革蘭氏陰性菌群體感應(yīng)抑制劑的研究進(jìn)展

王鴻，平夏婷，陳蘇，潘秋，邵燕燕，陳小春，李鈺金

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014；2.山東省海洋食品營(yíng)養(yǎng)研究院，山東榮成264309）

醫(yī)藥化工

革蘭氏陰性菌群體感應(yīng)抑制劑的研究進(jìn)展

王鴻1，平夏婷1，陳蘇1，潘秋1，邵燕燕1，陳小春1，李鈺金2

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014；2.山東省海洋食品營(yíng)養(yǎng)研究院，山東榮成264309）

群體感應(yīng)是一種通過(guò)菌體密度來(lái)協(xié)同控制細(xì)菌特定基因表達(dá)的現(xiàn)象。由此產(chǎn)生的群體感應(yīng)抑制劑在抑制細(xì)菌毒性基因表達(dá)時(shí)不會(huì)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生生長(zhǎng)壓力，從而避免了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。這一新穎的抑菌機(jī)制使其在開(kāi)發(fā)新型抗感染藥物方面有很大潛力。研究中，簡(jiǎn)要描述了研究最廣泛的革蘭氏陰性菌群體感應(yīng)系統(tǒng)、群體感應(yīng)抑制劑的作用方法和來(lái)源類別。突出介紹了天然來(lái)源和化學(xué)合成兩個(gè)方面的群體感應(yīng)抑制劑，并且介紹了幾種群體感應(yīng)抑制劑的應(yīng)用。

革蘭氏陰性菌；群體感應(yīng)抑制劑；天然來(lái)源；化學(xué)合成

群體感應(yīng)（quorum sensing，QS）是一種通過(guò)菌體密度來(lái)協(xié)同控制細(xì)菌特定基因表達(dá)的現(xiàn)象。由此產(chǎn)生的群體感應(yīng)抑制劑（quorum sensing inhibitors，QSIs）是阻斷細(xì)菌之間的溝通抑制毒素目的基因表達(dá)的物質(zhì)。其中研究最為廣泛的是革蘭氏陰性菌的?；呓z氨酸內(nèi)酯（N-acyl homoserine lactones，AHL）介導(dǎo)的LuxI-LuxR型QSIs。該物質(zhì)通過(guò)抑制AHL合成，AHL降解或是阻斷AHL與受體的結(jié)合來(lái)抑制特定基因的表達(dá)[1]。與傳統(tǒng)的抗感染藥物的抑菌機(jī)制相比，QSIs作用的過(guò)程中并不影響細(xì)菌的生長(zhǎng)，因此不會(huì)引起細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。這一新穎的抑菌機(jī)制使其在開(kāi)發(fā)新型抗感染藥物方面有很大潛力。

1 QSIs來(lái)源

隨著QS研究的不斷深入，QSIs的來(lái)源也呈現(xiàn)出多樣化的趨勢(shì)。QSIs根據(jù)來(lái)源主要分為：天然來(lái)源和化學(xué)合成來(lái)源。天然來(lái)源QSIs通常具有新穎的結(jié)構(gòu)，但其存在的主要限制是與有效濃度并存的相關(guān)毒性。我們可以通過(guò)化學(xué)合成它們繞過(guò)這些限制，在一定程度上減弱天然來(lái)源QSIs的細(xì)胞毒性，得到更高效的QSIs。天然來(lái)源的QSIs在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的多樣性為化學(xué)合成提供了新型骨架，在一定程度上為化學(xué)合成QSIs提供借鑒。

