左西孟旦治療頑固性心力衰竭合并腎功能不全的對(duì)照研究*

李永梅，鄭向清，梅 霞，吳非飛，羅羽慧

(重慶市中山醫(yī)院心內(nèi)科 400013)

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左西孟旦治療頑固性心力衰竭合并腎功能不全的對(duì)照研究*

李永梅，鄭向清，梅 霞，吳非飛，羅羽慧

(重慶市中山醫(yī)院心內(nèi)科 400013)

目的 研究左西孟旦治療頑固性心力衰竭合并腎功能不全的療效。方法 將重慶市中山醫(yī)院心內(nèi)科67例頑固性心力衰竭合并重度腎功能不全患者分為左西孟旦治療組(L組，n=33)，多巴胺治療組(D組，n=34)。比較、分析治療后1、3、7、30 d患者N-末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、腎小球?yàn)V過率(GFR)的變化。結(jié)果 治療前，兩組間基線指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。L組：NT-pro-BNP治療后1、3、7 d較基線顯著下降(P<0.05)，LVEF治療后3、7 d較基線顯著上升(P<0.05)，GFR治療后1、3、7、30 d與基線比較顯著上升(P<0.05)。D組：NT-pro-BNP治療后7 d較基線顯著下降(P<0.05)，LVEF治療后7 d較基線顯著上升(P<0.05)，GFR治療后1、3、7、30 d較基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，NT-pro-BNP、LVEF、GFR的顯著水平值L組均優(yōu)于D組。結(jié)論 左西孟旦改善頑固性心力衰竭合并重度腎功能不全患者心、腎功能水平優(yōu)于多巴胺。

頑固性心力衰竭；左西孟旦；腎功能不全；腎小球?yàn)V過率

心力衰竭特別是終末期心力衰竭已成為心血管疾病患者死亡的最重要原因，而心力衰竭伴隨腎功能損害現(xiàn)象亦很常見。Mcaliser等[1]研究發(fā)現(xiàn)在754例門診心力衰竭患者中，31%的心功能Ⅲ級(jí)的患者和39%的心功能Ⅳ級(jí)的患者肌酐清除率小于30 mL/mim。腎功能損害會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)心力衰竭惡化，加大心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。左西孟旦作為一種相對(duì)新型的正性肌力藥物，其改善心力衰竭患者腎功能損害的作用正受到廣泛關(guān)注和重視。本文旨在研究：與多巴胺對(duì)比,左西孟旦治療頑固性心力衰竭合并重度腎功能不全[2]患者的臨床療效及差異性形成機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2013年7月至2015年3月心內(nèi)科住院治療的頑固性心力衰竭合并腎功能不全患者67例(冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病25例，心臟瓣膜病21例，高血壓心臟病 9例，肺源性心臟病7例，擴(kuò)張性心肌病5例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%，均經(jīng)正規(guī)抗心力衰竭藥物(洋地黃、呋塞米、螺內(nèi)酯、β-受體阻滯劑、ACEI或ARB等藥物)治療仍不能控制病情,腎小球?yàn)V過率于15～59 mL/(min·1.73m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)收縮壓小于90 mm Hg；(2)惡性心律失常(室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、完全性房室傳導(dǎo)阻滯)；(3)3個(gè)月內(nèi)無急性血栓事件；(4)嚴(yán)重心臟瓣膜病；(5)肥厚性及限制性心肌病；(6)心包炎或心肌炎；(7)嚴(yán)重肝功能不全；(8)貧血；(9)電解質(zhì)紊亂；(10)腎病如腎小球腎炎、腎病綜合征；(11)3個(gè)月內(nèi)使用腎毒性藥物。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 左西孟旦注射方法：將左西孟旦注射液以負(fù)荷量12 μg/kg緩慢靜脈注射 10 min,隨即以0.1 μg/(kg·min)緩慢靜脈注射50 min,根據(jù)血壓和心率情況增加到0.15～0.2 μg/(kg·min)再維持23 h。多巴胺的注射方法:多巴胺以3～5 μg/(kg·min)，緩慢靜脈注射24 h。藥物輸注期間持續(xù)給予利尿(呋噻米6～10 mg/h持續(xù)泵入)等抗心力衰竭治療，靜脈補(bǔ)液量不變。停藥后兩組患者繼續(xù)給予心力衰竭常規(guī)藥物治療。

