阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎停藥后復(fù)發(fā)的可能影響因素

賴玲玲，張文峰（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，南昌　330006）

阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎停藥后復(fù)發(fā)的可能影響因素

賴玲玲＊，張文峰（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，南昌330006）

目的：研究阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎（CHB）停藥后復(fù)發(fā)的可能影響因素。方法：選取我院2013年1月－2015年1月期間服用阿德福韋酯治療并達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的慢性CHB患者為研究對(duì)象。達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者120例為觀察組，同期治療未復(fù)發(fā)患者100例為對(duì)照組。比較兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史以及乙肝家族病史，以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、乙肝血清學(xué)指標(biāo)和病毒學(xué)指標(biāo)等，并比較不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者的乙肝家族病史和吸煙史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的男性比例顯著高于對(duì)照組，46歲以上患者顯著多于對(duì)照組，飲酒史患者顯著多于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的HBV-DNA顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽性率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在治療中均未見血磷升高、肌酸激酶、尿素氮、肌酐異常等藥品不良反應(yīng)。結(jié)論：患者初始治療時(shí)的HBV-DNA病毒載量、高齡、男性和有飲酒史可能是采用阿德福韋酯治療慢性CHB停藥后復(fù)發(fā)的影響因素。

阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；停藥；復(fù)發(fā)；影響因素

阿德福韋酯是核苷類似物的一種，常用于慢性乙型肝炎（CHB）的治療。但該藥物并不能將導(dǎo)致慢性CHB的乙型肝炎病毒（HBV）的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）完全清除，停藥后患者會(huì)存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1]?；诖耍狙芯繉?duì)服用阿德福韋酯治療慢性CHB停藥后復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行分析，旨在為慢性CHB的臨床治療提供指導(dǎo)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）[2-3]（以下簡稱“《指南》”）中慢性CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)與停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者；（2）合并丙型肝炎病毒（HCV）感染患者：（3）血液系統(tǒng)疾病患者；（4）酒精肝、脂肪肝、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎患者。

1.2研究對(duì)象

回顧性分析我院2013年1月－2015年1月期間服用阿德福韋酯進(jìn)行初始抗HBV治療達(dá)到《指南》停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥的患者220例，其中停藥后復(fù)發(fā)的患者120例作為觀察組，停藥后未復(fù)發(fā)的100例患者作為對(duì)照組。停藥復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為服藥期間HBV-DNA由陽性轉(zhuǎn)為陰性6個(gè)月以上、2次監(jiān)測(cè)無變化的慢性CHB患者，HBV-DNA在停藥后出現(xiàn)由陰性轉(zhuǎn)為陽性（HBVDNA＞2 000 IU/ml）或HBV-DNA定量與停藥時(shí)相比有明顯升高[2]。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3治療方法

兩組患者均服用阿德福韋酯（山東齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080032，規(guī)格：10 mg）10 mg，qd。兩組均治療12個(gè)月以上。

1.4觀察指標(biāo)

（1）入院時(shí)對(duì)患者進(jìn)行基本情況調(diào)查，搜集并分析患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史以及家族病史的情況。吸煙史：吸煙10年以上，且平均每日10支以上，或患者在二手煙環(huán)境下生活10年以上者；飲酒史：計(jì)算每日飲酒量折合酒精量，男性＞40 g、女性＞20 g且飲酒5年以上者[4]。（2）檢測(cè)患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[主要包括肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]、乙肝血清學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)，同時(shí)分析患者的預(yù)后情況[5]。使用自動(dòng)生化分析儀（美國Beckman公司），對(duì)兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)；采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（美國Bin-Rad公司）對(duì)兩組患者的血清HBV-DNA載量進(jìn)行檢測(cè)[6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析和處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者基礎(chǔ)資料比較

