結(jié)合黏附分子家族A表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性的關(guān)系研究*

田允鴻，曾 星，邱慧芝，史建軍，謝國(guó)豐，黃東蘭，王紅梅，鄭榮輝，張偉軍

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科一區(qū)，廣州 510515)

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結(jié)合黏附分子家族A表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性的關(guān)系研究*

田允鴻，曾 星，邱慧芝，史建軍，謝國(guó)豐，黃東蘭，王紅梅，鄭榮輝，張偉軍△

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科一區(qū)，廣州 510515)

目的 研究結(jié)合黏附分子家族A(JAMA)表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性的關(guān)系。方法 過(guò)表達(dá)或干擾CNE2和HONE1細(xì)胞株中JAMA的表達(dá)，然后采用不同劑量X射線進(jìn)行照射，24 h后檢測(cè)細(xì)胞克隆形成能力及細(xì)胞凋亡變化，了解JAMA在鼻咽癌放療中的作用。通過(guò)Western blot檢測(cè)JAMA不同表達(dá)水平細(xì)胞株放療后的相關(guān)信號(hào)通路蛋白。結(jié)果 JAMA低表達(dá)細(xì)胞株對(duì)放療更敏感：JAMA低表達(dá)后，D0值在CNE2細(xì)胞株中從3.26±0.78下降為1.92±0.23；Dq值從46.51±4.27下降至32.12±3.19。放療誘導(dǎo)的凋亡在JAMA低表達(dá)細(xì)胞株中顯著增加，JAMA低表達(dá)后，細(xì)胞凋亡率從6.9%±0.9%上升至13.7%±1.3%；HONE1細(xì)胞凋亡率從6.5%±1.1%上升至12.3%±1.7%；JAMA過(guò)表達(dá)細(xì)胞株中顯著減少。結(jié)論 JAMA表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性密切相關(guān)，JAMA能增加鼻咽癌細(xì)胞株放療抵抗。

結(jié)合黏附分子家族A；鼻咽腫瘤；放療敏感性

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽黏膜的惡性腫瘤，其惡性程度較高，轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，早期易發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并具有相當(dāng)高的病死率。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，80%的鼻咽癌發(fā)生于中國(guó)，尤其高發(fā)于廣東地區(qū)[1]。近年來(lái)分子生物學(xué)的發(fā)展和放療技術(shù)的進(jìn)步使鼻咽癌治療效果得到了較大的提高，但鼻咽癌的治療抵抗以及復(fù)發(fā)仍是影響患者生存的重大障礙[2]。因此，了解鼻咽癌治療抵抗及復(fù)發(fā)機(jī)制，尋找可靠的治療靶標(biāo)有極其重要的意義。結(jié)合黏附分子家族A(Junctional adhesion molecule A，JAMA)是位于細(xì)胞間的跨膜緊密連接蛋白，它在細(xì)胞的侵襲、血小板聚集和淋巴細(xì)胞黏附等方面起重要作用[3]。大量研究顯示，JAMA與乳腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，并能促進(jìn)細(xì)胞增殖及細(xì)胞株上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transitions,EMT)[4]。因此，本試驗(yàn)欲研究JAMA表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 細(xì)胞培養(yǎng) CNE2和HONE1細(xì)胞株由南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所保存。CNE2和HONE1用含10%胎牛血清的RMPI 1640培養(yǎng)，37℃，5%CO2培養(yǎng)箱貼壁培養(yǎng)處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期狀態(tài)良好的細(xì)胞，用0.05%胰酶消化傳代，取指數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。

1.2 過(guò)表達(dá)質(zhì)粒構(gòu)建 具體構(gòu)建步驟見(jiàn)文獻(xiàn)[4]，簡(jiǎn)單步驟如下：(1)從CNE2細(xì)胞株基因組中克隆得到完整的目的基因(JAMA CDS區(qū))；(2)按TIANGEN試劑盒DP103說(shuō)明完成pWPI質(zhì)粒提取，并用PacI和PmeI雙酶切JAMA及質(zhì)粒；(3)酶切后片段及質(zhì)粒采用T4連接酶體系進(jìn)行連接；(4)質(zhì)粒轉(zhuǎn)化及擴(kuò)增并進(jìn)行測(cè)序驗(yàn)證。

