白細胞介素-17對壞死性小腸結(jié)腸炎早產(chǎn)兒病死率的預(yù)測價值

邱玉芬，高曉燕，馮 琳，陸月合

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院廂竹院區(qū)新生兒科，南寧 530003)

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白細胞介素-17對壞死性小腸結(jié)腸炎早產(chǎn)兒病死率的預(yù)測價值

邱玉芬，高曉燕，馮 琳，陸月合

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院廂竹院區(qū)新生兒科，南寧 530003)

目的 評估監(jiān)測循環(huán)血白細胞介素-17(IL-17)預(yù)測壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)早產(chǎn)兒60 d病死率的價值。方法 回顧性納入85例外科(n=35)或內(nèi)科(n=50)治療的NEC新生兒。在診斷NEC及術(shù)前檢測血清IL-17水平，評估其預(yù)測價值。結(jié)果 60 d后病死率為20%(17/85)，其中5例(10%)為內(nèi)科治療組，12例(34%)為外科治療組。IL-17與30 d后病死率顯著相關(guān)(OR1.38；95%CI：1.14～1.67;P=0.001)。外科治療組術(shù)前IL-17水平(27～7 500 pg/mL,中位數(shù)2 625 pg/mL)較內(nèi)科治療組(中位數(shù)156 pg/mL)明顯更高(P<0.01)。內(nèi)科治療組和外科治療組NEC在曲線下面積的區(qū)別為0.82(95%CI：0.74～0.90)，IL-17有檢測意義的臨界值為1 783 pg/mL(敏感度為90.5%，特異度為59.2%)。結(jié)論 血清IL-17水平與NEC新生兒60 d病死率相關(guān)。

壞死性小腸結(jié)腸炎；白細胞介素-17；預(yù)后；病死率

壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是新生兒重癥監(jiān)護病房病死率及傷殘率較高的一種疾病，約5%早產(chǎn)兒罹患此病[1]。盡管近年診療水平不斷提高，但據(jù)報道該病病死率仍約為15%～30%[2]。約半數(shù)患兒需手術(shù)治療，在手術(shù)患兒中，病死率更是高達約60%[3]。目前對該病的發(fā)病機制及病因了解仍較有限，且該病諸多癥狀體征及一些炎性指標、影像學表現(xiàn)缺乏特異性。白細胞介素-17(IL-17)作為一種促炎因子此前有研究顯示可能在NEC發(fā)病中起到重要作用[4-5]。目前已有證據(jù)顯示IL-17分泌可能影響慢性腸道疾病及NEC的細胞活性[5]?；谝陨蠄蟮兰肮P者前期的少量隨訪，本研究提出假說：IL-17可能可作為NEC診斷或預(yù)后判斷的一個預(yù)測因素之一。筆者對此開展了一項回顧性研究探討IL-17預(yù)測NEC 患者60 d病死率的意義，同時探討IL-17是否對不同的治療患者(內(nèi)科治療組及外科治療組)具有不同的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2010年1月到2015年1月被診斷為NEC隨后接受了內(nèi)科或手術(shù)治療的早產(chǎn)兒。觀察指標為出生后60 d病死率。NEC 1、2期采用Bell分級標準修改版根據(jù)典型臨床表現(xiàn)和影像學依據(jù)確定[6]。

1.2 治療方案 不同的治療手段往往與不同的病情有關(guān)，例如，外科治療組患者可能比內(nèi)科治療組病情更重，因此為了利于探討不同患者間IL-17水平，按治療方案差異分為以下兩個亞組。內(nèi)科治療組：患兒嚴格按照非手術(shù)治療的方案執(zhí)行管理；外科治療組：患兒在術(shù)中進行確診。手術(shù)指征包括：腸穿孔和/或保守治療后病情繼續(xù)惡化。手術(shù)商議對研究觀察者進行施盲。

1.3 人口學及臨床變量 評估的人口學變量包括：出生體質(zhì)量、胎齡、1分鐘及5分鐘Apgar評分、NEC診斷時年齡。有關(guān)NEC的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)包括：動脈導(dǎo)管未閉、布洛芬使用、激素使用、抗生素使用、機械通氣、診斷NEC前使用升壓藥。

