中藥圍方配合化療治療結直腸癌的思路與方法探討

徐立群 張榮華

摘要：結直腸癌的發(fā)生早中期與脾胃關系密切，后期波及于腎，導致五臟虛損。腫瘤屬性分為熱證、寒證兩類，其病理因素涉寒濕、痰火、瘀毒等，具有復雜的病機及證候特點?；熓墙Y直腸癌的主要治療手段，化療方案的選擇與腫瘤的寒熱屬性密切相關。圍方具有多臟腑、多靶點效應，根據(jù)寒熱虛實，在把握主證的前提下，結合結直腸癌的病機及證候特點，將中藥圍方制成水丸與化療相結合，相輔相成，貫穿化療全程。治療效應，一方面，增強化療的效果，另一方面減輕化療的毒副反應及化療后并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低結直腸癌復發(fā)及轉移的機會，延長生存期，同時提高患者的生活質(zhì)量。

關鍵詞：結直腸癌;圍方;水丸;化療;思路與方法

中圖分類號：R375.3+7 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2018）07-0021-04

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界第3大惡性腫瘤，其致死率占所有惡性腫瘤的10%。我國近年CRC的發(fā)病率不斷增高，與世界平均水平相當[1]。結直腸癌屬于中醫(yī)學“臟毒”、腸覃”、“鎖肛痔”、“積聚”等范疇，與濕、痰、瘀、毒、火、寒等致病因素及正氣虧虛密切相關，且術后致病因素并不隨病灶切除而消除[2]。本文針對結直腸癌的病因、病機及證候特點，結合2015版NCCN（National Comprehensive Cancer Network）結直腸癌臨床實踐指南（中國），將中藥圍方制成水丸，配合化療，探討中西醫(yī)結合治療結直腸癌的思路與方法。

1 結直腸癌的病因病機特點

結直腸屬于中醫(yī)大腸范疇，是獨立的六腑之一，但與脾胃關系密切，脾虛在結直腸癌的發(fā)生中處于根本原因，后期則波及于腎，往往脾腎俱虛，正如《景岳全書·積聚》所言：“蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居之”。結直腸癌的發(fā)生多因飲食不節(jié)，過食肥甘厚味、酒漿或不潔之物，遂致濕熱內(nèi)蘊;或恣食生冷，中陽被遏，寒濕滯腸，均可致脾不健運，致濕熱或寒濕毒邪積聚腸內(nèi)而漸生腫塊?！吨T病源侯論·積聚痼結候》云：“積聚痼結者，是五臟六腑之氣，已積聚于內(nèi)，重因飲食不節(jié)，寒溫不調(diào)，邪氣重沓，牢痼盤結者也。若久即成癥”。結直腸癌的病機之本在于脾虛或者脾腎虧虛，病機之標在于痰濕、瘀毒，同時夾熱邪或者夾寒邪，正如《靈樞·五變》所言：“人之善病腸中積聚者……則胃腸惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷，腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起”。此外，氣機升降失調(diào)是結直腸癌形成的基本病理過程，是引起其整體與局部變化的內(nèi)在機制。人體氣機升降失調(diào)致使精、血、津液不能正常運轉，濕聚為痰、血停為瘀，從而導致濕、痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物蓄積，或夾火或夾寒，積聚停于虛弱之大腸，進一步加重氣機運行的失衡，最終導致結直腸癌的發(fā)生[3]。

2 結直腸癌的證型分布

結直腸癌總屬本虛標實之證，正如明·李中梓《醫(yī)宗必讀·積聚篇》所言：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”。早、中期本虛以脾胃虛弱為主，晚期則以多臟器多功能虛損為主。標實以濕、痰、瘀、毒多見，或夾火，或夾寒，其證型分布與腫瘤的分期與化療方案的選擇有密切關系。我們在臨床多年觀察，總結其常見的證型主要有濕熱蘊結、瘀毒內(nèi)結、氣血兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛五種類型，與多數(shù)學者的研究成果一致[4-5]。一般而言，結直腸癌早、中期以濕熱蘊結、瘀毒內(nèi)結多見，且二者往往交織而成，并沒有明確的界限或者只是所占比例不同，氣血兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛三種證型多見于晚期轉移性結直腸癌患者。脾主運化，腎司氣化，脾虛運化無力，則必波及于腎，日久致腎之精氣匱乏，甚至耗散精氣而損他臟，導致五臟俱虛，因此脾腎虛者多為諸損病證。

