Cyclaniliprole的合成與殺蟲活性

英君伍，羅 煥，宋玉泉，李 斌，楊輝斌

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

Cyclaniliprole的合成與殺蟲活性

英君伍，羅 煥，宋玉泉，李 斌，楊輝斌*

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

以鄰硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、還原、氯化、溴化、水解、?；约翱s合反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2-氨基-3-溴-5-氯-N-（1-環(huán)丙基乙基）苯甲酰胺，該中間體進(jìn)一步與3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酰氯反應(yīng)合成cyclaniliprole。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1H NMR確證。殺蟲活性測(cè)試結(jié)果表明，cyclaniliprole對(duì)小菜蛾及黏蟲具有優(yōu)異的殺蟲活性，在10 mg/L質(zhì)量濃度下對(duì)小菜蛾和黏蟲的防效分別為88.2%和100%。

cyclaniliprole；2-氨基-3-溴-5-氯-N-（1-環(huán)丙基乙基）苯甲酰胺；合成；殺蟲活性

Cyclaniliprole是日本石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的雙酰胺類殺蟲劑，具有廣譜的殺蟲活性，對(duì)小菜蛾、斜紋夜蛾、粉虱、蚜蟲、薊馬、家蠅、斑潛蠅、白蟻等具有很好的殺死效果，且具有很好的內(nèi)吸活性，對(duì)刺吸式口器害蟲有效［1］。本文對(duì)cyclaniliprole的合成路線進(jìn)行了探索，并對(duì)其殺蟲活性進(jìn)行了研究。

Cyclaniliprole試驗(yàn)代號(hào)IKI-3106，分子式C21H17Br2Cl2N5O2，相對(duì)分子質(zhì)量600.91，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如右所示。

1 合成路線

Cyclaniliprole的合成路線主要有2條，均由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社報(bào)道［2-5］。

路線1［2］：以2-氨基-5-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過取代、酯化、環(huán)合、溴化、氧化等10步反應(yīng)制得目標(biāo)物。該合成路線較長，反應(yīng)條件苛刻，原料不易得。

a：二氧六環(huán)，回流；b：MeOH，H2SO4；c：AcONa，Ac2O，MeOH；d：1-環(huán)丙基乙胺鹽酸鹽，Et3N，MeCN，室溫；e：N2H4·H2O，EtOH，回流；f：2，3-二氯吡啶，DMF，NaOH，70℃；g：2-硝基苯-1-磺酰胺，Et3N，CHCl3，室溫；h：HBr，AcOH；i：H2O2，AcOEt，回流；j：NaOH，Br2，AcOEt

路線2［3-5］：以環(huán)丙甲酮為原料制備1-環(huán)丙基乙胺，以2-硝基-5-氯苯甲酸制備2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸，再與另一中間體3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酰氯通過嗪酮開環(huán)方式制備目標(biāo)物。該路線收率較低，原料浪費(fèi)嚴(yán)重，同時(shí)中間體2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸提純困難，對(duì)下步收率影響較大。

a：H2O，Na2CO3，回流；b：PtO2，AcONa，HCl；c：NaOH；d：Fe，HCl；e：NaOH，Br2，DMF；f：CH3SO2Cl，Et3N，MeCN；g：1-環(huán)丙基乙胺，Et3N，THF，回流

本研究在現(xiàn)有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，綜合考慮原料、實(shí)驗(yàn)操作及反應(yīng)條件等方面，以鄰硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酯化、還原、氯化、溴化、水解等8步反應(yīng)制得目標(biāo)物。結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁、質(zhì)譜確證。由核磁數(shù)據(jù)可知，目標(biāo)產(chǎn)物的環(huán)丙基4個(gè)氫為多重峰，化學(xué)位移在0.13～0.36之間；甲基3個(gè)氫與叔碳上的氫耦合為雙峰，化學(xué)位移為1.05；苯環(huán)2個(gè)氫化學(xué)位移為7.43；吡啶3個(gè)氫化學(xué)位移分別為8.45，8.08，7.57；吡唑4位氫為單峰，化學(xué)位移為7.86。合成路線如下圖所示。

a：H2SO4，EtOH，回流；b：Zn，HCl，THF，室溫；c：NCS，DMF，80℃；d：NBS，DMF，80℃；e：NaOH，室溫；f：SOCl2，甲苯，回流；g：1-環(huán)丙基乙胺鹽酸鹽，Et3N，THF，室溫；h：乙腈，回流

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

所用試劑為市售化學(xué)純或分析純。

Mercury 300（Varian）核磁共振儀（溶劑為DMSO或CDCl3，內(nèi)標(biāo)為TMS）；RY-1型熔點(diǎn)儀，天津分析儀器廠；Agilent 1100高效液相色譜儀。

2.2 鄰硝基苯甲酸乙酯（中間體1）的合成

將鄰硝基苯甲酸10 g（0.060 mol）加入反應(yīng)瓶中，再加入50 mL乙醇、1 mL濃硫酸，回流反應(yīng)2 h，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，TLC顯示反應(yīng)完全。脫溶得到6 g紅色油狀液體，殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液50 mL、乙酸乙酯150 mL分液萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經(jīng)柱色譜提純得到3.9 g黃色油狀物中間體1，粗收率32.5%。