1.4 實驗室指標 評估的實驗室指標(系統(tǒng)治療前)包括：血清IL-17、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血培養(yǎng)。對于外科治療組患兒手術(shù)前后對比，取術(shù)前6 h變量。

1.5 血清IL-17檢測 采用化學發(fā)光免疫測定法檢測血清IL-17水平，臨界值根據(jù)說明書設(shè)為70 pg/mL。凡是罹患敗血癥的患兒均常規(guī)檢測血清IL-17。

1.6 統(tǒng)計學處理 利用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布持續(xù)變量采用均數(shù)描述，分類變量采用絕對和相對頻率。采用多元回歸分析探討影響60 d病死率的相關(guān)變量。曲線下面積(ROC)采用95%可信區(qū)間(95%CI)描述。ROC臨界值以滿足敏感度和特異度均達95%CI。t檢驗檢測內(nèi)科治療組和外科治療組間對數(shù)轉(zhuǎn)換的IL-17水平。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象病死率分析 85例NEC患兒中17例(20%)患兒在60 d內(nèi)死亡，基線特征見表1。35例(41%)患兒接受了手術(shù)治療。至診斷NEC到手術(shù)的中位數(shù)時間為1 d(0～8 d)。內(nèi)科治療組60 d病死率10%(5/50)，外科治療組為34%(12/35)。內(nèi)科治療組中，2例死于多器官功能障礙綜合征(MODS)，2例死于進展性的NEC，1例死于消化道出血。外科治療組中，6例死于進展性的NEC及MODS，4例死于敗血癥，2例死于消化道出血。

2.2 血清IL-17與60 d病死率的相關(guān)性 IL-17水平與60 d病死率顯著相關(guān)(OR1.38；95%CI：1.14～1.67;P=0.001)，見表2。

2.3 血清IL-17與治療方式的相關(guān)性 外科治療組診斷NEC時的中位數(shù)IL-17水平(2 625 pg/mL,27～7 500 pg/mL)較內(nèi)科治療組(126 pg/mL,5～7 500 pg/mL)明顯升高(P<0.01)。外科治療組中，患兒在診斷NEC時和手術(shù)期間的IL-17水平無明顯差異(四分位數(shù) 0.542；P=0.052)，后者僅比前者稍微下降。ROC分析對比在診斷NEC時顯示外科組與內(nèi)科組IL-17的區(qū)別。AUC為0.82(95%CI：0.74～0.90)，當臨界點到達1 783 pg/mL時，IL-17的敏感度達到90.5%，特異度為59.2%。

2.4 血清IL-17與血小板計數(shù)的相關(guān)性 血小板計數(shù)相關(guān)分析見表2。發(fā)病時血小板計數(shù)(OR0.44;P<0.01)為60 d病死率的另一項預(yù)測指標。ROC分析比較生存與死亡患者的區(qū)別，AUC在血小板計數(shù)項目為0.75(95%CI:0.64～0.87)，而在IL-17為0.76(95%CI：0.66～0.86)。多元回歸分析顯示，IL-17預(yù)測60 d后病死率不依賴于血小板計數(shù)影響，IL-17的OR值為1.36(95%CI：1.11～1.67；P=0.004)。