3 結直腸癌的辨治要點

痰濕、瘀毒貫穿結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展與轉移，而痰濕、瘀毒的發(fā)生與脾胃的關系最為密切，因此脾胃是結直腸癌治療的重點，為治本之法，祛濕化痰、散瘀解毒則為治標之法，祛邪的輕重，取決于痰濕、瘀毒的輕重，或以祛濕化痰為主，以祛瘀解毒為輔，反之亦然，同時重建脾胃的氣機升降之序，加強脾胃、六腑的運化傳導功能。以上是中醫(yī)藥治療結直腸癌的大法，但在臨床實踐中，辨別腫瘤夾火或者夾寒則是辨治結直腸癌取得療效的關鍵，決定著中醫(yī)藥治法的大方向[6]。明代《外科正宗》云：“夫臟毒者，醇酒厚味，勤勞辛苦，蘊毒流注肛門結成腫塊”。一般而言，直腸癌多夾雜熱邪，越接近肛門其熱毒越盛，結腸癌則多夾雜寒邪，這是一般規(guī)律，部分直腸癌患者，尤其是晚期，亦可見寒證，部分結腸癌患者在發(fā)病初期亦可見熱毒偏盛或者“寒包火”情形，在臨床辨別腫瘤寒熱屬性仍然以患者的體質(zhì)及證候特點為主，必要時結合手術時腹盆腔內(nèi)腸管及腫瘤活體征象[7]。腫瘤夾熱邪者以術前腹部捫及包塊、腹脹腹痛拒按，里急后重，下迫灼熱，大便黏滯惡臭或黏液血便，舌紅、苔黃膩，脈滑數(shù)為辨治要點。腫瘤夾熱邪者多見于腫瘤早、中期。腫瘤夾寒邪者以面色晄白、精神萎靡、語聲低怯、口淡不渴、腹痛綿綿，喜溫喜按，乏力納差，大便溏薄或五更泄瀉，次數(shù)頻多，畏寒肢冷，舌淡胖嫩、苔薄白或舌紫黯有瘀斑，脈沉遲、弦或澀為辨治要點。腫瘤夾寒邪者多見于轉移性結直腸癌。

4 2015版NCCN結直腸癌指南中化療方案的選擇與中醫(yī)證治的關系

在NCCN指南中，結直腸癌的化療模式主要分為3類。第1類，新輔助化療，即術前化療。第2類，術后輔助化療。第3類，轉移性結直腸癌的化療。就目前而言，新輔助化療及術后輔助化療，選擇最多的化療方案為FOLFOX（奧沙利鉑+左亞葉酸酸鈣+5-氟尿嘧啶），對于轉移性結直腸癌選擇最多的化療方案為FOLFIRI（伊立替康+左亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）方案。FOLFOX方案核心藥物是奧沙利鉑，F(xiàn)OLFIRI方案核心藥物是伊立替康。這兩種藥物有什么特點呢？其最大的區(qū)別即是二者的寒熱屬性。一般而言，奧沙利鉑屬于寒藥，伊立替康屬于熱藥，從二者的毒副反應可以表現(xiàn)出來。在使用奧沙利鉑化療的過程中，嚴禁患者接觸冰冷的物體，如鐵器或者冷水，大部分患者在完成全部化療周期后會出現(xiàn)惡寒，指趾麻木、冰涼，感覺減退以及小便清長，大便溏瀉等癥狀，同時伴有舌質(zhì)淡胖，舌苔滑膩，脈沉遲等證候特點。從中醫(yī)六淫邪氣的角度分析，寒邪傷陽，陽氣損傷，尤其四肢末端，則容易出現(xiàn)手腳麻木的癥狀，惡寒更是陽氣損傷的直接表現(xiàn)。在使用伊立替康化療約4個周期后，多數(shù)患者會出現(xiàn)咽干口苦、便秘，皮膚黏膜干燥、潮紅等火熱癥狀，患者舌質(zhì)由淡胖黯漸變至紅絳紫，舌體瘦小，脈數(shù)等證候特征。另外，在使用伊立替康前如果不予阿托品預處理，患者可能出現(xiàn)劇烈腹瀉。在《內(nèi)經(jīng)》病機19條中指出，“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”。伊立替康具有引起劇烈腹瀉，類似于熱結旁流的毒副反應。從以上臨床表現(xiàn)可認為伊立替康屬于熱藥。因此，F(xiàn)OLFOX方案在臨床屬于偏寒的化療方案，F(xiàn)OLFIRI方案在臨床屬于偏熱的化療方案，與中醫(yī)辨治在理論方面具有異曲同工之效。前文已述，辨別腫瘤夾火或者夾寒是辨治結直腸癌取得療效的關鍵，決定著中醫(yī)藥治法的大方向。同理，辨證為熱證的結直腸適宜選擇FOLFOX方案，辨證為寒證的結直腸癌適宜選擇FOLFIRI方案更容易在臨床獲益，我們的臨床觀察也證實了這一點。因此，中西理論及臨床實踐并非完全沒有相關，就結直腸癌而言，二者在病理生理及治療方面具有相似的切入點。