1.1 天然來(lái)源QSIs

天然來(lái)源主要包括植物，動(dòng)物和微生物。其中植物來(lái)源和微生物來(lái)源的QSIs占到天然來(lái)源QSIs的絕大部分。

1.1.1 植物來(lái)源QSIs

植物來(lái)源的QSIs研究較為廣泛，最早發(fā)現(xiàn)海洋紅藻（Delisa pulchra）中的溴代呋喃酮（5Z）-4-bromo-5-（bromomethylene）-3-butyl-2（5H）-furanone（1）可以阻斷哈氏弧菌的生物熒光的產(chǎn)生[2]。木耳（Auricularia auricular）色素提取物，枇杷樹(shù)中的鞣質(zhì)成分，小茴香（Cuminum cyminum）中的甲基丁香酚1，2-dimethoxy-4-（2-propen-1-yl）benzene（2），大蒜中的蒜素Ajoene（3）等均對(duì)紫色桿菌有群體感應(yīng)抑制作用[3]。山竹（Garcinia mangostana）中含有一系列含氧和異戊二烯的氧雜蒽酮類物質(zhì)，它們已被發(fā)現(xiàn)具有抗微生物，抗腫瘤，抗炎，抗瘧疾，抗病毒，抗分支桿菌，抗氧化劑和抗鉤端螺旋體等不同的生物活性。近期Mohamed等人發(fā)現(xiàn)的兩種新的氧雜蒽酮類物質(zhì)mangostanaxanthones I（4），α-mangostin（5）能有效抑制紫色桿菌ATCC12472的紫色素的生成，具有群體感應(yīng)抑制效果[4]。另外，傳統(tǒng)中藥新功能的發(fā)現(xiàn)也是一大亮點(diǎn)。云南白藥水溶液在亞抑菌濃度（2.5 mg/mL）下能有效抑制銅綠假單胞菌的生物體膜形成，抑制LasA蛋白酶，LasB彈性蛋白酶和綠膿素的產(chǎn)生[5]。人參水提物也能有效的抑制銅綠假單胞菌中的LasA蛋白酶，LasB彈性蛋白酶的產(chǎn)生，并能抑制AHL的合成，但它會(huì)增加胞外蛋白的產(chǎn)量，刺激海藻酸鈉的產(chǎn)生[6]。部分植物來(lái)源QSIs化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。這些報(bào)道為傳統(tǒng)中草藥的作用機(jī)制的深入研究指明了方向，同時(shí)也表明藥用植物有效成分分離在未來(lái)QSIs尋找中具有重要地位。

圖1 部分植物來(lái)源的QSIsFig.1 Partof QSIs from plants

1.1.2 動(dòng)物來(lái)源QSIs

動(dòng)物來(lái)源的QSIs相對(duì)來(lái)說(shuō)較少。在入侵紅火蟻（Solenopsis invicta）（分布于南美洲的一種危險(xiǎn)性）害蟲中提取的生物堿solenopsin A（6）可以阻斷銅綠假單胞菌中依靠C4-HSL的rhl群體感應(yīng)系統(tǒng)[7]。Skindersoe M E等人從澳大利亞大堡礁附近的海綿Luffariella variabilis中分離到了三種次級(jí)代謝產(chǎn)物manoalide（7），manoalidemonoacetate，secomanoalide（8）對(duì)銅綠假單胞菌LasB彈性蛋白酶基因的表達(dá)均有強(qiáng)烈抑制作用[8]。Quintana等人從哥倫比亞加勒比海和巴西灣中采集得到的26種海綿，7種軟珊瑚和1種鈕扣珊瑚中軟珊瑚Eunicea laciniata，海綿Svenzea tubulosa，Ircinia felix和Neopetrosia carbonaria能有效抑制紫色桿菌ATCC31532的紫色素生產(chǎn)和QS報(bào)告菌株E.coli pSB401生物熒光的產(chǎn)生。海綿Ircinia felix中提取的（7Z，13Z，18R，20Z）-felixinin acetate（9），（8Z，13Z，18R，20Z）-strobilinin acetate（10），（7E，12E，18R，20Z）-variabilin acetate（11）等6種呋喃三萜化合物與AHL及其他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的QSIs結(jié)構(gòu)相似，因此具有類似的QS抑制機(jī)制[9]。部分動(dòng)物來(lái)源的QSIs結(jié)構(gòu)如圖2所示。動(dòng)物來(lái)源的稀缺性跟樣品采集難度大有關(guān)，但是動(dòng)物來(lái)源QSIs有很大的發(fā)掘潛力。