1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ：7.62-7.92（m，4H，Ph-H），4.42-4.35（m，2H，CH2），1.38-1.33（t，3H，CH3）。

2.3 鄰氨基苯甲酸乙酯（中間體2）的合成

將16.0 g（0.082 mol）中間體1加入反應(yīng)瓶中，再加入80mL四氫呋喃、20mL水，冰浴下加入鋅粉37.0g （0.566 mol），緩慢滴加濃鹽酸59.8 g（0.574 mol），滴畢冰浴下反應(yīng)1 h，TLC顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用10%氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，加入200 mL乙酸乙酯，攪拌1 h，過濾，濾餅用50 mL乙酸乙酯洗滌，分液，有機(jī)相脫溶，得到中間體2紅色油狀物13 g，粗收率96%。

2.4 2-氨基-5-氯苯甲酸乙酯（中間體3）的合成

將14.9 g（0.090 mol）中間體2、30 mL N，N-二甲基甲酰胺分別加入到反應(yīng)瓶中，加熱至80℃，緩慢加入NCS 12.0 g（0.090 mol），保溫反應(yīng)2 h，TLC顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液倒入100 mL冰水中，乙酸乙酯200 mL分液萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經(jīng)柱色譜提純得到9.8 g黃色固體（中間體3），粗收率54.4%。

2.5 2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸乙酯（中間體4）的合成

將9.8 g（0.049 mol）中間體3、50 mL N，N-二甲基甲酰胺分別加入到三口瓶中，40℃緩慢加入NBS 9.6 g（0.054 mol），升溫至80℃，反應(yīng)1 h，TLC顯示反應(yīng)完畢。冷卻，反應(yīng)液倒入200 mL冰水中，加入乙酸乙酯300 mL分液萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經(jīng)柱色譜提純得到12.5 g紅色固體（中間體4），質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，收率90%，熔點(diǎn)68～70℃。

1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ：7.83（d，1H，Ph-H），7.55（d，1H，Ph-H），6.34（s，2H，NH2），4.37-4.31（m，2H，CH2），1.41-1.36 （t，3H，CH3）。

2.6 2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸（中間體5）的合成

將100 mL乙醇、12.5 g（0.045 mol）中間體4分別加入到反應(yīng)瓶中，緩慢滴入氫氧化鈉3.6 g（0.090 mol）制備的10%水溶液，室溫?cái)嚢? h，TLC顯示反應(yīng)完畢。脫除溶劑，加入50 mL水，緩慢滴入20%鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH值小于3，充分?jǐn)嚢? h，過濾，干燥得到中間體5的白色固體10.5 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99%，收率為93%。

2.7 2-氨基-3-溴-5-氯-N-（1-環(huán)丙基乙基）苯甲酰胺（中間體6）的合成

將2.5 g（0.010 mol）中間體5、10 mL甲苯、2.1 mL （0.030 mol）二氯亞砜分別加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)3 h，脫除溶劑，加入5 mL四氫呋喃備用。將上述備用液滴入加有10 mL四氫呋喃、4 mL（0.029 mol）三乙胺、1.0 g（0.082 mol）1-環(huán)丙基乙胺鹽酸鹽的反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?.5 h，TLC顯示反應(yīng)完畢。脫溶，殘余物加入水50 mL、乙酸乙酯200 mL分液萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水100 mL洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經(jīng)柱色譜提純得到2.3 g白色固體（中間體6），質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%，收率為71%，熔點(diǎn)為191～193℃。

MS（m/z）：318.9［M+H］+。

1H NMR（300 Hz，DMSO）δ：8.37（d，1H，Ph-H），7.59（d，1H，Ph-H），7.53（s，1H，NH），6.47（s，2H，NH2），3.46-3.39（m，1H，CH），3.46-3.39（m，1H，CH），1.22（d，2H，CH3），1.01-0.95 （m，1H，CH），0.48-0.16（m，4H，C2H4）。

2.8 cyclaniliprole的合成

將2.3 g（0.007 mol）中間體6、50 mL乙腈分別加入反應(yīng)瓶中，緩慢滴入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酰氯2.3 g（0.007 mol）的乙腈溶液，回流反應(yīng)2 h，TLC顯示反應(yīng)完畢。加入飽和碳酸氫鈉水溶液100 mL、乙酸乙酯200 mL分液萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶。殘余物經(jīng)柱色譜提純得到2 g白色固體，質(zhì)量分?jǐn)?shù)97.8%，收率47%，熔點(diǎn)162～164℃。

MS（m/z）：計(jì)算值，C21H17Br2Cl2N5O2，600.91；實(shí)測(cè)值，［M+H］+，601.9。

1H NMR（300 Hz，DMSO）δ：10.42（s，1H，NH），8.45-8.44 （d，1H，Py-H），8.19（s，1H，NH），8.09-8.07（d，1H，Py-H），7.86 （s，1H，pyrazole-H），7.59-7.55（dd，1H，Py-H），7.43（m，2H，Ph-H），3.28-3.27（m，1H，CH），1.05（d，3H，CH3），0.87-0.79（m，1H，CH），0.36-0.13（m，4H，C2H4）。