5 圍方在結直腸癌化療中應用思路與方法

圍方，相對精方而言，是以藥多而繁，藥廣力緩為特點者，圍者包圍、圍攻之意，臨床以丸散劑多見，多適用于病機或者證侯學相對穩(wěn)定的慢性或者頑固病癥。精方，是以藥少而精，藥專力宏為特點者，多用于急危重癥。圍方與精方，二者各有其用，在治療不同疾病，乃至同一種疾病的不同證候階段各盡其能。一般而言，圍方藥味較多，一般十幾味至三十幾味，甚至四、五十味藥，多種藥物組合，具有多臟器、多靶點、多功能的效應，體現(xiàn)綜合治療，整體調(diào)節(jié)的特點，同時具有更高的安全性。圍方中對于君臣佐使的界定，往往不是按照單味藥劃分，而是按藥物組別劃分，功能相似的一組藥物相當于一個功能團，如行氣功能團，軟堅散結、活血化瘀功能團等，從而發(fā)揮君臣佐使的作用[8-9]。另外，圍方的制定必須遵循中醫(yī)的整體觀念、辨證論治及三因制宜思路，而不是將多味中藥進行簡單的堆砌，同時因避免將圍方固化，針對不同的患者應制定相應的圍方，體現(xiàn)圍方治療的個體化。

結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個緩慢的過程，并非單純的脾虛、脾腎虧虛或者濕、痰、瘀、毒、寒、熱互結，其病機及方正 候特點錯綜復雜，往往是多種情形并存。因此，在治療方面，必須在治療主證的情況下，兼顧合并證，甚至兼顧后期將要發(fā)生的并發(fā)癥、后遺癥，防患于未然，而圍方完全可以實現(xiàn)這一治療目標。目前，化療仍然是結直腸癌術前、術后及轉移后的主要治療手段，在臨床極少單純使用中醫(yī)藥治療結直腸癌。那么，在結直腸癌的化療過程中如何最有效的使用中藥圍方，筆者認為可根據(jù)結直腸癌的證型及辨治要點，將中藥圍方制成水丸來結合使用。其理由如下。首先，圍方藥味眾多，使用湯劑，患者往往不能堅持，尤其在化療的過程中，由于消化系統(tǒng)毒副反應，部分患者根本無法服用中藥湯劑，水丸則容易服用并容易堅持。其次，結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展絕對不是一朝一夕，而是一個長期的過程，可將其歸于慢性病的范疇，湯劑一般用于病程短、癥狀明顯可以迅速治愈或者好轉的疾病，以及危重病的搶救。而對于慢性病，使用丸劑，通過胃的消化吸收，脾的運化轉輸布散周身，予攻于補，予補于攻，攻補結合，更容易取得臨床療效且不會滋膩礙脾。再次，圍方藥味眾多，一劑中藥動輒過百，若涉及貴重藥品，則費用更高，長期使用，很多患者在經(jīng)濟上往往不能承受。而水丸具備價廉物美的特點，且便于攜帶，即使旅行外出亦可輕易攜帶，有助于提高患者生活質(zhì)量。

6 驗案舉隅

患者黃某，男性，67歲，職業(yè)：干部，住院號：80988?；颊哂?016年4月中旬無明顯誘因下出現(xiàn)腹部脹悶、隱痛等不適，初起癥狀尚輕，未予重視。2016年5月初患者自覺腹部不適感較前加重，遂于2016年5月5日至中山大學附屬第一醫(yī)院就診，行腸鏡提示：乙狀結腸腺癌（病理號：1603445）。PET-CT提示：①乙狀結腸段結節(jié)狀高代謝病灶，符合結腸癌改變。②灶周系膜及腹膜后未見明顯高代謝腫大淋巴結轉移征象。2015年5月17日患者在本院胃腸外科在全麻下行乙狀結腸癌根治術，術后病理提示：（乙狀結腸）腺癌，中分化;浸潤腸壁全層;（結腸上、下切緣）未見癌;淋巴結未見癌轉移。術后2周，為求進一步治療入院。

頦下癥見：患者精神可，時有腹脹，痞悶不舒，程度時輕時重，納一般，伴有口苦，小便偏黃，大便硬，間歇有便溏伴肛門灼熱，味臭穢，唇色紫暗，舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，舌下脈絡伴有曲張，脈滑。