圖2 部分動(dòng)物來(lái)源QSIsFig.2 Part of QSIs from animals

1.1.3 微生物來(lái)源QSIs

微生物來(lái)源的QSIs主要包括各種群體感應(yīng)猝滅酶和次級(jí)代謝產(chǎn)物。群體感應(yīng)猝滅酶包括芽孢桿菌屬（Bacillus sp.），放線菌屬（Streptomyces sp.），變性菌屬（Proteobacteria sp.）中產(chǎn)生一些AHL-內(nèi)酯酶、AHL-?；D(zhuǎn)移酶、氧化還原酶等[10]。這些酶能將AHL分解成脂肪酸、高絲氨酸和其他氧化還原AHL，從而使信號(hào)分子失去活性。微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物由于其代謝多樣性而各不相同。Teasdale M E等人從Bacillus cereus D28中分離出的環(huán)（L-脯氨酸-L-酪氨酸）（12）能有效抑制哈氏弧菌的生物熒光的產(chǎn)生[11]。Abed M M等人在Marinobacter sp.SK-3中發(fā)現(xiàn)的二酮哌嗪類化合物環(huán)（L-脯氨酸-L-苯丙氨酸）（13），環(huán)（L-脯氨酸-L-異亮氨酸）（14）能有效抑制紫色桿菌CV017紫色素的產(chǎn)生。環(huán)（L-脯氨酸-L-苯丙氨酸），環(huán)（L-脯氨酸-L-異亮氨酸）和環(huán)（L-脯氨酸-L-亮氨酸）（15）均能抑制大腸桿菌pSB401生物熒光的產(chǎn)生[12]。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的最新微生物來(lái)源QSIs是提取自S treptomyces xanthocidicus KPP01532的化合物glucopiericidin A（16）。該化合物能抑制紫色桿菌CV026紫色素的產(chǎn)生并抑制胡蘿卜軟腐歐文氏菌Erwinia carotovora引起的軟腐作用[13]。部分微生物來(lái)源的QSIs結(jié)構(gòu)如圖3所示。微生物的多樣性和次級(jí)代謝產(chǎn)物的復(fù)雜性為探索新型QSIs提供了有利的保障。

圖3 微生物來(lái)源的QSIsFig.3 Part of QSIs from microorganisms

1.2 化學(xué)合成來(lái)源QSIs

化學(xué)合成的QSIs是對(duì)信號(hào)分子或者已知QSIs的結(jié)構(gòu)修飾成得到的信號(hào)分子拮抗劑，或者是直接使信號(hào)分子失活的強(qiáng)氧化劑。其中信號(hào)分子拮抗劑占其中很大一部分。化學(xué)合成QSIs已經(jīng)將目標(biāo)鎖定在AHL生物合成過(guò)程，AHL的結(jié)構(gòu)修飾以及已知QSIs結(jié)構(gòu)優(yōu)化等方面。

1.2.1 阻斷信號(hào)分子合成

（2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone，PQS）是銅綠假單胞菌的一種次級(jí)代謝產(chǎn)物，同時(shí)也是誘導(dǎo)lasB（編碼LasB彈性蛋白）和RhlI表達(dá)的信號(hào)分子。Calfee M W等人發(fā)現(xiàn)PQS是鄰氨基苯甲酸（anthranilate）與β-酮癸酸（β-keto-decanoic acid）縮合產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，見(jiàn)圖4。使用甲基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)性與β-酮癸酸反應(yīng)后能有效抑制PQS生產(chǎn)，降低酶活，而不影響銅綠假單胞菌PAO1的生長(zhǎng)[14]。這一類QSIs發(fā)掘跟QS系統(tǒng)的機(jī)理研究有關(guān)，其中信號(hào)分子生化過(guò)程的深入研究是關(guān)鍵。

圖4 PQS的合成過(guò)程Fig.4 Synthesis process of PQS

1.2.2 修飾AHL結(jié)構(gòu)

