肝門部膽管良性狹窄的病因、診斷及治療

梁賓勇 黃志勇 張尊義 張二雷

·講 座·

肝門部膽管良性狹窄的病因、診斷及治療

梁賓勇 黃志勇 張尊義 張二雷

良性膽管狹窄是由各種非腫瘤性因素導(dǎo)致的膽管纖維組織增生、瘢痕攣縮形成的膽管纖維性狹窄，多由醫(yī)源性膽管損傷、肝膽管結(jié)石及膽管炎反復(fù)發(fā)作所致，其中以腹腔鏡膽囊切除術(shù)后膽管損傷性狹窄尤為常見。肝門部膽管狹窄部位較高，治療難度大，術(shù)后再狹窄的發(fā)生率高，是當(dāng)前膽道外科的難題之一。本文闡述了肝門部膽管良性狹窄發(fā)生的常見原因及其發(fā)生機(jī)制，膽管狹窄的診斷、分型及其與惡性狹窄的鑒別，并詳述了膽腸吻合、自體組織修補(bǔ)及內(nèi)鏡下治療肝門部膽管良性狹窄的優(yōu)缺點(diǎn)和適應(yīng)證。肝門部膽管良性狹窄的病變具有復(fù)雜性和多樣性的特點(diǎn)，目前難以形成單一固定的治療模式，應(yīng)根據(jù)不同病因及分型選擇合理、有效的治療方法。

良性膽管狹窄; 肝門; 病因; 診斷; 治療

肝門部膽管狹窄是指位于膽囊管開口以上肝總管及左右二級(jí)肝管的狹窄，根據(jù)狹窄的原因可分為惡性狹窄和良性狹窄。良性膽管狹窄是指各種非腫瘤性因素導(dǎo)致的膽管纖維組織增生、瘢痕攣縮形成的膽管纖維性狹窄。多由醫(yī)源性膽管損傷、肝膽管結(jié)石及膽管炎反復(fù)發(fā)作所致[1]。近年來，隨著肝臟外科手術(shù)的逐步普及和腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy,LC)的廣泛開展，醫(yī)源性膽管損傷的發(fā)生率有所上升，良性膽管狹窄的發(fā)生率也隨之升高[2]。肝門部膽管狹窄部位較高，治療難度大，術(shù)后再狹窄的發(fā)生率高，因此，肝門部膽管狹窄是當(dāng)前膽道外科的難題之一，如何根據(jù)不同病因選擇更合理、更有效的治療方法目前仍存在諸多爭議與挑戰(zhàn)。本文就肝門部膽管良性狹窄的病因、診斷及治療對(duì)策進(jìn)行了闡述。

一、病因及發(fā)生機(jī)制

肝門部膽管良性狹窄的病因主要包括醫(yī)源性膽管損傷、肝膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽道蛔蟲癥和先天性膽管病變。其他罕見病因還包括腹部創(chuàng)傷、門靜脈海綿樣變性壓迫、淋巴漿細(xì)胞性硬化性胰腺炎/膽管炎、濾泡性膽管炎等[3]。外科手術(shù)造成的膽管損傷是肝門部膽管良性狹窄的最常見原因，其中以LC術(shù)后膽管損傷性狹窄尤為常見，占所有肝門部膽管良性狹窄病例的80%以上[4]。開腹膽囊切除術(shù)所致的膽管狹窄發(fā)生率約為0.2%，自開展LC術(shù)后，膽管狹窄的發(fā)生率迅速上升至2%，隨著外科醫(yī)生腹腔鏡操作技術(shù)的成熟，LC術(shù)后膽管狹窄的發(fā)生率又逐漸降至0.2%～0.7%，但仍高于開腹膽囊切除術(shù)后膽管狹窄的發(fā)生率[5]。隨著肝臟移植的普及，肝移植術(shù)后膽管狹窄的病例逐漸增多。膽管狹窄是肝移植術(shù)后病人最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為8%～30%[6]。其中以吻合口狹窄最為常見，與吻合口血供、炎癥反應(yīng)及術(shù)者膽道重建技術(shù)有關(guān)。肝移植術(shù)后非吻合口狹窄常累及肝內(nèi)多段膽管，與肝動(dòng)脈栓塞引起的缺血、移植器官低灌注、較長的冷熱缺血時(shí)間、缺血再灌注、巨細(xì)胞病毒感染等因素密切相關(guān)[7]。醫(yī)源性膽管損傷的發(fā)生機(jī)制主要包括機(jī)械損傷、熱力損傷、化學(xué)損傷和缺血損傷等[8]。膽管的機(jī)械損傷與術(shù)者的操作有關(guān)，靠近膽管壁的鉗夾、結(jié)扎、縫扎均有可能損傷膽管。電外科手術(shù)器械的使用不當(dāng)，熱傳導(dǎo)效應(yīng)可導(dǎo)致膽管壁的損傷，由于受損傷的膽管壁可能僅組織失活變白，術(shù)中很難被發(fā)現(xiàn)，術(shù)后可發(fā)生遲發(fā)型膽管狹窄。在化學(xué)性消融治療中使用無水乙醇等溶液可導(dǎo)致膽管受侵蝕而發(fā)生組織變性或壞死并導(dǎo)致膽管硬化狹窄。肝外膽管僅由與膽管伴行的動(dòng)脈細(xì)小終末支供血，且膽管壁外的交通支較少。術(shù)中解剖不清誤傷變異肝外動(dòng)脈，膽管周圍組織剝離過多均易產(chǎn)生缺血性膽管損傷[9]。膽管損傷后，瘢痕形成是最基本的病理變化，過多的膠原沉積促進(jìn)瘢痕的形成，瘢痕性攣縮進(jìn)一步促進(jìn)膽管狹窄。在膽管上皮修復(fù)過程中，膽管上皮細(xì)胞修復(fù)緩慢，慢性炎癥刺激持續(xù)存在，與成纖維細(xì)胞過度激活，以及黏膜下層膠原過度沉積，共同導(dǎo)致膽管的修復(fù)不良及膽管狹窄的發(fā)生。

