丹參及其制劑與抗凝血藥、溶血栓藥聯(lián)合應(yīng)用研究進(jìn)展

田園

【摘 要】本文主要對丹參及其制劑和肝素、華法林、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、尿激酶聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制、不良反應(yīng)等方面做一綜述，為丹參在臨床的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】丹參；抗凝血藥；抗血小板藥；纖維蛋白溶解藥；聯(lián)合應(yīng)用

丹參來源于唇形科植物，是丹參的干燥根及根莖，其復(fù)雜的藥理活性使其在臨床中應(yīng)用廣泛，本文就丹參與常用抗凝血藥、溶栓藥聯(lián)用的作用機(jī)制、不良反應(yīng)等方面做一綜述，為丹參的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 丹參與抗凝血藥

1.1 丹參與肝素

程霞、黃華民等研究發(fā)現(xiàn)丹參與低分子量肝素鈣聯(lián)合使用可以有效預(yù)防剖腹產(chǎn)及婦科腫瘤術(shù)后深靜脈血栓栓塞性疾病[1-2]。因為丹參具有AT-Ⅲ活性，而肝素的抗Xa作用較強(qiáng)，抗凝血酶作用較弱，對AT-Ⅲ依賴性較小，且肝素超聲霧化吸入可以促使AT-Ⅲ上升，故兩者聯(lián)用有較強(qiáng)的抗凝作用。同時，低分子肝素鈣生物利用度、半衰期都比較有優(yōu)勢，可使體內(nèi)、體外、動靜脈血栓的形成受到抑制，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，因而在發(fā)揮抗血栓作用時，不易引起出血。

1.2 丹參與華法林

華法林是雙香豆素類的抗凝藥，在臨床上主要用于血栓栓塞性疾病的治療，對于下肢深靜脈血栓、肺血栓等疾病具有較理想的效果。而丹參多年來一直是治療心腦血管疾病的常用中藥，同樣具有抗凝效果，可與華法林發(fā)生協(xié)同作用，增強(qiáng)其抗凝作用。易丹、羅曉波研究表明復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用華法林后，后者的藥動學(xué)參數(shù)：Cmax、AUC0-144、AUC0-∞、t1/2顯著增加（P<0.05），CL/F顯著減?。≒<0.05）[3]。但Lo[4]的研究結(jié)果推測，丹參和華法林因被相同的肝藥酶代謝產(chǎn)生競爭性抑制現(xiàn)象，最終使華法林Cmax升高，藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生變化，延長了凝血時間。

丹參與華法林聯(lián)用后，發(fā)生自發(fā)性出血的可能性增大。Yu等發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合使用華法林和丹參時，病人的凝血酶原時間（PT）能達(dá)到正常治療范圍的2-3倍，約超過60S。Lzzat也報道采用心臟瓣膜置換術(shù)，同時服用華法林和丹參抗凝的患者，可出現(xiàn)胸痛、呼吸短促、大量胸腔積液，凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)比值可超出正常治療范圍2-3倍，約為8.4[5]。因此在治療中，患者如果在使用華法林后，出現(xiàn)凝血酶原時間顯著延長甚至大出血時，應(yīng)考慮到是否同時聯(lián)用了其他具有抗凝作用的藥物。

2 丹參與溶血栓藥

2.1 丹參與抗血小板藥

2.1.1 丹參與阿司匹林

丹參可以通過擴(kuò)張血管降低外周阻力，還能改善血液流變學(xué)異常，另外也有輕度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。阿司匹林通過抑制血小板部位的環(huán)氧化酶，減少血栓素A2（TXA2）的生成而發(fā)揮抗血小板聚集作用。因此，丹參與阿司匹林聯(lián)用可增強(qiáng)其治療血栓栓塞性疾病的療效。Lai等則發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸和阿司匹林可以產(chǎn)生協(xié)同作用，共同來抗血小板聚集[6]。同樣，臨床研究證實，無論患者是否具有冠心病，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林的抗血小板聚集作用，均優(yōu)于單用阿司匹林的患者[7]。

除影響到血小板的功能外，秦玉祥[8]研究發(fā)現(xiàn)丹參滴丸聯(lián)合腸溶阿司匹林可明顯改善糖尿病人的TG、HDL-C（P<0.05），顯著降低糖尿病人的TC（P<0.01），提示丹參滴丸聯(lián)合腸溶阿司匹林治療糖尿病血脂紊亂療效顯著。