AHL通常由一個(gè)親水性長(zhǎng)度不等的?；満鸵粋€(gè)疏水性五元內(nèi)酯環(huán)組成，這樣的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)能使AHL通過(guò)氫鍵和疏水作用結(jié)合在活性位點(diǎn)上。修飾AHL?；満臀逶獌?nèi)酯環(huán)使QSIs與活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而阻斷QS環(huán)路的進(jìn)行。Reverchon S等人發(fā)現(xiàn)，AHL的?；鶄?cè)鏈上3位以羰基取代得到的化合物會(huì)產(chǎn)生不同程度的群體感應(yīng)抑制活性。其中化合物HSL1（17）能抑制哈氏弧菌LuxR蛋白合成，其IC50值達(dá)到2μmol/L，化合物HSL 2～4（18-20）也表現(xiàn)出良好的群體感應(yīng)抑制活性[15]。Yang Y X等人發(fā)現(xiàn)AHL類似物N-癸基-L-高絲氨酸芐酯（21）能有效抑制銅綠假單胞菌的LasI/LasR和RhI/RhlR系統(tǒng)，從而降低蛋白酶、彈性蛋白酶和鼠李糖的產(chǎn)生；還能抑制銅綠假單胞菌鞭毛運(yùn)動(dòng)能力；并與多種抗生素有協(xié)同治療作用。該化合物是通過(guò)N-癸基-L-高絲氨酸與溴化甲苯酯化反應(yīng)得到的。其群體感應(yīng)抑制原理是N-癸基-L-高絲氨酸芐酯作為AHL的拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)LuxR受體蛋白靶標(biāo)位點(diǎn)，阻斷了QS信號(hào)通路[16]。O’Loughlin C T等人合成的一種類似銅綠假單胞菌信號(hào)分子3-oxo-C12-HSL小分子mBTL（22）具有部分抑制其綠膿素產(chǎn)生和生物體膜形成的能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示，mBTL能部分抑制LasR和RhlR的生物活性，并且在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中RhlR為主要抑制對(duì)象。mBTL的群體感應(yīng)抑制能力使其在抗菌藥物開(kāi)發(fā)方面富有潛力，將其運(yùn)用于醫(yī)療設(shè)備和植入物可能具有防止細(xì)菌生物體膜形成的作用[17]。部分AHL修飾化合物見(jiàn)圖5。

圖5 部分AHL修飾化合物Fig.5 part of AHL modified compounds

1.2.3 已知QSIs類似物

Biswas N N等人利用4-bromo-5-（bromomethylene）-2（5H）-furanone與肼反應(yīng)得到不同的溴代N-雜環(huán)。群體感應(yīng)活性結(jié)果表明，合成的這一系列溴代N-雜環(huán)類化合物在250 mmol/L濃度下均能有效抑制銅綠假單胞菌MH602 LasR報(bào)告菌株中熒光蛋白的表達(dá)。其中化合物4-bromo-5-（（2-phenylhydrazinyl）methylene）furan-2（5H）-one（23）在該濃度下的熒光蛋白抑制率達(dá)到34%，5-（dibromomethyl）-3-ethyl-5-hydroxy-1-（p-tolylamino）-1H-pyrrol-2（5H）-one（24）的熒光蛋白抑制率達(dá)到33%。呋喃酮類化合物作為最先發(fā)現(xiàn)的QSIs，其結(jié)構(gòu)修飾存在很大的發(fā)掘潛力[18]。Singh S等人以已知的QSIs雙氯苯乙胍己烷（25）和氯芐烷銨鹽（26）為原型進(jìn)行不斷修飾并輔助分子對(duì)接技術(shù)得到1-芐基-1-苯基雙胍（27）和1-（4-氨基苯基）-1-苯基雙胍（28）。N，N-二取代的雙胍衍生物是由仲胺與氰基胍用微波照射技術(shù)在150℃下反應(yīng)30 min后重結(jié)晶得到的，產(chǎn)率在38%到70%之間。同樣作為AHL的拮抗劑，1-芐基-1-苯基雙胍和1-（4-氨基苯基）-1-苯基雙胍能有效抑制紫色桿菌ATCC12472的紫色素產(chǎn)生[19]。藍(lán)藻中提取的化合物honaucin A-C能抑制哈氏弧菌BB120中生物熒光的產(chǎn)生，并且能抑制大鼠巨噬細(xì)胞RAWZ46-7中的先天免疫系統(tǒng)。Hyukjae C等人發(fā)現(xiàn)合成的honaucin A（29）類似物與天然化合物相比具有更強(qiáng)的群體感應(yīng)抑制作用。其中4’位鹵代對(duì)群體感應(yīng)的抑制作用有很大的影響：氟取代降低抑制活性；溴取代增加抑制活性；碘取代后抑制能力與honaucin A相比提高了60倍（IC50= 1.3μmol/L），并且在32μmol/L濃度下不影響細(xì)菌的生長(zhǎng)[20]。化學(xué)合成是基于一定的骨架基礎(chǔ)上的化學(xué)修飾作用的結(jié)果，而通過(guò)其他來(lái)源的新型骨架的發(fā)現(xiàn)會(huì)加快化學(xué)合成QSIs發(fā)展的進(jìn)程。部分已知QSIs類似物結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖6。