二、診斷

隨著B超、CT、MRI、磁共振胰膽管成像(MRCP)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)及經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(PTC)的廣泛應(yīng)用，膽管狹窄相關(guān)疾病的診斷水平有了較大的提高。MRCP可直觀地顯示膽管狹窄的部位和范圍，且不受梗阻部位的影響，不僅可顯示梗阻近端膽管，也可顯示梗阻遠(yuǎn)端膽管，對(duì)膽管狹窄的分型和治療方式的選擇具有重要價(jià)值[10]。ERCP的優(yōu)勢(shì)在于可在診斷的同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的治療，如對(duì)狹窄膽管的擴(kuò)張，內(nèi)支架植入等。但對(duì)于狹窄嚴(yán)重的病人，導(dǎo)絲常難以通過狹窄部位，此時(shí)ERCP無法顯示狹窄膽管上段的病變，治療也受到限制[11]。PTC適用于伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張的膽管狹窄病人，不僅可明確膽管狹窄的部位，且可置管引流進(jìn)行減黃。PTC對(duì)顯示膽管狹窄部位以上膽管具有優(yōu)勢(shì)，這正好彌補(bǔ)ERCP的不足[12]。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果，可對(duì)膽管狹窄進(jìn)行分型。良性膽管狹窄的分型方法較多，目前常用的分型方法有：Bismuth、Strasberg、Davidoff、Stewart-Way等[13]。肝門部膽管良性狹窄作為膽管狹窄的一種特殊類型，為了規(guī)范治療，在分型上宜借鑒Bismuth損傷性膽管狹窄分型：Ⅰ型：左右肝管匯合部下方肝總管或膽管殘端長度≥2 cm；Ⅱ型：左右肝管匯合部下方肝總管殘端長度<2 cm；Ⅲ型：左右肝管匯合部完整，左右肝管系統(tǒng)相通；Ⅳ型：左右肝管匯合部損傷，左右肝管系統(tǒng)不相通；Ⅴ型：Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅲ型+右側(cè)副肝管狹窄[14]。