表1 兩組患者治療前一般情況比較

表2 兩組患者治療前臨床指標(biāo)比較±s)

表3 兩組頑固性心力衰竭患者治療24 h后心率/血壓變化及治療期間尿量±s)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與D組比較。

1.2.3 觀察指標(biāo) 輸注前記錄所有患者身高、體質(zhì)量等基本情況，測定血壓、心率、N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-pro-BNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)、血肌酐，計(jì)算腎小球?yàn)V過率；輸注期間記錄24 h尿量；輸注24 h后測定血壓、心率、NT-pro-BNP、血肌酐(左西孟旦推薦使用方法為靜脈輸注24 h，考慮患者短期復(fù)查指標(biāo)的可接受性，參考其他研究的做法，短期療效僅觀察1次)，計(jì)算腎小球?yàn)V過率(考慮到患者心功能恢復(fù)時(shí)間長輸注后24 h，射血分?jǐn)?shù)未檢測)；輸注后3、7、30 d測定患者左心室射血分?jǐn)?shù)、NT-pro-BNP、血肌酐，計(jì)算腎小球?yàn)V過率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線情況 L組有1例患者死亡退出試驗(yàn),D組有1例患者因腎功能惡化需透析治療退出試驗(yàn)，最終納入統(tǒng)計(jì)分析的患者為L組32例，D組33例。兩組患者基線指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1、表2。

2.2 治療24 h后心率、血壓變化及治療期間尿量 L組用藥后心率和血壓較基線有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；D組用藥后心率較基線有所上升，血壓較基線有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療期間24 h尿量L組明顯少于D組(P<0.05),見表3。

2.3 治療前后臨床指標(biāo)變化 L組：NT-pro-BNP治療的1、3、7 d較基線明顯下降(P<0.05)，3 d為最低，30 d與基線水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LVEF 3 d和7 d較基線明顯上升(P<0.05)，3 d為最高，30 d與基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；GFR 1、3、7、30 d較基線明顯上升(P<0.05)，3 d為最高。D組：NT-pro-BNP 7 d較基線明顯下降(P<0.05)，1、3、30 d與基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LVEF 7 d較基線明顯下降(P<0.05)， 3、30 d與基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；GFR 1、3、7、30 d與基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組頑固性心力衰竭患者治療前后心腎功能指標(biāo)的比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與D組比較。

3 討 論

左西孟旦治療心力衰竭作用已得到充分認(rèn)可[3]，2008年ESC指南建議左西孟旦用于收縮功能不全所致、無嚴(yán)重低血壓癥狀性低心輸出量的心力衰竭患者(Ⅱa類建議，B級(jí)證據(jù))。近年來其亦被發(fā)現(xiàn)對(duì)腎功能不全有治療作用[4-5]。

本研究結(jié)果顯示，左西孟旦組改善心功能的作用時(shí)間較多巴胺組更長，改善心功能效果較多巴胺更好。這可能與兩種藥物在人體內(nèi)的代謝機(jī)制和作用機(jī)制差異有關(guān)。藥代動(dòng)力學(xué)證據(jù)顯示：左西孟旦消除半衰期約為1 h，其具有強(qiáng)心和擴(kuò)血管作用的活性代謝產(chǎn)物OR-1896消除半衰期約為80 h，而多巴胺通過單胺氧化酶及COMT的作用，在肝、腎及血漿中降解成無活性的化合物，代謝物無持續(xù)藥物效應(yīng)。國外研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦輸注開始后1～3 d時(shí)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)達(dá)到峰值，并可持續(xù)至少1周[6]。從兩種藥物作用機(jī)制看，小劑量多巴胺主要通過擴(kuò)張腎動(dòng)脈、利尿改善心力衰竭，因此多巴胺組第一天尿量顯著高于左西孟旦組(P<0.05)，而左西孟旦更多是通對(duì)心肌的正性肌力以及減小左室收縮末期室壁應(yīng)力作用來改善心力衰竭，其獲益可能優(yōu)于多巴胺。