表1 NEC外科治療組及內(nèi)科治療組人口學及臨床特征分析

a:中位數(shù)；b:診斷時。

表2 外科治療組和內(nèi)科治療組在NEC診斷時的實驗室指標

a中位數(shù)。

表3 60 d病死率預(yù)測因素

2.5 血小板計數(shù)與治療方式的相關(guān)性 內(nèi)科治療組(238×109/L；范圍：17～737；)診斷NEC時的血小板計數(shù)與外科治療組(182×109/L；范圍：13～695；P<0.154)相比無明顯升高(P<0.154)。為區(qū)別外科組與內(nèi)科治療組在診斷時血小板計數(shù)，經(jīng)分析顯示AUC為0.585(CI：0.47～0.70)。IL-17與血小板計數(shù)在預(yù)測是否需手術(shù)治療的AUC值上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.6 其他變量與60 d病死率的相關(guān)性 NEC診斷時使用了升壓藥與60 d病死率顯著相關(guān)(OR=3.72；95%CI:1.03～13.43；P=0.044)，見表3。其他因素如胎齡、出生時體質(zhì)量、診斷時年齡、存在動脈導(dǎo)管未閉、白細胞計數(shù)、CRP水平、診斷時血培養(yǎng)、抗生素治療、機械通氣未顯示與病死率相關(guān)。

3 討 論

此前有關(guān)IL-17預(yù)測NEC患兒預(yù)后的研究較少，本研究一定程度上彌補了該領(lǐng)域的相對匱乏。探討促炎因子在NEC中的作用，有助于增進對發(fā)病機制的理解，更有助于為今后作為候選診斷及療效評價指標之一的臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。目前在各類腸壁相關(guān)炎癥中篩選出來的促炎因子包括IL-18、IL-12、IL-8、IL-1β、IL-22、IL-17等[7]，其中IL-17在近年的動物實驗中新近發(fā)現(xiàn)，且先前已有研究顯示術(shù)前IL-17水平與重癥NEC患兒預(yù)后顯著相關(guān)[8]。本研究小組近年對一些病例治療前后進行了相關(guān)白細胞介素(IL-6、IL-8、IL-17)的監(jiān)測及病情隨訪，并初步了解到其可能的臨床應(yīng)用價值。本研究是對前期觀察后形成假說(IL-17可能可預(yù)測NEC患兒預(yù)后)后的檢驗。本研究顯示，IL-17與NEC患兒60 d病死率直接相關(guān)。

本研究結(jié)果與Harris等[8]相反，該研究顯示IL-17與NEC病例短期預(yù)后無顯著相關(guān)。值得注意的是，不同的IL-17檢測時的樣本來源，可能是本研究與該研究結(jié)果相反的可能原因之一。如標本來源于組織與來源于血清可能導(dǎo)致不一樣的結(jié)果。Harris等的該項研究在收集標本時采取的是壞死組織邊緣帶，可能無法較好地反映真實的腸壁組織構(gòu)成。NEC病變組織黏膜斑片狀或大片壞死，使得采集血清標本更能反映疾病在免疫指標所涵蓋的實際范圍。

本研究另一個重要發(fā)現(xiàn)是NEC患兒血小板計數(shù)也與其60 d病死率直接相關(guān)。該結(jié)果與此前的研究中診斷NEC 3 d內(nèi)出現(xiàn)血小板減少可能提示預(yù)后不良相似[9]。盡管本研究未對血小板計數(shù)進行系統(tǒng)的連續(xù)檢測，但本研究提示嚴重的血小板減少結(jié)合影像學及其他相關(guān)的檢測指標(如IL-17明顯升高)時，考慮可作為進行開腹手術(shù)的指征。

本研究還發(fā)現(xiàn)手術(shù)組較內(nèi)科治療組預(yù)后更差，這可能因為手術(shù)患兒多病情較重有關(guān)，也可能是由于治療過程中如出現(xiàn)并發(fā)癥時使用藥物(如伴休克時使用升壓藥)可進一步對內(nèi)臟血流造成影響。Blakely等[10]發(fā)現(xiàn)發(fā)病時需使用升壓藥NEC患兒60 d病死率顯著增加。但本研究在單因素分析時發(fā)現(xiàn)升壓藥僅與病死率顯示了較弱的相關(guān)性，未能進一步篩選進入校正后的多元回歸分析。

盡管本研究為回顧性研究且樣本量較小，但仍為NEC患兒在病情監(jiān)測上嘗試探討了較新的免疫指標作為預(yù)測因素的可能性。本研究提示不管是手術(shù)還是內(nèi)科治療，IL-17對其都具有重要的診療指導(dǎo)意義，且IL-17還可對難以選擇治療方式的患兒起到重要的參考價值。將來應(yīng)設(shè)計更大的樣本及前瞻性的隊列研究對IL-17進行進一步研究，探討其在NEC患兒中的臨床檢測價值。

[1]Lin P W,Stoll BJ.Necrotising enterocolitis[J].Lancet,2006(368):1271-1283.

