腦鈉肽在急性心力衰竭診療中的研究進(jìn)展

趙方圻，劉新民

(1.首都醫(yī)科大學(xué)第六臨床醫(yī)學(xué)院,北京朝陽 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)

?

腦鈉肽在急性心力衰竭診療中的研究進(jìn)展

趙方圻1,2，劉新民1,2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)第六臨床醫(yī)學(xué)院,北京朝陽 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)

在過去幾十年中，心臟生物標(biāo)志物的出現(xiàn)為心力衰竭的診斷和治療開辟了新方法。在眾多心力衰竭的診斷、治療和判斷預(yù)后的指標(biāo)中，腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)頗受矚目，同時重組人腦鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)作為一類治療心力衰竭的新型藥物越來越被臨床醫(yī)師重視。本文就BNP在急性心力衰竭的診斷、指導(dǎo)治療以及rhBNP作為新藥在急性心衰治療方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 BNP的發(fā)現(xiàn)

1981年，Bold AJ等[1]觀察到小鼠在注射心房肌提取物時，水鈉排泄增加,從而第一次發(fā)現(xiàn)了利納肽的作用。1990年，Kambayashi[2]從人的心房組織中分離純化得到人腦鈉肽。

2 BNP的生物學(xué)特征

人BNP編碼基因位于1號染色體，長度1 472 bp，含3個外顯子和2個內(nèi)含子。BNP由108個氨基酸組成的前腦鈉肽在蛋白水解酶作用下裂解,其中氨基端1-76氨基酸為N末端B腦鈉肽原(N-terminal pronatriuretic peptide,NT—proBNP)，剩下的77-108位氨基酸即為BNP。BNP含有由兩個半胱氨酸形成的二硫鍵，并由此形成17個氨基酸組成的環(huán)形結(jié)構(gòu)，是與受體結(jié)合的部位。BNP的生物學(xué)作用主要通過膜受體介導(dǎo)發(fā)揮[3]。BNP從血漿中清除，一是在細(xì)胞內(nèi)由溶酶體酶溶解；二是由在肺及腎中含量較高的中性肽鏈內(nèi)切酶降解。NT-proBNP主要由腎排泄清除。BNP與NT-proBNP呈等摩爾分泌，BNP的生物半衰期約為23 min，NT-proBNP生物半衰期約為60～120 min，由于NT-proBNP比BNP更穩(wěn)定，人們認(rèn)為臨床上測NT-proBNP更能反映體內(nèi)腦鈉肽的水平；但也有學(xué)者觀察到，部分心力衰竭患者能檢測出較高的NT-proBNP，但心衰的臨床癥狀改善卻不明顯，因此認(rèn)為進(jìn)行床邊BNP的即時檢測，更能反映BNP在體內(nèi)的真實水平。

3 BNP產(chǎn)生部位及作用機(jī)制

BNP由心室分泌，是對心肌細(xì)胞過度伸長或心臟壓力負(fù)荷過大做出反應(yīng)的肽類激素。當(dāng)血管容積擴(kuò)張，心房充盈量增加時，心室肌細(xì)胞有明顯的BNP免疫反應(yīng)和基因表達(dá)[4]。BNP可與其受體結(jié)合,具有以下生物學(xué)作用：(1)抗血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，改善左室重構(gòu)；(2)舒張血管的作用,使周圍血管的阻力降低,心臟指數(shù)增加，對心率沒有影響；(3)對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，抑制醛固酮、兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等縮血管物質(zhì)的合成，發(fā)揮促進(jìn)排尿、排鈉,對人體水和電解質(zhì)平衡、心血管、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)起著重要作用[5]。

4 BNP與急性心力衰竭

4.1 BNP在急性心力衰竭診斷中的臨床應(yīng)用 目前BNP及NT-proBNP的血清濃度增高已成為臨床診斷心衰的客觀指標(biāo)[6]。我國專家對BNP有如下的共識[7]：如BNP<100 ng/L或NT-proBNP<300 ng/L為排除心衰的臨界值，同時應(yīng)注意測定值與年齡、性別和體質(zhì)量等。

