鍵詞]可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體；重型顱腦損傷；急性肺損傷

中圖分類號(hào)：R651.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）05-0356-04

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，STBI）繼發(fā)急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是臨床上常見的現(xiàn)象。ALI可加重STRI患者腦缺氧，增加患者死亡率。目前，ALI診斷主要根據(jù)臨床癥狀和X線胸片表現(xiàn)，缺乏實(shí)驗(yàn)室輔助診斷指標(biāo)。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end prod-ucts，RAGE）是一種多配體結(jié)合的跨膜蛋白，可介導(dǎo)ALI肺部免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。肺泡T型上皮細(xì)胞高度表達(dá)RAGE，在ALI時(shí)，RAGE的可溶性形式液和血液中。外周血可溶性RAGE水平可早期診斷肺炎相關(guān)的ALI。本研究檢測(cè)STBI患者血漿可溶性RAGE水平，旨在揭示血漿可溶性RAGE水平對(duì)STBI繼發(fā)ALI的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料：本研究分設(shè)外傷組和對(duì)照組。外傷組病例來源于2012年8月到2015年8月神經(jīng)外科收治的STBI患者，共102例，男59例，女43例，年齡18～77歲，平均（41.84±16.50）歲；外傷至入院時(shí)間0.5～28.0h，平均（7.21±5.45）h；入院時(shí)格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）評(píng)分3～8分，平均（5.51±1.65）分；外傷組排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲、胸腹骨盆等部位嚴(yán)重外傷、出血性或缺血性腦卒中病史、近1個(gè)月內(nèi)感染病史和心肝肺腎等器官嚴(yán)重疾病史。對(duì)照組是同期健康體檢人群，共50例，其中年齡20～75歲，平均（40.41±15.86）歲；男30例，女20例。對(duì)照組和外傷組年齡和性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

根據(jù)入院后是否發(fā)生ALI分成ALI組和非ALI組。ALI組29例，男16例，女13例，年齡18～73歲，平均（43.77±18.05）歲；外傷至入院時(shí)間1.0～25.0h，平均（6.88±5.15）h；入院時(shí)GCS評(píng)分3～8分，平均（4.20±1.29）分；瞳孔散大13例（44.82%），蛛網(wǎng)膜下腔出血21例（72.41%），中線移位（>5mm）16例（55.17%），環(huán)池模糊或消失15例（51.72%），進(jìn)展性出血性腦損傷8例（27.59%），急性創(chuàng)傷性凝血病11例（37.93%），外傷性腦梗死7例（24.14%），急診手術(shù)治療19例（65.52%），合并糖尿病7例（24.14%），他汀類藥物使用9例（31.03%）；入院時(shí)血糖4.4～34.2mmol/L，平均（12.12±7.11）mmol/L。非ALI組73例，男43例，女30例，年齡18～77歲，平均（41.08±15.90）歲；外傷至入院時(shí)間0.5～28.oh，平均（7.33±5.59）h；入院時(shí)GCS評(píng)分3～8分，平均（6.03±1.49）分；瞳孔散大17例（23.29%），蛛網(wǎng)膜下腔出血35例（47.95%），中線移位（>5mm）21例（28.77%），環(huán)池模糊或消失18例（24.66%），進(jìn)展性出血性腦損傷7例（9.59%），急性創(chuàng)傷性凝血病13例（17.81%），外傷性腦梗死6例（8.21%），急診手術(shù)治療35例（47.95%），合并糖尿病10例（13.70%），他汀類藥物使用12例（16.44%）；入院時(shí)血糖1.9～18.6mmol/L，平均（8.74±3.40）mmol/L。

1.2方法：對(duì)照組體檢時(shí)經(jīng)肘靜脈抽取2ml靜脈血，外傷組入院時(shí)同法抽取2ml靜脈血。血標(biāo)本立即置于無菌EDTA-K₂管中，室溫下3000r/min離心15min，收集血漿于-70℃保存。采用ELISA法檢測(cè)血漿可溶性RAGE水平，試劑盒由美國R&D systems公司提供。

ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)：STBI患者出現(xiàn)以下現(xiàn)象：呼吸頻數(shù)增快、胸部X線檢查顯示雙肺浸潤陰影、采用心導(dǎo)管測(cè)定肺毛細(xì)血管楔壓≤18mmHg和血氧分壓/吸氧濃度的比值≤300mmHg，即可診斷為ALI。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS20.0版統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用ISD法，計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示，兩組間比較采用X²檢驗(yàn)，采用二分類Logistic回歸分析STBI繼發(fā)ALI危險(xiǎn)因素，采用受試者工作特征（receiver oper-ating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)血漿可溶性RAGE水平對(duì)STBI繼發(fā)ALI的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異