1.3 過(guò)表達(dá)質(zhì)?；騭iRNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)(24孔板) (1)轉(zhuǎn)染前1 d，胰酶消化細(xì)胞并計(jì)數(shù)，細(xì)胞鋪板在不含抗生素，含血清的培養(yǎng)基中。使其能在轉(zhuǎn)染日達(dá)到80%～90%；(2)對(duì)于每孔細(xì)胞，使用50 μL無(wú)血清Opti-MEM?培養(yǎng)基稀釋shRNA(shRNA 300～600 ng,shRNA CGU ACG CGG AAU ACU UCG A)[4]，輕輕混勻；(3)使用前將Lipo2000轉(zhuǎn)染試劑輕輕混勻，每孔細(xì)胞用50 μL無(wú)血清Opti-MEM?培養(yǎng)基稀釋1 μL LipoTM2000轉(zhuǎn)染試劑，室溫孵育5 min；(4)混合稀釋的質(zhì)粒和稀釋的LipoTM2000，此時(shí)體積是100 μL，輕輕混勻，室溫放置20 min以使shRNA- LipoTM2000復(fù)合物形成；(5)將24孔板中的舊營(yíng)養(yǎng)液吸出，用無(wú)血清培養(yǎng)基清洗2次。加入0.5 mL無(wú)血清Opti-MEM?培養(yǎng)基；(6)逐滴加入100 μL 質(zhì)粒-LipoTM2000復(fù)合物到每孔中，邊加邊前后來(lái)回?fù)u動(dòng)培養(yǎng)板，輕輕混勻；(7)在37 ℃，5%CO2中孵育24～48 h更換培養(yǎng)基。

1.4 平板克隆形成試驗(yàn) 收集貼壁培養(yǎng)細(xì)胞制成單細(xì)胞懸液，重懸于含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中，然后計(jì)數(shù)，等比稀釋成不同濃度的細(xì)胞。細(xì)胞按預(yù)定數(shù)量接種于6孔板：設(shè)0、2、4、6 Gy和8 Gy 5個(gè)劑量組，各劑量組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。細(xì)胞接種后置于培養(yǎng)箱孵育3 h后按不同劑量組照射。靜置培養(yǎng)14 d后，終止培養(yǎng)并以PBS緩沖液洗滌細(xì)胞2次，每孔加入1.5 mL甲醇固定細(xì)胞10 min；PBS清洗2次，每孔加入1 mL 1%的結(jié)晶紫染色后，在顯微鏡下計(jì)算細(xì)胞大于50個(gè)克隆數(shù)。按公式計(jì)算：克隆形成率=生成的克隆數(shù)/接種細(xì)胞數(shù)×100%；存活分?jǐn)?shù)(survival fraction，SF)=受照射細(xì)胞的克隆形成率/對(duì)照組細(xì)胞克隆形成率×100%。對(duì)所得的SF平均數(shù)進(jìn)行分析,運(yùn)用GraphPad Prism 5.0軟件進(jìn)行單擊多靶模型曲線擬合，并根據(jù)單擊多靶模型求出D0、Dq及N值。

1.5 凋亡檢測(cè) Caspase-3活性檢測(cè)：胰酶消化貼壁細(xì)胞，離心收集細(xì)胞，小心吸除上清液，同時(shí)確保沒(méi)有細(xì)胞被吸除，PBS洗滌1次后收集細(xì)胞加入裂解液(2×106/100 μL)，冰浴裂解15 min。參照碧云天Caspase-3檢測(cè)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)。流式細(xì)胞儀檢測(cè)凋亡：加入適量胰酶細(xì)胞消化液消化收集細(xì)胞。用PBS輕輕重懸細(xì)胞并計(jì)數(shù)。取5×104重懸的細(xì)胞，1 000 r/min離心5 min，棄上清液，加入195 μL Annexin V-FITC結(jié)合液輕輕重懸細(xì)胞。然后再加入5 μL Annexin V-FITC，輕輕混勻。 室溫避光孵育10 min。1 000 r/min離心5 min，棄上清液，加入190 μL Annexin V-FITC結(jié)合液輕輕重懸細(xì)胞。加入10 μL碘化丙啶染色液輕輕混勻，冰浴避光放置。隨即進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.6 細(xì)胞照射 采用Varian 2100C直線加速器6 MV X線為放射源，固定源皮距照射，劑量率300 MU/min，SSD=100 cm，PDD=80%，照射野10 cm×10 cm。