在急診科，有時很難區(qū)分由心力衰竭引起的呼吸困難或由因其他疾病引起的呼吸困難。對此Nakata等[8]對其在急診科收治的269例呼吸困難患者進(jìn)行回顧性分析，對病人進(jìn)行床旁BNP水平監(jiān)測，研究BNP水平與急性心力衰竭診斷的相關(guān)性。他們通過分析ROC曲線確定BNP診斷急性心力衰竭的臨界值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ROC曲線下面積為0.934，檢測心衰的最佳界限值為234 ng/L，敏感度和特異度分別為87.0 %和85.5 %。即血漿BNP水平的臨界值234 ng/L可用于在急診科臨床指導(dǎo)診斷心力衰竭。

Roberts 等[9]運用系統(tǒng)回顧和診斷的薈萃方法，分析在急診過程中急性心力衰竭病人血清BNP數(shù)值，其結(jié)果顯示：在37個獨立的研究組，48個測試評估報告共15 263個測試中，BNP可診斷為急性心力衰竭的低閾值為300 ng/L，而NTproBNP閾值為100 ng/L，BNP和NTproBNP具有的敏感性分別為0.95(95%可信區(qū)間為0.93至0.96)和0.99(0.97至1)，陰性預(yù)測值分別為0.94(0.90至0.96)和0.98(0.89至1)。顯示急診中可根據(jù)患者血漿BNP及NT-proBNP，對急性心力衰竭做出快速準(zhǔn)確的排除診斷，但是隨著二者閾值升高敏感性逐漸下降，所以診斷心力衰竭還需做影像學(xué)及其他檢測。

4.2 BNP在判斷急性心力衰竭預(yù)后中的臨床應(yīng)用 BNP升高對于急性心力衰竭的分層及預(yù)測很有價值，隨著左心室擴(kuò)大程度的增加、心力衰竭分期程度的進(jìn)展，BNP水平也隨之增高。經(jīng)治療后，患者血漿BNP水平隨著心力衰竭的好轉(zhuǎn)而下降。

Gong等[10]對395例紐約心臟病協(xié)會(new york heart association，NYHA)分級Ⅱ-Ⅳ和左心射血分?jǐn)?shù)≥45 %的心力衰竭患者續(xù)隨訪21個月和63個月(平均持續(xù)時間35.8個月)，觀察其并發(fā)癥如心源性死亡、心臟病或其它原因再住院。結(jié)果顯示：BNP>100 ng/L的患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于BNP≤100 ng/L的患者，(37.07 %vs23.93 %；RR=1.55)。并且血漿BNP的值與患者的生存時間之間呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

4.3 BNP在指導(dǎo)急性心力衰竭治療中的安全性 研究表明，以降低腦鈉肽為治療目的的治療方式可以顯著地降低心血管事件及其他并發(fā)癥的發(fā)生率[11,12]。

Gandhi等[13]為了研究腦鈉肽在心力衰竭治療中的安全性，對151例有癥狀的收縮性心力衰竭患者進(jìn)行隨訪。分析患者與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，包括急性腎功能衰竭、頭暈、低/高鉀血癥、低血壓和暈厥。經(jīng)過平均10個月隨訪得出結(jié)論：腦鈉肽治療心衰是安全的。

4.4 rhBNP用于急性心衰治療 rhBNP是與內(nèi)源性人腦鈉肽具有相同的氨基酸排序和立體結(jié)構(gòu)的新型藥物，其生物活性與腦鈉肽相同。2001年，凍干重組人腦利鈉肽由美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，在國內(nèi)，也有同類藥物上市，適用于急、慢性心衰，急性心肌梗死，肺動脈高壓等，臨床廣泛應(yīng)用于心內(nèi)科、老年科、急診科、重癥監(jiān)護(hù)室、心外科等多個科室。