根據(jù)病人的典型病史，結(jié)合影像學(xué)檢查，膽管狹窄的診斷一般不難，但對(duì)膽管狹窄性質(zhì)的判斷一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。值得注意的是，病史對(duì)鑒別肝門部膽管狹窄的性質(zhì)非常重要，需要認(rèn)真地收集病史。臨床上常根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)及血清腫瘤標(biāo)志物結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，若癌抗原19-9(CA19-9)升高伴有膽管壁厚度≥5 mm及周圍淋巴結(jié)腫大(>1 cm)的影像學(xué)表現(xiàn)，或膽道造影發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張的膽管突然截?cái)?，常提示惡性狹窄[15]。然而，該診斷標(biāo)準(zhǔn)的誤診率較高。在一項(xiàng)包括48例膽管狹窄病人的研究中，影像學(xué)檢查(腹部超聲、CT、MRI)發(fā)現(xiàn)肝門部腫塊伴血清學(xué)癌胚抗原(CEA)或CA199升高，術(shù)前均診斷為惡性膽管狹窄，然而，術(shù)后組織學(xué)病理檢查卻發(fā)現(xiàn)高達(dá)24%的病人為良性病變[16]。ERCP結(jié)合膽管刷片細(xì)胞學(xué)檢查(Brush cytology)、管腔內(nèi)超聲檢查(IDUS)或超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)有助于確診惡性膽管狹窄。膽管刷片細(xì)胞學(xué)檢查具有簡便、安全、快捷等優(yōu)點(diǎn)，是ERCP檢查時(shí)獲取組織標(biāo)本的最常用技術(shù)手段[17]。然而，Burnett等[18]總結(jié)了包括1 556例病人的16項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)ERCP結(jié)合膽管刷片細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)惡性膽管狹窄的診斷敏感性僅為41.6%，陰性預(yù)測(cè)值為58%。反復(fù)刷片有助于提高診斷的敏感性。新技術(shù)的應(yīng)用，如數(shù)字成像分析(DIA)和熒光原位雜交(FISH)，也可提高膽管刷片細(xì)胞學(xué)診斷的準(zhǔn)確率。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ISH檢測(cè)可將膽管刷片細(xì)胞學(xué)檢查的診斷敏感性和特異性由15%和91%分別提高到34%和98%[19]。若FISH聯(lián)合DIA檢測(cè)，可進(jìn)一步提高膽管刷片細(xì)胞學(xué)的診斷準(zhǔn)確率[20]。管腔內(nèi)超聲檢查(IDUS)時(shí)膽管壁正常聲像結(jié)構(gòu)的破壞伴有不規(guī)則邊界或浸潤周圍組織的低回聲腫塊常高度懷疑惡性狹窄[21]。Stavropoulos等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ERCP聯(lián)合IDUS檢查可將膽管狹窄診斷的準(zhǔn)確率由ERCP的58%提高到90%。EUS-FNA因操作技術(shù)要求較高，目前仍應(yīng)用不多。Fritscher-Ravens等[23]對(duì)44例懷疑肝門部膽管癌但膽管刷片細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陰性的病人行EUS-FNA，其診斷準(zhǔn)確率、敏感性和特異性分別為91%、89%和100%。因EUS-FNA的檢查結(jié)果而改變治療方法的病人比例高達(dá)61%。然而，EUS-FNA的陰性預(yù)測(cè)值較低，為30%左右，檢查結(jié)果陰性并不能完全排除惡性膽管狹窄[24]。盡管EUS-FNA有助于確診膽管狹窄的性質(zhì)，但為有創(chuàng)性檢查，且目前操作經(jīng)驗(yàn)不多，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