2結(jié)果

2.1血漿可溶性RAGE水平的變化：本組STBI患者并發(fā)ALl 29例（28.43%）。對(duì)照組和外傷組血漿可溶性RAGE水平分別是（860.01±244.13）pg/ml和（1075.31±420.92）pg/m1，外傷組的兩個(gè)亞組ALI組和非ALl組血漿可溶性RAGE水平分別是（1434.20±465.37）pg/ml和（932.73±303.04）pg/ml。外傷組血漿可溶性RAGE水平顯著高于對(duì)照組（t=3.98，P<0.01）；經(jīng)方差檢驗(yàn)，對(duì)照組、AIJ組和非ALl組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=32.36，P<0.01），經(jīng)ISD檢驗(yàn)，ALI組血漿可溶性RAGE水平顯著高于非ALI組（P<0.01），而非ALI組與對(duì)照組血漿可溶性RAGE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 STBI繼發(fā)ALI的危險(xiǎn)因素分析：血漿可溶性RAGE水平可顯著預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALI（曲線下面積=0.81，95%CI=0.73～0.88，P<0.01），且血漿可溶性RAGE水平>119.23pg/ml，預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALI有72.41%的靈敏度和80.82%的特異度，見圖1。STBI患者入院時(shí)GCS評(píng)分低、瞳孔散大、中線移位（>5mm）、外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、環(huán)池模糊或消失、進(jìn)展性出血性腦損傷、外傷性腦梗死、急性創(chuàng)傷性凝血病和血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/mL與STBI繼發(fā)ALI顯著相關(guān)（均P<0.05），見表1。以ALI為因變量，以入院時(shí)GCS評(píng)分、瞳孔散大、中線移位（>5mm）、外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、環(huán)池模糊或消失、進(jìn)展性出血性腦損傷、外傷性腦梗死、急性創(chuàng)傷性凝血病、血糖水平和血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml為自變量，經(jīng)二分類Logistic回歸分析，見表2。血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml和入院時(shí)GCS評(píng)分可獨(dú)立預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALI。

3討論

ALT不僅是肺炎、肺癌和胸部外傷等呼吸系統(tǒng)疾病的常見并發(fā)癥，也是膿毒血癥、心臟手術(shù)刺激和輸注血制品等全身系統(tǒng)疾病或刺激的常見并發(fā)癥。呼吸系統(tǒng)非直接損傷所導(dǎo)致的ALI與全身炎癥反應(yīng)綜合征直接相關(guān)。ALI也是顱腦損傷中常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為30%，本組STBI患者ALI的發(fā)生率為28.4%，與之符合。STBI繼發(fā)ALI與患者外傷昏迷后誤吸、交感神經(jīng)興奮增加和急性系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)相關(guān)。合并有ALI的STBI患者表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸急促和呼吸困難，加重了腦組織缺氧，明顯增強(qiáng)了死亡率。因此，早期診斷或預(yù)測(cè)STBI后ALI對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。

用于ALI診斷和預(yù)測(cè)的生化標(biāo)志物主要包括肺泡Ⅰ型及Ⅱ型上皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物、炎癥性標(biāo)記物和反映肺毛細(xì)血管通透性改變的標(biāo)志物三大類。RAGE是一種最早從牛肺組織中分離出來的多配體膜受體，在肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞上大量表達(dá)，屬于肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物。RAGE可與S100/鈣粒蛋白、高遷移率蛋白β1和β淀粉樣肽等配體結(jié)合啟動(dòng)多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等，加重肺損傷。ALI時(shí)，RAGE可溶性部分可以釋放到血液中。大量研究發(fā)現(xiàn)，外周血可溶性RAGE水平對(duì)肺炎相關(guān)的ALI有較高的診斷價(jià)值。

至今，少有研究揭示RAGE在STBI繼發(fā)ALI的作用。本研究發(fā)現(xiàn)STBI患者血漿可溶性RAGE水平較對(duì)照組明顯增高，而ALI患者較非ALI患者也顯著增加，有趣的是，非ALI患者血漿可溶性RAGE水平與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些數(shù)據(jù)說明，STBI后出現(xiàn)的ALI決非肺部直接損傷造成，可能與神經(jīng)系統(tǒng)損傷造成的植物神經(jīng)紊亂或全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究通過ROC曲線分析得知，血漿可溶性RAGE水平預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALI有較高的曲線下面積，也確定了血漿可溶性RAGE的一個(gè)水平值（>1197.23pg/m1）預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALI有72.41%的靈敏度和80.82%的特異度。這說明，血漿可溶性RAGE水平預(yù)測(cè)STBI后ALI的發(fā)生有較高的臨床價(jià)值。本研究采用多因素分析發(fā)現(xiàn)，GCS評(píng)分和血漿可溶性RAGE水平均是STBI繼發(fā)ALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GCS評(píng)分成為STBI后ALI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已經(jīng)在既往研究中證實(shí)。本研究發(fā)現(xiàn)血漿可溶性RAGE水平>1197.23pg/ml可使STBI患者發(fā)生ALI的風(fēng)險(xiǎn)增加11.40，提示RAGE可能參與了顱腦損傷后ALI發(fā)生發(fā)展的過程，也進(jìn)一步證明了血漿可溶性RAGE水平對(duì)STBI繼發(fā)ALI的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，STBI并發(fā)ALI患者血漿可溶性RAGE水平顯著升高，RAGE可能參與STBI后ALI的發(fā)生發(fā)展過程。血漿可溶性RAGE水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)STBI繼發(fā)ALI，檢測(cè)該指標(biāo)可協(xié)助臨床對(duì)STBI繼發(fā)ALI進(jìn)行早期干預(yù)，從而降低顱腦損傷的死亡率。