1.7 Western blot檢測(cè)Akt信號(hào)通路 細(xì)胞轉(zhuǎn)染JAMA-shRNA和Scramble后培養(yǎng)24 h，采用RIPA裂解液提取細(xì)胞總蛋白(南京凱基)，Bradford法測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。制備好SDS-PAGE膠，每孔上樣30 μg蛋白，進(jìn)行SDS-PAGE電泳。壓縮膠電壓設(shè)定為60 V，30 min；分離膠電壓設(shè)定為120 V，1 h。電泳完畢，根據(jù)Marker指示切下目的蛋白所在位置凝膠(60×103)，然后轉(zhuǎn)移至PVDF膜上。用5%脫脂奶粉/TBST封閉PVDF膜1 h。封閉完畢，用TBST洗滌3次，每次5 min。p-Akt抗體和Akt一抗分別與靶蛋白結(jié)合。二抗與一抗結(jié)合：用1%脫脂奶粉/TBST稀釋二抗(1∶1 000)，與PVDF膜孵育1 h，室溫輕搖。TBST洗滌3次，每次5 min。再用TBS洗滌5 min。顯影(ECL法)：ECL A液250 μL+B液250 μL，高靈敏度化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)下成像拍照。用Image J對(duì)Western blot檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行灰度分析。

2 結(jié) 果

2.1 平板克隆試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果顯示(圖1)，JAMA表達(dá)降低后，CNE2細(xì)胞株D0值從3.26±0.78下降為1.92±0.23；Dq值從對(duì)照組的46.51±4.27下降至JAMA低表達(dá)組的32.12±3.19；與CNE2結(jié)果相一致的是，HONE1細(xì)胞株中JAMA表達(dá)降低后，反映細(xì)胞對(duì)放射損傷敏感度的參數(shù)D0從6.30±1.01下降至2.17±0.19；反映細(xì)胞亞損傷修復(fù)能力大小的Dq值同樣顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

A:CNE2細(xì)胞株；B:HONE1細(xì)胞株。

圖1 克隆形成試驗(yàn)結(jié)果

A、B：Caspase-3活性檢測(cè)，細(xì)胞轉(zhuǎn)染JAMA-shRNA 和JAMA-pWPI質(zhì)粒24 h后行X射線照射，24 h后檢測(cè)CNE2(A)和HONE1(B)細(xì)胞株中Caspase-3活性；C、D：流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞株轉(zhuǎn)染JAMA-shRNA和JAMA-pWPI質(zhì)粒后，CNE2(C)和HONE1(D)細(xì)胞株放療后凋亡情況；*：P<0.05，**：P<0.01。

