含N-（2-呋喃基）甲基的雙酰胺類化合物合成及生物活性

張畫輕，許良忠

（青島科技大學農(nóng)用化學品研究所，山東青島 266042）

含N-（2-呋喃基）甲基的雙酰胺類化合物合成及生物活性

張畫輕，許良忠*

（青島科技大學農(nóng)用化學品研究所，山東青島 266042）

將N-（2-呋喃基）甲基和氟代烷氧基引入雙酰胺分子結構中，合成了4個新化合物。目標化合物均通過核磁共振氫譜、質譜、元素分析等表征。目標化合物對小菜蛾的活性與氯蟲苯甲酰胺相當，對二化螟的持效作用明顯好于已知化合物KC1和KC2。

新化合物；N-（2-呋喃基）甲基；氟代烷氧基；雙酰胺；合成；生物活性

鉆蛀性害蟲（如二化螟等）鉆入植物體后很難接觸藥劑，常規(guī)觸殺型藥劑對其無效。在氟蟲腈因環(huán)境問題被禁用后，市場上缺乏防治鉆蛀性害蟲的高效藥劑［1］?，F(xiàn)代農(nóng)業(yè)要求農(nóng)藥高效、低毒，持效期長［2］。氯蟲苯甲酰胺及其類似化合物（魚尼丁受體抑制劑）是近年來開發(fā)用于防治鱗翅目害蟲的高效殺蟲劑［3］。專利CN103130769B［4］和專利CN103755681B［5］分別公開了具有殺蟲活性的含氟氯蟲苯甲酰胺類似物KC1和KC2。本文將具有親水親油作用的N-（2-呋喃基）甲基和氟代烷氧基引入雙酰胺分子結構中，合成了4個未見報道的雙酰胺類新化合物。新化合物對二化螟的持效期明顯好于已知化合物KC1和KC2，同時對鱗翅目害蟲小菜蛾具有優(yōu)異的殺蟲活性，與對照藥劑氯蟲苯甲酰胺活性相當。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

1.1.1 儀器

WRS-1A型數(shù)字熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；BRUKER Avance 500 MHz型核磁共振儀，德國布魯克公司；SHB-D型循環(huán)水式真空泵，鄭州英峪予華儀器廠；美國安捷倫6000LC/MS系列液質聯(lián)用儀；RE-52C型旋轉蒸發(fā)儀，上海亞榮盛華儀器廠；Thermo FLASH 2000 CHNS/O有機元素分析儀。

1.1.2 試劑

糠胺、2-氨基-3，5-二氯苯甲酸、2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸、固體光氣、乙腈、2，2-二氟乙醇、2，2，3，3-四氟丙醇、三乙胺、碳酸鉀、甲基磺酰氯、甲苯、DMSO、氫氧化鈉、甲醇、濃鹽酸、氯化亞砜、乙酸乙酯，以上原料為工業(yè)品或分析純。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物合成路線

以取代鄰氨基苯甲酸為原料，經(jīng)與光氣進行環(huán)合反應得到相應的靛紅酸酐類中間體1，再與糠胺經(jīng)開環(huán)酰胺化反應得到中間體2。同時，以1-（3-氯-2-吡啶基）-3-羥基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（中間體3）為原料，進行醚化反應制得中間體4，中間體4再經(jīng)皂化、酸化、酰氯化制得中間體6。最后，中間體2和中間體6縮合得到目標產(chǎn)物雙酰胺類化合物。

具體合成路線見圖1。

圖1 目標化合物的合成路線

1.2.2 中間體1a的合成

工業(yè)化、城鎮(zhèn)化進程不斷加快，社會環(huán)境和人們的生產(chǎn)生活方式發(fā)生了巨大而深刻的變化，信息和信息獲取渠道極大豐富，人口快速流動，一些非遺項目的存在面臨諸多挑戰(zhàn)。社會上對非遺保護還存在一些誤解，非遺保護工作制度還需要進一步優(yōu)化、完善，基礎性工作需要進一步加強。這些困難和挑戰(zhàn)都需要在實踐中努力破解。