兩組患者在性別、年齡以及飲酒史方面均呈現(xiàn)較顯著的差異，觀察組患者的男性比例顯著高于對(duì)照組、46歲以上患者顯著多于對(duì)照組、有飲酒史患者顯著多于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組患者在乙肝家族病史和吸煙史方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1　兩組患者基礎(chǔ)資料比較（例）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（case）

2.2兩組患者的病毒學(xué)指標(biāo)比較

觀察組患者的乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽性率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HBV-DNA病毒載量顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者的病毒學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab 2　Comparison of virology indexes of 2groups（±s）

表2　兩組患者的病毒學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab 2　Comparison of virology indexes of 2groups（±s）

組別觀察組對(duì)照組χ2/t P n 120 100 / / HBeAg，例（%）+ 87（72．50）70（70．00）0．166 8 0．683 0 -33（27．50）30（30．00）0．166 8 0．683 0 HBV-DNA，log10拷貝/ml 7．504±1．425 6．125±1．325 3．075 1 0．002 1

2.3兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

觀察組患者的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3　2組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Tab 3　Comparison of biochemical indicators between 2 groups（±s）

表3　2組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Tab 3　Comparison of biochemical indicators between 2 groups（±s）

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2.4不良反應(yīng)

兩組患者在治療中均未見血磷升高，肌酸激酶、尿素氮、肌酐異常等藥品不良反應(yīng)。

3　討論

HBV是DNA病毒的一種，長期存在于CHB患者體內(nèi)，同屬于反轉(zhuǎn)錄病毒范疇。在反轉(zhuǎn)錄過程中，該病毒利用自身的DNA聚合酶進(jìn)行DNA合成。慢性CHB患者的免疫功能降低，對(duì)病毒的清除能力也呈現(xiàn)一定程度的下降[7]。而慢性CHB患者受到病毒的攻擊，肝組織反復(fù)受損，并在自身的作用下不斷修復(fù)，長此以往，容易導(dǎo)致肝組織呈現(xiàn)出纖維化的特征。隨著患者病情的不斷加重，可能會(huì)出現(xiàn)肝硬化、肝癌等進(jìn)展，對(duì)患者的生命安全造成威脅[8]。臨床治療中，對(duì)HBV的有效控制是治愈慢性CHB的關(guān)鍵。

當(dāng)前，抗乙肝纖維化法、免疫調(diào)節(jié)法、抗炎保肝法、抗病毒法等均屬于臨床治療慢性乙型肝炎的常用治療方法。在臨床實(shí)踐當(dāng)中，醫(yī)師可根據(jù)患者的具體情況選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞?，但抗病毒治療是所有治療的共同方式。阿德福韋酯是治療CHB常用的核苷（酸）類似物之一，在患者體內(nèi)進(jìn)行代謝以后可形成阿德福韋，是單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物的一種，受到細(xì)胞激酶作用的影響，阿德福韋酯會(huì)被磷酸化成為阿德福韋二磷酸鹽[9]；而阿德福韋二磷酸鹽對(duì)于HBV-DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）具有顯著的抑制作用。

在本次研究中，采用阿德福韋酯治療慢性CHB停藥后復(fù)發(fā)患者的男性比例顯著高于對(duì)照組，46歲以上患者的比例、有飲酒史患者的比例也顯著高于對(duì)照組，且停藥復(fù)發(fā)可能性會(huì)隨著患者年齡的增加而增大。汪華蓉等[10]的研究表明，年齡在60歲以上，患者長期飲酒已經(jīng)成為了阿德福韋酯治療慢性CHB停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。同時(shí)，阿德福韋酯治療停藥后復(fù)發(fā)的患者的病毒學(xué)指標(biāo)顯著高于對(duì)照組，說明初始治療時(shí)HBV-DNA載量與患者復(fù)發(fā)具有密切的聯(lián)系。而患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)并不存在顯著性差異?？梢姡酗嬀剖?、高齡以及較高的HBV-DNA病毒載量，可能是采用阿德福韋酯治療慢性CHB停藥的復(fù)發(fā)的影響因素。其但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，所得結(jié)論有待大樣本、長時(shí)間的觀察進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]王傳敏，李新宇，陳悅，等.核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)發(fā)患者的臨床特征和影響因素[J].河北醫(yī)學(xué)，2015，21（1）：140.