圖2 凋亡檢測(cè)結(jié)果

2.2 凋亡檢測(cè)結(jié)果 如圖2A和2B結(jié)果顯示，在JAMA低表達(dá)細(xì)胞株中Caspase-3活性顯著升高，反之，在JAMA高表達(dá)細(xì)胞株中活性顯著減低：CNE2細(xì)胞株接受2 Gy射線照射后，Caspase-3活性在JAMA低表達(dá)組上升了約29%，JAMA高表達(dá)組下降了約31%；HONE1接受2 Gy射線照射后，Caspase-3活性在JAMA低表達(dá)組上升了約17%,JAMA過(guò)表達(dá)后Caspase-3活性顯著降低約20%。結(jié)果提示射線照射后，JAMA-shRNA組鼻咽癌細(xì)胞株凋亡更明顯。進(jìn)一步采用流式細(xì)胞儀分析放療后，JAMA不同表達(dá)水平細(xì)胞株凋亡情況。如圖2C和2D結(jié)果所示，JAMA低表達(dá)組中，細(xì)胞凋亡顯著增加：CNE2細(xì)胞株接受2 Gy照射后，細(xì)胞凋亡從對(duì)照組的8.9%±1.0%上升至JAMA低表達(dá)組的12.7%±1.3%；HONE1接受2 Gy照射后，細(xì)胞凋亡從對(duì)照組的7.8%±0.9%上升至11.6%±0.6%，過(guò)表達(dá)JAMA后，HONE1細(xì)胞接受2 Gy放療后細(xì)胞凋亡下降至5.9%±0.8%?？傊?，JAMA低表達(dá)組細(xì)胞接受射線照射后凋亡顯著增加，反之，JAMA過(guò)表達(dá)細(xì)胞株接受射線照射后細(xì)胞凋亡顯著減少。

2.3 Western blot檢測(cè)Akt信號(hào)通路 Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示，在JAMA低表達(dá)細(xì)胞株中，總Akt變化并不明顯，p-Akt蛋白表達(dá)量卻顯著減低(圖3A和B)。 然而ERK信號(hào)通路在JAMA不同表達(dá)水平細(xì)胞株中，放療后并沒(méi)有顯著差異(圖3C)。

A：Western blot檢測(cè)CNE2細(xì)胞株轉(zhuǎn)染JAMA-shRNA并行射線照射后相關(guān)信號(hào)通路結(jié)果；B、C：使用Image J對(duì)Western blot檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行灰度分析。**：P<0.01，與Scramble組比較。

圖3 Western blot檢測(cè)相關(guān)信號(hào)通路

3 討 論

鼻咽癌是我國(guó)廣東地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及病死率均較高。放療是鼻咽癌最重要的治療手段之一，盡管放療手段有了較大的進(jìn)步，但是放療抵抗仍然是治療失敗的重要原因之一[1,5]。因此，研究鼻咽癌細(xì)胞放療抵抗機(jī)制顯得尤為重要。既往研究顯示，JAMA能影響乳腺癌及小腸內(nèi)皮細(xì)胞功能，但是JAMA在鼻咽癌放療敏感性方面的研究鮮有報(bào)道。筆者研究了JAMA表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)JAMA與鼻咽癌細(xì)胞株放療敏感性密切相關(guān)，JAMA能增加鼻咽癌放療抵抗，這種作用是通過(guò)Akt信號(hào)通路起作用的。

JAMA與多種腫瘤預(yù)后及治療效果密切相關(guān)。Mcsherry等[6]采用組織芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)JAMA高表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后相對(duì)較差，作者以高表達(dá)JAMA的乳腺癌細(xì)胞株MCF-7為研究對(duì)象，結(jié)果顯示JAMA能增加β1整合素表達(dá)而增加乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力[7-8]。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，JAMA與HER2共表達(dá)，降低JAMA表達(dá)能減少HER2和ER受體表達(dá)[9]。另外有研究證實(shí)JAMA能影響正常小腸內(nèi)皮細(xì)胞增殖，影響與細(xì)胞黏附功能密切相關(guān)的E-cadherin等表達(dá)[10-11]。更重要的是有研究顯示JAMA能誘導(dǎo)鼻咽癌CNE2和HONE1細(xì)胞株EMT的發(fā)生。來(lái)自172例鼻咽癌患者的組織標(biāo)本顯示，高表達(dá)JAMA與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)[4]?？傊琂AMA高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí)，JAMA能增加鼻咽癌細(xì)胞株放療抵抗，這可能是JAMA高表達(dá)患者預(yù)后不良的另一重要原因。