取18.50 g（0.10 mol）2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸加入250 mL反應瓶中，加入100 mL乙酸乙酯、2 g吡啶，控制溫度在40℃，滴入含16.34 g（0.055 mol）固體光氣的乙酸乙酯溶液60 mL，恒溫（40℃）反應4 h，薄層色譜（TLC）檢測至原料消失。抽濾，濾餅用10mL乙酸乙酯洗滌2次，烘干，得白色固體19.92 g（中間體1a），收率94.2%。

1.2.3 中間體2a的合成

向250 mL反應瓶中加入21.15 g（0.10 mol）中間體1a、180 mL水，滴入14.55 g（0.15 mol）糠胺，室溫反應12 h，抽濾，濾餅用10 mL自來水洗滌2次，烘干，得中間體2a白色固體22.48 g，收率85.0%。

1.2.4 中間體1b、2b的合成

中間體1b、中間體2b的合成方法分別同中間體1a和中間體2a。2-氨基-3，5-二氯苯甲酸與固體光氣反應得中間體1b，再與糠胺反應得中間體2b。中間體1b的收率為95.6%，中間體2b的收率為81.0%。

1.2.5 中間體3的合成

中間體3的合成參考文獻［3］。

1.2.6 中間體4a的合成

向250 mL三口燒瓶中依次加入16.56 g（0.12 mol）碳酸鉀粉末、26.70 g（0.10 mol）中間體3、100 mL甲苯、20 mL DMSO，再加入27.30 g（0.13 mol）2，2，3，3-四氟丙基磺酸甲酯（甲磺酰氯和2，2，3，3-四氟丙醇反應制得），回流5～6 h，TLC檢測至中間體3消失。降溫至60℃以下，抽濾，以50 mL甲苯洗滌濾餅，收集濾液，90℃減壓蒸出溶劑，得棕紅色油狀物，直接用于下一步反應。

1.2.7 中間體4b的合成

將DMSO/甲苯溶劑換為乙腈，以2，2-二氟乙氧基磺酸甲酯代替2，2，3，3-四氟丙基磺酸甲酯，參照中間體4a的合成方法，制得中間體4b。

1.2.8 中間體5a的合成

在250 mL三口瓶中加入上一步所得中間體4a、100 mL甲醇、40 mL NaOH溶液（20%），50℃反應2 h，TLC檢測至原料消失。蒸出甲醇，加入100mL水，濃鹽酸調節(jié)pH值至2～3，析出大量固體，抽濾，水洗，烘干，得黃白色固體26.60 g（中間體5a），收率76%。

1.2.9 中間體6a的合成

向250 mL三口瓶中加入34.90 g（0.10 mol）中間體5a、100 mL甲苯、2滴DMF，滴加23.80 g（0.20 mol）氯化亞砜，滴畢升溫回流反應4 h。蒸出甲苯和多余的氯化亞砜，得棕色油狀物36.7 g，收率為100%。

1.2.10 中間體5b、6b的合成

以4b為原料，具體合成方法參考中間體5a、中間體6a的合成方法，經(jīng)皂化、酸化、酰氯化即可得中間體6b。中間體5b的收率為81.3%，中間體6b的收率為100%。

1.2.11 化合物7b的合成

向100 mL反應瓶中加入2.85 g（0.01 mol）中間體2b、10 mL甲苯，滴入4 mL含4.02 g（0.011mol）中間體6a的甲苯溶液，升溫回流反應3～4 h。降至室溫，抽濾，濾餅以10 mL乙酸乙酯洗滌，烘干，得灰白色固體4.88 g，收率79.6%。

1.2.12 化合物7a、7c、7d的合成

參照化合物7b的合成方法，由中間體2a與中間體6a反應可制得化合物7a?；衔?c、7d參考化合物7b的合成方法，將溶劑由甲苯換為乙腈，分別由中間體2a與中間體6b以及中間體2b與中間體6b合成。

2 結果與討論

2.1 目標化合物理化數(shù)據(jù)

目標化合物理化數(shù)據(jù)及結構表征見表1。

表1 目標化合物的理化數(shù)據(jù)及表征

2.2 活性測試

2.2.1 對小菜蛾的活性測定結果

采用浸葉法。用鑷子將甘藍葉片浸漬在待測藥液中3～5 s，取出甩掉余液，每次1片，每個樣品共3片，按樣品標記順序依次放在處理紙上。待藥液干后，將葉片放入具有標記的10 cm長的直型管內，接入2齡小菜蛾幼蟲30頭，用紗布蓋好管口。將試驗處理置于標準處理室內，48 h后以撥針輕觸蟲體，不動者為死亡。計算死亡率，取3次重復平均值。實驗結果見表2。由表2得知，目標化合物對鱗翅目害蟲小菜蛾的活性與氯蟲苯甲酰胺相當。