圖6 部分QSIs類似物Fig.6 part of known QSIs analogues

2 當(dāng)前QSIs的應(yīng)用

QSIs的應(yīng)用已經(jīng)逐漸趨于多樣化，包括水產(chǎn)感染疾病的治療，污水治理和器械感染防治等方面。

（1）水產(chǎn)養(yǎng)殖方面的細(xì)菌感染問(wèn)題是其發(fā)展的最大障礙。目前抗生素和消毒劑在水生動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療方面收效甚微，而生物性農(nóng)藥的殘留特別是亞治療劑量的殘留會(huì)加重致病菌的耐藥性。QSIs可以阻斷水生病原菌（哈氏弧菌等）的QS系統(tǒng)，抑制病原菌毒素的產(chǎn)生，最終達(dá)到治療水產(chǎn)感染的目的[21]。

（2）治理污水是QSIs在環(huán)境方面應(yīng)用的體現(xiàn)。膜生物反應(yīng)器是一種污水處理的透過(guò)裝置，在污水治理方面有可行的效果。但在使用過(guò)程中因?yàn)楹芏嗉?xì)菌依附于膜之上而形成生物淤積會(huì)大大降低了污水處理效率。胡椒提取物已被證實(shí)能通過(guò)抑制QS信號(hào)分子來(lái)減少膜生物淤積[22]。

（3）在臨床器械感染方面，QSIs的應(yīng)用也有體現(xiàn)。臨床器械感染一直是使用生物材料植入物來(lái)拯救生命的一大難題。研究證明，使用QSIs二羥基吡咯酮表面固定化于臨床器械能有效抑制器械表面97%的銅綠假單胞菌與沙雷氏菌粘附。綠色熒光蛋白的表達(dá)結(jié)果顯示，醫(yī)療器械表面附著二羥基吡咯酮可在不影響銅綠假單胞菌生長(zhǎng)的前提下抑制72%LasB-綠色熒光蛋白的表達(dá)。這說(shuō)明醫(yī)療器械表面固定化二羥基吡咯酮能有效抑制銅綠假單胞菌的QS系統(tǒng)[23]。

3 結(jié)論與展望

作為新型抗感染藥物的篩選模型，QSIs在緩解當(dāng)前抗生素耐藥性嚴(yán)重的現(xiàn)狀中起著不可替代的作用。包括天然來(lái)源和化學(xué)合成等在內(nèi)的革蘭氏陰性菌QSIs來(lái)源在未來(lái)探尋新型QSIs中具有重要的借鑒作用。隨著QS機(jī)理研究的不斷深入，QSIs來(lái)源的多樣化發(fā)展及QSIs的初步應(yīng)用為其進(jìn)一步發(fā)展提供了動(dòng)力。但由于QSIs存在隱性的毒性無(wú)法將其進(jìn)入運(yùn)用階段，因此，在進(jìn)入臨床研究前應(yīng)對(duì)其毒性進(jìn)行初步探索（如細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，小鼠感染模型實(shí)驗(yàn)等）可以快速篩選出具有潛力的QSIs。那些本身存在微量毒性QSIs可以通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾對(duì)其進(jìn)行減毒處理，這樣可以加快QSIs的臨床研究進(jìn)程。但是，由于研究時(shí)間或研究條件的限制致使這些后續(xù)實(shí)驗(yàn)未能展開(kāi)。因此，QSIs的初步毒性探索會(huì)成為其進(jìn)入實(shí)踐應(yīng)用的第一步，也是重要的一步。