[2]賈繼東，李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南：2010年版[J].中華內(nèi)科雜志，2011，16（2）：1.

[3]王貴強(qiáng).《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》解讀：治療適應(yīng)證、藥物選擇和療程[J].中國病毒病雜志，2011，13（5）：333.

[4]劉惠敏，婁國強(qiáng)，張斌海，等.拉米夫定治療后復(fù)發(fā)慢性乙型肝炎的臨床分析及對(duì)策[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2004，18（4）：377.

[5]徐朝峰，張凌燕.慢乙肝患者拉米夫定治療獲聯(lián)合完全應(yīng)答常規(guī)療程停藥后遠(yuǎn)期療效相關(guān)因素分析[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2008，37（3）：81.

[6]丁巧云，田玉嶺，常家寶，等.拉米夫定治療后慢性乙肝復(fù)發(fā)臨床分析[J].山東醫(yī)藥，2004，44（28）：50.

[7]林冰，何玲，黃正橋，等.204例慢性乙型肝炎患者病情加重與復(fù)發(fā)的誘因分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2005，15（1）：55.

[8]朱龍川，徐龍，范聲春，等.慢乙肝患者規(guī)范停用阿德福韋酯復(fù)發(fā)致重型肝炎的高危因素[J].江西醫(yī)藥，2015，50（10）：1 057.

[9]羅杰，李向永，吳元?jiǎng)P，等.國產(chǎn)試劑HBV-DNA檢測(cè)下限與核苷（酸）類似物停藥后乙肝復(fù)發(fā)的分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（4）：544.

[10]汪華蓉，巫貴成，李立紅，等.3種肝病藥治療慢性乙型肝炎的成本-效果分析及長遠(yuǎn)治療方案[J].中國藥房，2014，25（42）：3 941.

（編輯：晏妮）

Possible Influential Factors of Chronic Hepatitis B Recurrence afterAdefovir Ester Withdrawal

LAI Lingling，ZHANG Wenfeng（Dept.of Infection，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China）

OBJECTIVE：To study the possible influential factors of chronic hepatitis B（CHB）recurrent after adefovir ester withdrawal.METHODS：CHB patients receiving adefovir acetate met drug with drawal standard in our hospital during Jan.2013-Jan.2015 were selected as the research object.120 patients suffering from CHB recurrent after drug withdrawal were included in observation group，and 100 patients without CHB recurrent were included in control group.The age，sex，smoking history，drinking history and family history of hepatitis B，biochemical indicators，hepatitis B serology indexes，virology indexes were compared between 2 groups as well as the occurrence of ADR.RESULTS：There was no statistical significance in family history of hepatitis B and smoking history between 2 groups（P＞0.05）；the proportion of male in observation group was significantly higher than in control group，patients aged 46 years above of observation group was significantly more than those of control group，patients with drinking history was significantly more than control group，with statistical significance（P＜0.05）.HBV-DNA load of observation group were significantly lower than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in lab indicators and HBeAg positive rate between 2 groups（P＞0.05）.No ADR was found in 2 groups during treatment，such as the elevation of serium inorganic phosphorus，creatine kinase，usea nitrogen and creatinine disorder.CONCLUSIONS：HBV-DNA load，advanced age，female and drinking history may be influential factors of CHB recurrence after drug withdrawal during initial treatment.

Adefovir ester；Chronic hepatitis B；Withdrawal；Recurrence；Influential factor

R978.7；R969.3

A

1001-0408（2016）32-4582-02

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.39

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：肝病及感染性疾病。電話：0791-88692748。E-mail：calphencalphen@hotmail.com

（2016-04-05

2016-06-06）