本研究觀察到左西孟旦能夠改善腎功能水平，作用時(shí)間長，而多巴胺則無顯著作用。相關(guān)研究亦觀察到類似結(jié)果:中國學(xué)者Hou等[7]觀察30 d發(fā)現(xiàn)左西孟旦在改善急性失代償性心力衰竭患者腎功能方面優(yōu)于安慰劑；其他研究觀察到左西孟旦輸注后3個(gè)月時(shí)對(duì)患者腎功能有所改善的趨勢[6]。據(jù)有關(guān)資料顯示，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明左西孟旦對(duì)腎功能有改善作用[8]，其具體機(jī)制還待進(jìn)一步研究，但目前研究普遍認(rèn)為可能有4種實(shí)現(xiàn)機(jī)制：(1)通過開放血管平滑肌上的ATP敏感型鉀通道引起外周血管擴(kuò)張，從而增加腎臟灌注，減少中心靜脈淤血[9]；(2)通過其正性肌力作用提高心排出量，從而增加腎臟的血流量[10]；(3)阻斷血管緊張素介導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞收縮，從而增加腎小球毛細(xì)血管表面積和腎小球?yàn)V過率[11]；(4)改善嚴(yán)重心力衰竭住院患者的炎癥狀態(tài)，減少循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞凋亡因子，起到抗炎和抗細(xì)胞凋亡的作用[12]。此外，有研究認(rèn)為左西孟旦能改善右心功能，降低中心靜脈壓，從而改善腎功能，而中心靜脈壓現(xiàn)已證實(shí)是評(píng)估心力衰竭患者腎小球?yàn)V過率的獨(dú)立預(yù)測因子。左西孟旦改善腎功能作用時(shí)間長，可能與患者腎功能重度下降延長藥物代謝持續(xù)時(shí)間有關(guān)[13]。相關(guān)研究證實(shí)多巴胺受體使腎及腸系膜血管擴(kuò)張，腎血流量及腎小球?yàn)V過率增加，尿量及排鈉量增加，從而改善心力衰竭，但尚無臨床獲取小劑量多巴胺預(yù)防及治療急性腎衰竭的證據(jù)。因此本研究觀察到多巴胺組尿量增加,而腎功能未顯著改善。

總之，左西孟旦因其改善心、腎功能的顯著作用而值得臨床應(yīng)用，對(duì)失代償性心力衰竭常規(guī)治療藥物而言可視作一種有益的補(bǔ)充[14]。本研究因使用的經(jīng)濟(jì)成本和可接受性，研究人群樣本量相對(duì)較小有所不足，因此可考慮開展樣本量更大的研究，同時(shí)重復(fù)劑量使用效果也值得進(jìn)一步觀察[15]。

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A control study on levosimendan in treatment of refractory heart failure complicating severe renal insufficiency*

LiYongmei,ZhengXiangqing,MeiXia,WuFeifei,LuoYuhui

(DepartmentofCardiology,ChongqingZhongshanHospital,Chongqing400013,China)

Objective To study the efficacy of levosimendan in treating refractory heart failure complicating severe renal insufficiency.Methods Sixty-seven cases of refractory heart failure complicating severe renal insufficiency in the internal medicine department of our hospital were randomly divided into the levosimendan treatment group(L group,n=33)and dopamine treatment group(D group,n=34).The changes of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-pro-BNP),left ventricular ejection fraction(LVEF)and glomerular filtration rate(GFR)before treatment and on 1,3,7,30 d after treatment were compared between the two groups and analyzed.Results Before the treatment,there were no statistically significant differences in the baseline indicators between the two groups(P>0.05).The group L:the NT-pro-BNP level on 1,3,7 d after treatment was decreased significantly(P<0.05),LVEF on 3,7 d was significantly increased compared with th baseline(P<0.05)and GFR on 1,3,7,30 d was significantly increased compared with the baseline(P<0.05).The group D:the NT-pro-BNP level on 7 d of treatment was significantly decreased(P<0.05),LVEF on 7 d of treatment was significantly increased compared with the baseline(P<0.05),and no statistically significant changes were observed in GFR on 1,3,7,30 d(P>0.05).After treatment,NT-pro-BNP,LVEF and GFR significant level values in the group L were better than those in the group D.Conclusion Levosimendan is superior to dopamine in improving heart and renal function for the patients with refractory heart failure complicating severe renal insufficiency.

refractory heart failure；levosimendan；renal insufficiency；glomerular filtration rate

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.022

重慶市渝中區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(20130146)。 作者簡介：李永梅(1982-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科臨床工作。

R541;R692

A

1671-8348(2016)33-4675-03

2016-03-08

2016-06-22)