為了探討rhBNP治療急性失代償性心力衰竭和慢性心衰急性發(fā)作患者的安全性，比較不同劑量和給藥時間的療效差異，國內(nèi)學(xué)者選擇了2 160例急性心衰和慢性心衰急性加重期患者進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、開放、劑量控制研究。結(jié)果顯示：在安全性方面，rhBNP在治療5～7 d后低血壓的發(fā)生率是1.44 %，30 d再入院率為5.65 %，死亡率為9.44 %。在藥效方面，在用藥后30 min及用藥后24 h呼吸困難明顯改善。給藥后7 d血漿NT-proBNP下降40.29 %。由此得出結(jié)論：靜脈注射rhBNP臨床應(yīng)用對急性失代償性心力衰竭是安全有效的[14]。

Lv等[15]進(jìn)行了一項薈萃分析以比較rhBNP和多巴酚丁胺在治療心力衰竭患者的治療效果，結(jié)果顯示rhBNP治療組患者比多巴酚丁胺治療組住院死亡率和再入院率的顯著減少。此外，在治療后超過6個月隨訪顯示，rhBNP治療組患者比多巴酚丁胺組患者具有更高的存活率。當(dāng)rhBNP治療組劑量在0.015-0.03單位之間時，隨著劑量降低，病人再住院率逐步降低，相同rhBNP劑量的再住院率明顯低于多巴酚丁胺治療組。說明rhBNP治療心衰患者與多巴酚丁胺治療相比，住院死亡率和再入院率較低。

Pan等[16]將105個左室射血分?jǐn)?shù)<40 %的急性失代償性心力衰竭患者根據(jù)入院時血漿BNP水平隨機(jī)分組，分為高BNP組(BNP≤3000 ng/L)和超高BNP組(BNP>3 000 ng/L)，比較了rhBNP和多巴酚丁胺在高和超高BNP組患者的影響。結(jié)果顯示在高BNP組，rhBNP改善NYHA分級比多巴酚丁胺更有效，降低血漿BNP水平，增加左室射血分?jǐn)?shù)，并減少住院天數(shù)。而在超高BNP組，患者心血管不良事件的發(fā)生類似于多巴酚丁胺，rhBNP治療顯示沒有更優(yōu)越的治療效果。結(jié)果表明患者血漿BNP水平≤3 000 ng/L時，rhBNP比多巴酚丁胺能更有效的改善心功能急性失代償性心力衰竭，然而當(dāng)患者血漿BNP水平非常高時(>3 000 ng/L)，rhBNP治療比多巴酚丁胺治療并無優(yōu)勢。

5 BNP在急性心力衰竭應(yīng)用的前景與注意事項

血漿BNP濃度與心功能狀態(tài)密切相關(guān)。BNP濃度正?；究梢耘懦毙孕牧λソ叩目赡苄裕谛牧λソ甙l(fā)生后BNP明顯增高，而且升高程度與心衰嚴(yán)重程度(NYHA分級)相關(guān)，隨NYHA分級程度的加重而明顯升高，隨心衰患者病情改善，血漿BPN濃度降低。但BNP不是特異性的診斷指標(biāo)，BNP測定值與年齡、性別和體質(zhì)量等有關(guān)。同時，患有急性冠脈綜合征、慢性肺疾病、腎功能不全等時也會引起B(yǎng)NP測定值升高，所以應(yīng)結(jié)合臨床資料進(jìn)行鑒別。目前測量BNP的方法是通過靜脈采血來測量血漿BNP，采血的過程、監(jiān)測時間和可靠性等諸多不穩(wěn)定因素會成為密切監(jiān)測患者BNP的障礙。但隨著研究的不斷深入，BNP對急性心力衰竭的診斷、預(yù)測價值正逐漸明朗，對心力衰竭的危險分層和預(yù)后評價更加準(zhǔn)確、方便。

在治療方面，rhBNP安全性高，在心衰的治療中有廣闊的應(yīng)用前景，同時在國內(nèi)外的臨床實驗中，存在許多藥物與rhBNP合用的情況，所以注射用rhBNP與其他藥物的相互作用、長期療效和不良反應(yīng)仍然需要大量研究來進(jìn)一步論證。

[1] de Bold AJ,Borenstein HB,Veress AT,et al.A rapid and potent natriureticresponse to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats[J]. LifeSci,1981,28(1):89-94.