患者入院后即制定中西治療方案?；煼桨福焊鶕?jù)2015年NCCN指南采用FOLFOX6方案行術后輔助化療，共6個周期。中醫(yī)治療方案：將中藥圍方制成水丸，貫穿化療全程，化療結束后繼續(xù)服用3個月。處方：薏苡仁100 g，金銀花30 g，紫花地丁15 g，白芷15 g，黃連30 g，干姜10 g，黃芩30 g，法半夏20 g，莪術30 g，熟大黃30 g，九香蟲30 g，全蝎30 g，蜈蚣15條、壁虎30 g，當歸15 g，三七15 g，生地50 g，葛根30 g，黨參30 g，玄參20 g，陳皮15 g，枳實15 g，白芍15 g，白術20 g，茯苓30 g，澤瀉15 g，麥芽15 g，谷芽15 g，炙甘草30 g。將上述中藥水泛為丸，每次8 g，每日3次，飯后1 h服用，貫穿化療全程。治療結束后采用全腹部CT（影像號：66036）掃描：乙狀結腸癌術后化療后改變，吻合口未見異常。盆腔未見明顯腫大淋巴結。隨訪至今，患者未見腫瘤復發(fā)及轉移，且無明顯不適癥狀。

按：本例患者根據(jù)臨床表現(xiàn)，結合舌象、脈象，辨證為濕熱蘊結，痰瘀互結，脾胃運化失衡，符合早、中期結直腸癌的證型特點。中醫(yī)治則為清熱利濕化痰，祛瘀解毒散結為主，輔以健脾和胃。處方用藥思路如下：（1）濕熱偏盛，是本例患者最顯著的證候特點。濕性重濁、黏滯、趨下，易于結聚體內(nèi)外，濕熱互結，熱宜清，濕宜利，故重用薏苡仁、黃連、黃芩、金銀花、紫花地丁、白芷、澤瀉等加強清熱利濕解毒之效。（2）《素問·五臟別論》云：“六腑者傳化物而不藏，故實而不能滿也”。因此，六腑之氣宜通不宜滯，滯則脹滿，氣機痞塞不通，升降失調(diào)致使精、血、津液不能正常運轉，濕聚為痰、血停為瘀，從而產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物蓄積，積聚大腸，遂成癌腫，故用法半夏、壁虎、陳皮、莪術、熟大黃、當歸、三七等加強化痰祛瘀之效。（3）結直腸癌的的發(fā)生與脾胃的氣機升降失調(diào)具有密切的關系。脾胃為氣機升降之樞紐，居于中焦，脾主運化，胃主受納，脾宜升則健，胃宜降則和，升降有序則氣機條暢，升降功能失調(diào)則氣機紊亂，氣血津液的運化失常，導致痰濕瘀毒互結，因此處方中使用半夏瀉心湯寒熱并調(diào)、辛開苦降，以恢復脾胃氣機升降之序。（4）濕熱膠結，津液不歸正化，熱盛傷津，久則必傷津耗液，故用生地、葛根、玄參、白芍加強養(yǎng)陰生津之效。（5）蟲類藥屬于具有獨特的生物活性，歷代醫(yī)家都比較重視，如張仲景《傷寒雜病論》，其中運用蟲類藥的方劑，法度嚴謹，寓意良深，如下瘀血湯、抵當湯（丸）、大黃蟲丸、鱉甲煎丸等，對后世醫(yī)家具有深遠的影響。國醫(yī)大師朱良春[10-11]認為蟲類藥的功效主要為攻堅破積、活血祛瘀、通絡解毒、補益培本。結直腸癌屬于中醫(yī)“積聚”、“臟毒”范疇，其癌腫的消散使用一般藥物常常難以奏效，而配合蟲類藥的使用，往往有獨到療效。因此在處方中使用全蝎、蜈蚣、壁虎、九香蟲等，可進一步加強軟堅散結、解毒祛瘀之效，同時具有一定的強健身體之用。此外，化療方案中主藥奧沙利鉑具有較強的末梢神經(jīng)毒性，使用蟲類藥搜剔通絡，有助于預防或減輕末梢神經(jīng)毒性的發(fā)生。（6）脾虛在結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用，甚至是根本原因。因此，調(diào)理脾胃貫穿結直腸癌的治療全程。本例患者邪實表現(xiàn)突出，故治療以驅(qū)邪為主，但臨證仍然要重視調(diào)理脾胃功能，加之患者行術后輔助化療，亦必然傷及脾胃，因此處方用黨參、白術、茯苓、陳皮、半夏、麥芽、谷芽、炙甘草合六君子湯之意，加強健脾和胃之效，同時鼓舞脾胃生機，補而不滯。

綜上所述，將中藥圍方制成水丸，治療結直腸癌可貫穿化療全程，能夠增強化療療效，減輕化療毒副反應及并發(fā)癥的發(fā)生，能夠提高生活質(zhì)量，且服藥方便，患者依從性好，經(jīng)濟便宜，適合不同層次的患者。推而廣之，在其他惡性腫瘤的治療過程中亦可考慮采用中藥圍方，水泛為丸，或配合放化療，或配合靶向治療，或單獨采用中醫(yī)藥治療惡性腫瘤，具有廣闊的應用前景，值得在臨床進一步深入研究，切實為患者制定出有效的治療方案，減少腫瘤復發(fā)及轉移的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-03-05）