3 生物活性測(cè)定

3.1 室內(nèi)殺蟲活性篩選試驗(yàn)材料與方法

取2.5 mL丙酮+甲醇（體積比1∶1）的混合溶劑加入到盛有3 mg cyclaniliprole（質(zhì)量分?jǐn)?shù)以100%計(jì)）的稱量瓶中，攪拌使其充分溶解，加入2.5 mL含有2‰吐溫80的自來水，攪拌均勻后得600 mg/L供試藥液5 mL。

空白對(duì)照以丙酮+甲醇+水（體積比1∶1∶2，含1‰吐溫80）處理。

Cyclaniliprole殺蟲活性普篩參照殺蟲劑微量篩選標(biāo)準(zhǔn)操作程序，采用Airbrush噴霧法，鱗翅目幼蟲處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補(bǔ)充未處理的新鮮飼料，根據(jù)試蟲死亡率對(duì)化合物的殺蟲活性進(jìn)行記錄。

3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Cyclaniliprole對(duì)小菜蛾、黏蟲的室內(nèi)活性篩選結(jié)果見表1。Cyclaniliprole在10 mg/L劑量下對(duì)小菜蛾的防效達(dá)到88.2%，對(duì)黏蟲的防效達(dá)到100%。

表1 生物活性篩選結(jié)果

4 結(jié)果與討論

本文簡要闡述了cyclaniliprole的合成與生物活性研究。Cyclaniliprole以鄰硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過8步反應(yīng)制得。目標(biāo)物結(jié)構(gòu)通過核磁、質(zhì)譜確證。此路線中的酯化水解方法，解決了鄰氨基苯甲酸在鹵素取代過程中較難提純的問題。該方法具有原料易得，操作方便，條件溫和等特點(diǎn)，適宜于實(shí)驗(yàn)室操作。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行的初步生物活性測(cè)定結(jié)果表明，該化合物對(duì)小菜蛾及黏蟲具有優(yōu)異的防治效果，在10 mg/L劑量下對(duì)小菜蛾的防效達(dá)到88.2%，對(duì)黏蟲的防效達(dá)到100%。本文對(duì)雙酰胺類化合物的研究具有重要意義。

［1］Koyanagi T，Morita M. Anthranilamides，Process for the Production Thereof，and Pest Controllers Containing the Same：WO，2005077934［P］. 2005-08-25.

［2］Yamamoto，K，Yoneda T，Kanamori F，et al. Process for Producing an Anthranilamide Compound：WO，2009128408［P］. 2009-10-22.

［3］Koyanagi T，Hisamatsu A. Method for Producing Anthranilamide Compound by Using Novel Pyrazole Compound as Intermediate：WO，2008072743［P］. 2008-06-19.

［4］Koyanagi T，Nakamoto K. Method for Preparing Anthranilamide Compound：WO，2008155990［P］. 2008-12-24.

［5］Koyanagi T，Yamamoto K，Yoneda T，et al. Process for Production of Anthranilamide Compound：WO，2008072745［P］. 2008-06-19.

Synthesis and Insecticidal Activity of Cyclaniliprole

YING Jun-wu，LUO Huan，SONG Yu-quan，LI Bin，YANG Hui-bin*
（State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide，Shenyang Sinochem Agrochemicals Research and Development Co.，Ltd.，Shenyang 110021，China）

The synthetic method of cyclaniliprole was introduced in this paper. First，2-amino-3-bromo-5-chloro-N-（1-cyclopropyl-ethyl）benzamide was synthesized using 2-nitrobenzoic acid as starting material，by steps of esterification，reduction，chlorination，bromination，hydrolysis，acylation and condensation. Then，cyclaniliprole was prepared from 2-amino-3-bromo-5-chloro-N-（1-cyclopropyl-ethyl）benzamide and 3-bromo-1-（3-chloro-2-pyridinyl）-1H-pyrazole-5-carbonyl chloride. The structure of the target compound was confirmed by MS and1H NMR. Indoor insecticidal activity test showed that cyclaniliprole had excellent insecticidal activities against diamond back moth and army worm，with the control effects of 88.2%and 100%at the concentration of 10 mg/L.

cyclaniliprole；2-amino-3-bromo-5-chloro-N-（1-cyclopropyl-ethyl）benzamide；synthesis；insecticidal activity

TQ 453.2+99

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.02.007

2015-10-14

“十二·五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2011BAE06B01）

英君伍（1984—），男，沈陽市人，碩士。研究方向：新農(nóng)藥創(chuàng)制。E-mail：yingjunwu@sinochem.com

楊輝斌（1981—），男，沈陽市人，碩士。研究方向：新農(nóng)藥創(chuàng)制。E-mail：yanghuibin@sinochem.com

顧林玲）

◆研究與開發(fā)◆