[2]Berrington JE,Hearn RI,Bythell M,et al.Deaths in preterm infants:changing pathology over 2 decades[J].J Pediatr,2012,160(1):49-53.

[3]Choo S,Papandria D,Zhang Y,et al.Outcomes analysis after percutaneous abdominal drainage and exploratory laparotomy for necrotizing enterocolitis in 4 657 infants[J].Pediatr Surg Int,2012,27(7):747-753.

[4]Hanson LA,Silfverdal SA.The mother′s immune system is a balanced threat to the foetus,turning to protection of the neonate[J].Acta Paediatr,2009,98(2):221-228.

[5]Hundorfean G,Neurath MF,Mudter J.Functional relevance of T helper 17(Th17)cells and the IL-17 cytokine family in inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis,2012,18(1):180-186.

[6]Walsh MC,Kliegman RM.Necrotizing enterocolitis:treatment based on staging criteria[J].Pediatr Clin North Am,1986,33(1):179-201.

[7]Maheshwari A,Schelonka RL,Dimmitt RA,et al.Cytokines associated with necrotizing enterocolitis in extremely-low-birth-weight infants[J].Pediatr Res,2014,76(1):100-108.

[8]Harris MC,D′Angio CT,Gallagher PR,et al.Cytokine elaboration in critically ill infants with bacterial sepsis,necrotizing entercolitis,or sepsis syndrome:correlation with clinical parameters of inflammation and mortality[J].J Pediatr,2005,147(4):462-468.

[9]Kenton AB,O′Donovan D,Cass DL,et al.Severe thrombocytopenia predicts outcome in neonates with necrotizing enterocolitis[J].J Perinatol,2005,25(1):14-20.

[10]Blakely ML,Lally KP,McDonald S,et al.Postoperative outcomes of extremely low birth-weight infants with necrotizing enterocolitis or isolated intestinal perforation:a prospective cohort study by the NICHD Neonatal Research Network[J].Ann Surg,2005,241(6):984-989.

Value of interleukin-17 in predicting mortality rate of premature infants with necrotizing enterocolitis

QiuYufen,GaoXiaoyan,FengLin,LuYuehe

(DepartmentofNeonatology,WomenandChildrenHealthCareHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning,Guangxi530003,China)

Objective To evaluate the value of monitoring circular blood interleukin(IL)-17 for predicting 60 d mortality rate in premature infants with necrotizing enterocolitis(NEC).Methods A total of 85 neonates with surgically or medically treated NEC were retrospectively included.Serum IL-17 level was detected in diagnosing NEC and before preparing operation for evaluating its predictive value.Results The mortality rate after 60 d was 20%(17/85),in which 5(10%)was in the medical treatment group and 12(34%) in the surgical treatment group.The IL-17 level was significantly correlated with mortality rate after 30 d [odds ratio(OR):1.38;CI：1.14-1.67;P=0.001].The preoperative IL-17 level in the surgical treatment group was 27-7 500 pg/mL(median 2 625 pg/mL),which was significantly higher than mean 156 pg/mL in the medical treatment group.The difference in the area under curve(AUC)between the medical treatment group and surgical treatment group was 0.82(CI：0.74-0.90).The critical value of IL-17 for detection significance was 1 783 pg/mL(sensitivity was 90.5%,specificity was 59.2%).Conclusion Serum IL-17 level is correlated with the mortality rate after 60 d.

necrotizing enterocolitis;interleukin-17;prognosis;mortality

邱玉芬(1983-)，本科，主治醫(yī)師，主要從事新生兒科的工作。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.019

R516.1

A

1671-8348(2016)33-4666-03

2016-03-05

2016-06-19)