2.1.2 丹參與雙嘧達(dá)莫

雙嘧達(dá)莫也是臨床常用的抗凝血藥，它是通過抑制磷酸二酯酶（ADP），增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶活性而提高血小板內(nèi)cAMP水平，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。此外也能發(fā)揮增加血管前列環(huán)素（PGI2）生成及抑制血小板TXA2生成的作用。丹參能抑制細(xì)胞內(nèi)ADP，使血小板內(nèi)cAMP分解減少而抑制血小板聚集。

趙磊發(fā)現(xiàn)[9]，采用雙嘧達(dá)莫聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS）治療冠心病心絞痛能更好地改善血流速度，具有明顯的治療效果。聯(lián)用后患者左回旋支、右冠狀動脈血液流速、收縮壓、舒張壓較只采用前者明顯改善（P<0.05）。

雙嘧達(dá)莫可以發(fā)揮擴(kuò)張小血管（直徑小于200μm）的作用。這一作用主要通過阻止了內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞攝取腺苷，減少了擴(kuò)血管物質(zhì)腺苷的降解而實現(xiàn)的[10]。另一方面，丹參水溶性提取物STS也可以改善血液流變學(xué)，而且作為中藥制劑，作用相對溫和，不良反應(yīng)相對較少。兩者聯(lián)用可加快血流速度，同時對心臟功能影響較小，全身不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者也能產(chǎn)生良好的耐受性，比單用兩個藥具有更理想的效果。

2.1.3 丹參與氯吡格雷

氯吡格雷主要通過抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化作用，不可逆的抑制血小板的黏附與聚集。其抗血小板的作用比較強(qiáng)，但必須經(jīng)口服并且在肝藥酶的作用下才具有活性。臨床中主要用于防治急性冠脈綜合征、冠心病PCI患者術(shù)中及術(shù)后的血栓栓塞性疾病[11-14]。但該藥目前已經(jīng)出現(xiàn)部分病人的耐受現(xiàn)象，稱為“氯吡格雷抵抗”，即在規(guī)律服藥下，仍可能發(fā)生急性心血管事件。

陳希偉[15]等通過對氯吡格雷抵抗患者的研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸，在不同的給藥時間內(nèi)（治療前、7天、30天），血小板聚集水平由（8.9±3.7）Ω依次降至（4.2±3.1） Ω和（4.3±2.8）（誘導(dǎo)劑為ADP），表明復(fù)方丹參滴丸干預(yù)前后，血小板聚集水平顯著降低（P<0.05），同時受試者不存在機(jī)體主要臟器出血其他并發(fā)癥。這一結(jié)果表面采用復(fù)方丹參滴丸是氯吡格雷耐受患者的又一理想選擇，同樣可以顯著抑制血小板的聚集現(xiàn)象，預(yù)防血栓形成。

朱艷芳等[16]則發(fā)現(xiàn)，高血脂癥小鼠體內(nèi)血小板高度活化，復(fù)方丹參片聯(lián)合氯吡格雷使用，可以顯著增強(qiáng)后者抑制血小板活化的作用，即顯著降低該癥模型小鼠活化血小板比率、中性粒細(xì)胞-血小板聚集率和單核細(xì)胞-血小板聚集率的作用，提示兩者聯(lián)合同樣具有協(xié)同作用。

2.2 丹參與纖維蛋白溶解藥

2.2.1 丹參與尿激酶

王天才[17]等通過對90例腦血栓病人分組采用丹參注射液、尿激酶聯(lián)合丹參注射液治療發(fā)現(xiàn)，兩者合用較單用丹參注射液能使腦血栓患者NIHSS得分顯著降低，提示尿激酶聯(lián)合丹參注射液能夠顯著改善腦血栓患者的神經(jīng)功能，臨床效果顯著，值得借鑒。

尿激酶能夠直接激活纖溶酶原，降解纖維蛋白，達(dá)到溶解血栓的效果。但尿激酶的血漿半衰期較短，溶栓后殘存的血栓仍對血液有較強(qiáng)的促凝作用，血漿中纖溶酶原激活物抑制物升高，導(dǎo)致纖溶后呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[18-21]。丹參注射液的主要成分丹參素可以抑制血小板聚集，降低血漿中TXA2的水平；丹參酮及丹參素對血栓形成也有抑制作用，同時還有抗氧化損傷作用，對機(jī)體微循環(huán)具有改善作用。

3 小結(jié)

丹參作為傳統(tǒng)中藥，既有水溶性有效成分，也有脂溶性有效成分，雖成分和作用靶點均比較復(fù)雜，但療效確切，不良反應(yīng)較少，所以臨床上常常與其他藥物合用，也就為出現(xiàn)聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)埋下了隱患。本文通過對丹參與常用抗凝血藥、溶血栓藥物聯(lián)合作用的總結(jié)，為丹參的合理應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)。

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