[1]Defoirdt T，Brackman G，Coenye T.Quorum sensing inhibitors：how strong is the evidence[J].Trends in Microbiology，2013，21（12）：619-24.

[2]Manefield M，Nys R D，Naresh K，et al.Evidence that halogenated furanones from Delisea pulchra inhibit acylated homoserine lactone（AHL）-mediated gene expression by displacing the AHL signal from its receptor protein[J]. Microbiology，1999，145（2）：283-91.

[3]Zhu H，C-C H，Q-H C.Inhibition of quorum sensing in chromobacterium violaceum by pigments extracted from Auricularia auricular[J].Letters in Applied Microbiology，2011，52（3）：269-74.

[4]Mohamed G A，Ibrahim S R M，Shaaban M I A，et al. Mangostanaxanthones I and II，new xanthones from the pericarp of Garcinia mangostana[J].Fitoterapia，2014，98：215-21.

[5]Zhao Z G，Yan S S，Yu Y M，et al.An aqueous extract of Yunnan Baiyao inhibits the quorum-sensing-related virulence of Pseudomonas aeruginosa[J].Journal of Microbiology，2013，51（2）：207-12.

[6]Song Z，Kong K F，Wu H，et al.Panax ginseng has antiinfective activity against oppor tunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa by inhibiting quorum sensing，a bacterial communication process critical for establishing infection[J].Phytomedicine International Journal of Phytotherapy &Phytopharmacology，2010，17（13）：1040-6.

[7]Junguk P，Kaufmann G F，J phillip B，et al.Solenopsin A，a venom alkaloid from the fire ant Solenopsis invicta，inhibits quorum-sensing signaling in Pseudomonas aeruginosa[J].Journal of Infectious Diseases，2008，198（8）：1198-201.

[8]Skindersoe M E，Ettinger-Epstein P，Rasmussen T B，et al.Quorum sensing antagonism from marine organisms[J]. Marine Biotechnology，2008，10（1）：56-63.

[9]Quintana J，Brango-Vanegas J，Costa G M，et al.Marine organisms as source of extracts to disrupt bacterial communication：bioguided isolation and identification of quorum sensing inhibitors from Ircinia felix[J].Revista Brasileira De Farmacognosia，2015，65（3）：199-207.

[10]Fetzner S.Quorum quenching enzymes[J].Journal of Biotechnology，2014，201：2-14.

[11]Teasdale M E，Liu J，Wallace J，et al.Secondary metabolites produced by the marine bacterium Halobacillus salinus that inhibit quorum sensing-controlled phenotypes in gram-negative Bacteria[J].Applied&Environmental Microbiology，2009，75（3）：567-72.

[12]Abed M M，Dobretsov S，Al-Fori M，et al.Quorum-sensing inhibitory compounds from extremophilic microorganisms isolated from a hypersaline cyanobacterial mat[J]. Journal of Industrial Microbiology&Biotechnology，2013，40（7）：759-72.

[13]Kang J E，Han J W，Jeon B J，et al.Efficacies of quorum sensing inhibitors，piericidin A and glucopiericidin A，produced by Streptomyces xanthocidicus KPP01532 for the control of potato soft rot caused by Erwinia carotovora subsp.atroseptica[J].Microbiological Research，2016，184：32-41.

[14]Calfee M W，Coleman J P，Pesci E C.Interference with Pseudomonas quinolone signal synthesis inhibits virulence factor expression by Pseudomonas aeruginosa[J].Journal of Post Keynesian Economics，2001，98（20）：11633-7.