[2] Kambayashi Y,Nakao K,Mukoyama M,et al.Isolation and sequence determination of human brain natriuretic peptide in humanatrium[J].FEBS Lett,1990,259(2)：341-345.

[3] Ding Y,Peng Y,Deng L,et al.The effects of fusion structure on the expression and bioactivity of human brain natriuretic peptide (BNP) albumin fusion proteins[J].Curr Pharm Biotechnol,2014,15(9):856-863.

[4] Yoshimura M,Yasue H,Okumura K,et al.Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestic heart failure[J].Circulation,1991,87(2):464-469.

[5] Krim SR,Vivo RP,de Lemos JA.B-type natriuretic peptides in acute coronary syndromes:implications in an aging population[J].ClinCardiol,2012,35(11):682-685.

[6] Moe GW,Ezekowitz JA,O'Meara E,et al.The 2014 canadian cardiovascular society heart failure management guidelines focus update: anemia, biomarkers, and recent therapeutic trial implications[J].Can J Cardiol,2015,31(1):3-16.

[7] 霍勇,葛均波,胡大一，等.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014,42(2):98-122.

[8] Nakata K,Komukai K,Yoshii Y,et al.The optimal cut-off value of plasma bnp to differentiateheart failure in the emergency department in japanesepatients with dyspnea[J].InternMed,2015,54(23):2975-2980.

[9] Roberts E,Ludman AJ,Dworzynski K,et al.The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart failure: systematic review and diagnostic meta-analysis in the acute care setting[J].BMJ,2015,350:h910.doi:10.1136/bmj.h910.

[10] Gong H,Wang X,Ling Y, et al.Prognostic value of brain natriuretic peptide in patients with heart failure and reserved left ventricular systolic function[J].Exp Ther Med,2014,7(6):1506-1512.

[11] Stienen S,Salah K,Dickhoff C,et al.N-terminal pro-b-type natriuretic peptide (nt-probnp)measurements until a 30% reduction is attained duringacute decompensated heart failure admissions and comparison with discharge nt-probnp levels: implications for in-hospital guidance of treatment[J].Card Fail,2015,21(11):930-934.

[12] Kern T,Kedan I,Kimchi A,et al.Natriuretic peptides and the management of heart failure[J].Rev Cardiovasc Med.2015,16(2):95-104.

[13] Gandhi PU,Szymonifka J,Motiwala SR,et al.Characterization and prediction of adverse events from intensive chronic heart failure management and effect on quality of life: results from the pro-B-type natriuretic peptide outpatient-tailored chronic heart failure therapy (PROTECT) study[J].Card Fail.2015,21(1):9-11.

[14] 重組人腦利鈉肽多中心研究協(xié)作組.重組人腦利鈉肽治療心力衰竭安全性和療效的開放性隨機(jī)對照多中心臨床研究[J]. ,2011,39(4):305-308.

[15] Lv MY, Deng SL, Long XF,et al.rhBNP therapy can improve clinical outcomes and reduce in-hospital mortality compared to dobutamine in heart failure patients: a meta-analysis[J].Br J Clin Pharmacol. 2015,81:174-185.

[16] Pan HY,Zhu JH,Gu Y,et al.Comparative effects of recombinant human brain natriuretic peptide and dobutamine on acute decompensated heart failure patients with different blood BNP levels[J].BMC Cardiovasc Disord,2014,14:31.doi:10.1186/1471-2261-14-31.

2016-06-15)