三、治療

1.膽腸吻合術(shù) 膽腸吻合術(shù)是治療膽管良性狹窄的常用方法，其中又以膽管空腸Roux-en-Y型吻合術(shù)最為常用。該術(shù)式由Allen在20世紀(jì)40年代初最先用于重建膽道引流，其適應(yīng)證廣，幾乎適用于各種因素所致的肝膽管狹窄，包括肝膽管狹窄修復(fù)術(shù)后再狹窄以及肝移植術(shù)后膽管狹窄[25-26]。膽腸吻合術(shù)后膽道引流效果確切，遠(yuǎn)期通暢率高。有文獻(xiàn)報(bào)道，其術(shù)后1年膽道通暢率為80%～90%[2, 13]。然而，Monteiro等[27]研究表明，肝門部膽管良性狹窄病人行膽腸吻合術(shù)后再狹窄的發(fā)生率遠(yuǎn)高于膽總管遠(yuǎn)端良性狹窄病人(14%比0)。Sugawara等[28]最近研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)波及二級(jí)膽管分支的肝門部膽管良性狹窄病人行右半肝切除聯(lián)合膽腸吻合術(shù)是安全可行的，5例病人的平均隨訪時(shí)間為80個(gè)月，均未再發(fā)膽管狹窄。為了避免膽腸吻合術(shù)后吻合口再狹窄，術(shù)中需特別注意近端狹窄膽管的結(jié)構(gòu)和血運(yùn)，保證吻合處膽管為正常膽管結(jié)構(gòu)。吻合的要點(diǎn)包括：①在完成狹窄段以上正常膽管的顯露后，一般需將各肝管分支的開口進(jìn)行整形，盡量做到“單口大口吻合”。若左右肝管開口距離太大，難以拼縫，應(yīng)分別進(jìn)行吻合。②盡量做到黏膜對(duì)黏膜的吻合，依據(jù)吻合口的大小選擇間斷或連續(xù)縫合。③對(duì)于縫線的選擇目前尚有爭議。有學(xué)者建議使用4-0或5-0可吸收縫線進(jìn)行吻合，應(yīng)避免膽腸吻合的后壁留有不可吸收的線結(jié)。④在膽道引流管的放置上仍有爭議。筆者建議放置引流管以減壓或者支撐。對(duì)吻合口長度≥l cm者，僅作減壓之用，不需長期安放；對(duì)吻合口長度<1 cm者則需放置3個(gè)月以上。然而，由于膽腸吻合術(shù)改變了膽道的生理解剖通路，廢棄了Oddi括約肌的正常生理功能，可能導(dǎo)致術(shù)后遠(yuǎn)期存在反流性膽管炎、腸道菌群移位等并發(fā)癥[28]。盡管有學(xué)者針對(duì)上述并發(fā)癥對(duì)術(shù)式做了一些改進(jìn)，增加了多種抗反流術(shù)式，但仍難以避免上述并發(fā)癥的發(fā)生[29-30]。

2.自體組織修補(bǔ)術(shù) 自體組織修補(bǔ)術(shù)是指利用病人自體鄰近組織如膽囊、帶血管蒂胃壁、帶血管蒂空腸片、臍靜脈、肝圓韌帶等對(duì)狹窄、缺損的膽管進(jìn)行修補(bǔ)，此類治療方法有以下優(yōu)點(diǎn)：①保留了膽道的生理解剖通路，最大限度地恢復(fù)了膽道的連續(xù)性和完整性。 保留了Oddi括約肌的生理功能，維持了膽汁引流的正常通道，不存在膽腸吻合術(shù)后可能引起的膽汁反流等并發(fā)癥。②自體組織取材方便、無排異性，修復(fù)成功率高。Mi等[31]分析了149例分別行膽囊?guī)У僖浦埠湍懩c吻合治療肝門部膽管良性狹窄的病人，二者的圍手術(shù)期膽漏和炎癥梗阻發(fā)生率無明顯差異(1.89%比2.08%，3.77%比5.21%)。但膽囊?guī)У僖浦膊∪说倪h(yuǎn)期膽管炎和反流性膽管結(jié)石發(fā)生率顯著低于膽腸吻合術(shù)病人(5.66%比21.88%，3.77%比16.67%)。該研究提示膽囊?guī)У僖浦草^膽腸吻合更安全有效。然而，自體組織修補(bǔ)術(shù)的適應(yīng)證較局限，僅適用于膽管狹窄段較短、周圍炎癥輕，且狹窄修補(bǔ)部位以上膽管無狹窄、Oddi括約肌功能正常的病人[32]。因此，該類手術(shù)因適應(yīng)證少而難以得到廣泛應(yīng)用。近年來隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于人工膽管替換物的研究越來越多，但目前僅處于臨床研究階段，其應(yīng)用前景仍有待于進(jìn)一步觀察。