[15]Reverchon S，Chantegrel B，Deshayes C，et al.ChemInform abstract：New synthetic analogues of N-acyl homoserine lactones as agonists or antag onists of transcriptional regulators involved in bacterial quorum sensing[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2002，12（8）：1153-7.

[16]Yang Y X，Xu Z H，Zhang Y Q，et al.A new quorumsensing inhibitor attenuates virulence and decreases antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa[J].Journal of Microbiology，2012，50（6）：987-93.

[17]O'loughlin C T，Miller L C，Albert S，et al.A quorumsensing inhibitor blocks Pseudomonas aeruginosa virulence and biofilm formation[J].Proceedings of the National A-cademy of Sciences of the United States of America，2013，110（44）：17981-6.

[18]Biswas N N，Kutty S K，Iskander G M，et al.Synthesis of brominated novel N-heterocycles：new scaffolds for antimicrobial discovery[J].Tetrahedron，2016，72（4）：539-46.

[19]Singh S，Wanjari P J，Bhatia S，et al.Design，synthesis，biological evaluation and toxicity studies of N，N-disubstituted biguanides as quorum sensing inhibitors[J].Medicinal Chemistry Research，2015，24（5）：1974-87.

[20]Hyukjae C，Mascuch S J，Villa F A，et al.Honaucins AC，potent inhibitors of inflammation and bacterial quorum sensing：synthetic derivatives and structure-activity relationships[J].Chemistry&Biology，2012，19（5）：589-98.

[21]Defoirdt T，Boon N，Sorgeloos P，et al.Quorum sensing and quorum quenching in Vibrio harveyi：lessons learned from in vivo work[J].Isme Journal，2008，2（1）：19-26.

[22]Muhammad F S，Mimi S，Lakhveer S，et al.Targeting N-acyl-homoserine-lactones to mitigate membrane biofouling based on quorum sensing using a biofouling reducer[J]. Journal of Biotechnology，2012，161（3）：190-7.

[23]Ho K K K，Renxun C，Willcox M D P，et al.Quorum sensing inhibitory activities of surface immobilized antibacterial dihydropyrrolones via click chemistry[J].Biomaterials，2014，35（7）：2336-45.

Albaugh公司新型種子處理殺蟲劑產(chǎn)品ResonateTM600將于2017年春季上市

Albaugh公司近日宣布，將推出新型種子處理的殺蟲劑產(chǎn)品ResonateTM600。該產(chǎn)品根據(jù)全新配方進(jìn)行生產(chǎn)，能夠減少種子處理過(guò)程中的粉塵，將于2017年春季上市。

（來(lái)源：http：//cn.agropages.com/News/NewsDetail——13067.htm）

Research Progress of Gram-negative Bacteria Quorum Sensing Inhibitors

WANG Hong1，PING Xia-ting1，CHEN Su1，PAN Qiu1，SHAO Yan-yan1，CHEN Xiao-chun1，LIYu-jin2
（1.College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310032，China；2.Shandong Marine Food Nutrition Research Institute，Rongcheng，Shandong 264309，China）

Quorum sensing is a cell-to-cell communication system based on their population density to mediate expression of target genes.Quorum sensing inhibitors can block expression of bacterial target virulence genes withouteffecting its growth.Thus quorum sensing inhibitors impose less selective pressure on microorganism to lessen antibiotic resistance pathogens.Because of this novel mechanism，quorum sensing inhibitors have potential in new anti-infective drugs screening.This paper briefly described study-best gramnegative bacteria quorum sensing system and source of quorum sensing inhibitors.We highlighted nature and chemicalsynthesis source ofquorum sensing inhibitors，as wellas some usages of quorum sensing inhibitors.

gram-negative bacteria;quorum sensing inhibitors;nature source;chemical synthesis

1006-4184（2016）11-0015-07

2016-04-08

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（21337005），國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30973681），浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（LY16H300008）。

王鴻（1972-），女，黑龍江齊齊哈爾人，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗帉W(xué)。E-mail：hongw@zjut.edu.cn。