2.2.2 對二化螟的田間防效

選擇水稻生長、土壤墑情、水肥條件一致的田塊，劃分成試驗區(qū)及空白對照區(qū)，各小區(qū)面積150 m2，不設重復。將待測樣品用砂磨機研磨成5%懸浮劑，稀釋500倍，用工農(nóng)-16型背負式手動噴霧器于1代二化螟卵孵盛期施藥，分別于藥后10，20，30 d調查枯鞘、枯心株數(shù)。采用平行線法，每處理調查20點，共查100穴，記錄調查總株數(shù)及被害株數(shù)，計算防治效果。實驗結果見表3。

從表3所列數(shù)據(jù)可以看出：目標化合物在質量濃度為100 mg/L時，對二化螟藥后10 d的防治效果在95%以上；用藥30 d后防治效果下降不明顯，持效性好于對照藥劑KC1和KC2。

表2 對小菜蛾的活性測定結果

表3 對二化螟的田間防效

3 結論

本文合成了4個含氟N-（2-呋喃基）甲基雙酰胺類化合物，通過核磁、質譜等驗證了其結構。生物活性測試結果表明：在質量濃度100 mg/L下，目標化合物對水稻二化螟藥后10 d的防治效果在95%以上，藥后30 d的防治效果在85%以上。目標化合物在0.5 mg/L質量濃度下，對小菜蛾的致死率在100%；在質量濃度為0.1 mg/L時，對小菜蛾致死率在85%左右。

與對照藥劑氯蟲苯甲酰胺、KC1、KC2的藥效對比試驗結果表明，雙親基團N-（2-呋喃基）甲基的引入，可增強化合物的內吸傳導性，從而提高藥劑防治效果和持效期。氟原子的引入增強了系列化合物對小菜蛾的殺滅活性和對二化螟的防治效果。所合成的系列化合物有商品化價值。

［1］吳長興.毒死蜱和氟蟲腈的環(huán)境毒理與風險［D］.杭州：浙江大學，2010.

［2］胡笑形.世界農(nóng)藥發(fā)展趨勢及重點專利農(nóng)藥潛力分析（一）［J］.農(nóng)藥科學與管理，2014，35（11）：6-10.

［3］Lahm G P，Selby T P，Stevenson T M. Arthropodicidal Anthranilamides：WO，03015519［P］. 2003-02-27.

［4］許良忠，耿丙新，張新飛，等.一種3-二氟乙氧基-吡唑酰胺類化合物及其應用：ZL 201310043844. X［P］. 2013-06-05.

［5］許良忠，王明慧，張新飛，等.一種3-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡唑酰胺類化合物及其應用：ZL 201310730572.0［P］. 2014-04-30.

Synthesis and Biological Activity of Diamide Novel Compounds Containing N-（2-Furyl）methyl

ZHANG Hua-qing，XU Liang-zhong*
（Agrochemical Graduate School of Qingdao University of Science & Technology，Shangdong Qingdao 266042，China）

In this paper，four novel compounds were synthesized by introducing N-（2-furyl）methyl and fluoroalkoxy into the structure of diamide. Their structures were characterized by1H NMR，MS and elemental analysis. The biological activities of four novel compounds against Plutella xyllostella had no significant difference with chlorantraniliprole. The persistent bioactivities of the compounds on Chilo suppressalis were better than the comparative compounds of KC1 and KC2.

novel compound；N-（2-furyl）methyl；fluoroalkoxy；diamide；synthesis；biological activity

TQ 453.2；TQ 450.1+1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.02.004

2015-11-31；

2015-12-17

張畫輕（1990—），男，山東省菏澤市人，碩士。研究方向：農(nóng)藥研發(fā)。E-mail：971308852@qq.com

許良忠（1963—），男，河南省周口市人，教授，博導。研究方向：新農(nóng)藥的創(chuàng)制及制劑研究。

顧林玲）

◆創(chuàng)制與生測◆