Akt信號(hào)通路與許多腫瘤基因及多種信號(hào)受體相關(guān)，是腫瘤中經(jīng)常被激活的通路，并在腫瘤發(fā)生機(jī)制研究及腫瘤治療中扮演了重要角色[12]。大量研究顯示Akt通路的激活在腫瘤細(xì)胞侵襲中起了重要作用[13]。既往研究顯示，JAMA蛋白能通過(guò)激活細(xì)胞中小分子G蛋白R(shí)as超家族成員-1(Ras-proximate-1，Rap1)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)外界刺激的反應(yīng)并影響與細(xì)胞黏附功能密切相關(guān)的E-cadherin蛋白表達(dá)[11]。Kortholt等[13]研究了Rap1與PI3K信號(hào)通路的關(guān)系，結(jié)果證實(shí)Rap1能直接結(jié)合至PI3K的Ras結(jié)合區(qū)域，增加PIP3表達(dá)水平[14]。NAVA等[10]證實(shí)JAMA能通過(guò)抑制Akt/β-catenin信號(hào)通路活性影響正常小腸內(nèi)皮細(xì)胞增殖?？傊@些研究結(jié)果間接證實(shí)了JAMA可能通過(guò)Akt信號(hào)通路起作用。筆者通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，JAMA能通過(guò)Akt信號(hào)通路增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞的放療抵抗。

綜上所述，本試驗(yàn)證實(shí)了JAMA能增加鼻咽癌細(xì)胞株放療抵抗，初步的機(jī)制研究結(jié)果顯示，這種機(jī)制與Akt信號(hào)密切相關(guān)。盡管需要通過(guò)回復(fù)Akt以及過(guò)表達(dá)JAMA等方法，進(jìn)一步研究其放療增敏機(jī)制，但是這樣的結(jié)果已經(jīng)給了研究人員一個(gè)很重要的提示。這為鼻咽癌放療抵抗機(jī)制的研究提供了一點(diǎn)基礎(chǔ)，為鼻咽放療增敏提供了新的可行的方向。

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Study on relation between junctional adhesion molecule family A expression level and radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma cell line*

TianYunhong,ZengXing,QiuHuizhi,ShiJianjun,XieGuofeng,HuangDonglan,WangHongmei,ZhengRonghui,ZhangWeijun△

(FirstWards,DepartmentofRadiotherapy,AffiliatedTumorHospital,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou,Guangdong510515,China)

Objective The radiotherapy resistance is one of important causes for nasopharyngeal carcinoma(NPC)treatment failure.Junctional adhesion molecule A(JAMA)is closely correlated with the tumor poor prognosis.Thus this experiment is to investigate the relationship between JAMA expression and the radiosensitivity of NPC.Methods To overexpress or interfere the JAMA expression in CNE2 and HONE1 cell lines.Then different doses of X-ray were adopted to conduct irradiation.The cell clone formation capacity and cellular apoptosis change were detected after 24 h.The role of JAMA in the NPC radiotherapy was understand.The related signal pathway protein in cell lines with different JAMA expression was detected by Western blot.Results The cell lines with low JAMA expression were more sensitive to radiotherapy:After low JAMA expression,the D0 value in the CNE2 cell line was decreased from 3.26±0.78 to 1.92±0.23;the Dq value was decreased from 46.51±4.27 to 32.12±3.19.The radiotherapy induced apoptosis was significantly increased in the cell lines with low JAMA expression,after low JAMA expressing,thcellular apoptosis was elevated from 6.9%±0.9% to 13.7%±1.3%;the HONE1 cellular apoptosis was elevated from 6.5%±1.1% to 12.3%±1.7%;JAMA overexpression cell lines were significantly decreased.The preliminary mechanism research results showed that JAMA played the effect via Akt signal pathway. Conclusion This research results verifiy that JAMA expression level is closely correlated with the radiosensitivity of NPC cell line:JAMA can increase the radiotherapy resistance of NPC cell lines,which provides a new feasible research direction for NPC enhancing radiosensitivity.

junctional adhesion molecule A；nasopharyngeal neoplasms；radiosensitivity

??·基礎(chǔ)研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.003

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81502342)；廣州醫(yī)科大學(xué)博士啟動(dòng)基金(2014C45)。 作者簡(jiǎn)介：田允鴻(1984-)，博士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制、EMT、microRNA方面的研究?！?/p>

R739.6

A

1671-8348(2016)33-4616-03

2016-03-28

2016-05-12)