3.內(nèi)鏡下治療 內(nèi)鏡下治療具有操作簡單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，其臨床應(yīng)用越來越廣泛。成功的內(nèi)鏡治療應(yīng)以消除膽管狹窄為目標(biāo)，及時(shí)解除梗阻，盡可能避免手術(shù)治療并提高長期療效。內(nèi)鏡下治療包括球囊擴(kuò)張、放置暫時(shí)性塑料支架或永久性內(nèi)支撐支架等[33]。球囊擴(kuò)張治療膽管狹窄相對(duì)簡單易行，對(duì)合并有門靜脈高壓癥、膽腸吻合術(shù)后狹窄等特殊病人采用該治療方法較為安全。其缺點(diǎn)是置入球囊容易滑脫移位，導(dǎo)管易破損，治療過程漫長。單純球囊擴(kuò)張治療后近期效果明顯，但再狹窄發(fā)生率較高，可高達(dá)50%[34-35]。內(nèi)鏡下放置暫時(shí)性塑料支架是目前治療肝門部膽管良性狹窄的經(jīng)典方法，有效率為74%～90%[36]。為了避免因支架堵塞而引發(fā)的膽管炎，每3個(gè)月需更換一次支架且持續(xù)1年的時(shí)間。Bergman等[37]報(bào)道了74例因術(shù)后膽管良性狹窄行塑料支架植入術(shù)的病人，支架放置成功率為80%；去除支架后中位隨訪時(shí)間為9.1年，20%的病人再發(fā)膽管狹窄，再狹窄的平均發(fā)生時(shí)間為去除支架后的2.6個(gè)月(1周～2年)。同時(shí)放置多個(gè)支架可增加膽管擴(kuò)張的程度，降低術(shù)后支架堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。Costamagna等[36]回顧性研究47例因術(shù)后膽管狹窄行塑料支架植入術(shù)的病人，術(shù)中放置盡可能多的支架[平均(3.2±1.3)個(gè)]，取出支架后平均隨訪48.8個(gè)月，無一例再發(fā)膽管狹窄。然而，相比其他部位的膽管狹窄而言，內(nèi)鏡下放置塑料支架治療肝門部膽管狹窄的技術(shù)難度更大，術(shù)后再狹窄的發(fā)生率更高[38]。近年來，自膨式金屬支架在臨床上逐漸得到廣泛應(yīng)用。最近，Cote等[39]比較了覆膜自膨式金屬支架和塑料支架治療膽管良性狹窄的療效，該隨機(jī)臨床對(duì)照研究包括8個(gè)內(nèi)鏡治療中心共112例病人，覆膜自膨式金屬支架和塑料支架術(shù)后12個(gè)月的狹窄緩解率分別為92.6%和85.4%，二者療效無明顯差異。然而，覆膜自膨式金屬支架的平均治療次數(shù)明顯少于塑料支架(2.14比3.24)。對(duì)于存在嚴(yán)重膽汁淤積性肝硬化或一般情況較差難以耐受手術(shù)或者有手術(shù)禁忌證的病人，可選擇放置永久性金屬支架進(jìn)行治療。肝移植術(shù)后肝門部膽管狹窄多為膽道缺血、吻合口漏所致，病人通常一般情況較差、腹腔粘連嚴(yán)重、手術(shù)復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)大，膽道內(nèi)金屬支架植入可能是較為理想的治療方法[40]。然而，也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)膽道良性狹窄的病人，應(yīng)慎用金屬支架，因其存在支架堵塞、誘發(fā)感染等風(fēng)險(xiǎn)。此外，支架可突入膽管黏膜或黏膜下層引起管壁纖維化、膽管周圍血管增生，增加了后期再次手術(shù)的難度[41]。對(duì)于不同Bismuth分型及嚴(yán)重程度不同的膽管狹窄病人，內(nèi)鏡治療的方案及療效不盡相同。Bismuth Ⅰ、Ⅱ型病人采用內(nèi)鏡治療效果較好，CO2或泛影葡胺造影成功后，可放置可回收覆膜金屬膽管支架或塑料膽管支架；Bismuth Ⅲ型病人需盡可能放置左右肝管內(nèi)雙支架，以保證左右肝管均能得到通暢引流；Bismuth Ⅳ型病人采用內(nèi)鏡治療效果不佳，放置支架成功率較低，若強(qiáng)行治療容易造成膽管出血、穿孔[42]。術(shù)前對(duì)病人的膽管狹窄程度、部位、長度及全身狀況的全面評(píng)估是保證療效的關(guān)鍵。對(duì)于預(yù)計(jì)放置支架后仍無法完全解除狹窄并且身體狀況能夠耐受手術(shù)的病人，應(yīng)停止內(nèi)鏡治療，及時(shí)行開腹手術(shù)治療。

肝門部膽管良性狹窄的病變具有復(fù)雜性和多樣性的特點(diǎn)，目前難以形成單一固定的治療模式。無論何種治療方式都有其利弊，因此應(yīng)根據(jù)狹窄的不同類型和病人身體狀況綜合分析后采取個(gè)體化治療，以達(dá)到最理想的遠(yuǎn)期治療效果。如何選擇治療方法，仍然需要外科醫(yī)師們的繼續(xù)探索。

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國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81172293)

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心

黃志勇，Email:zyhuang@medmail.com.cn

R657.4+6

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.05.003

2016-09-09)