科學(xué)預(yù)防橫紋肌溶解癥

王有國(guó)

82歲的楊老先生因腰腿痛進(jìn)行性加重，一周不能走路，尿少，色深紅持續(xù)2天，急診住院。家人介紹病史說(shuō)，老人80歲那年因冠心病做了冠脈成形+支架術(shù)，效果甚好。住院期間用阿托伐他?。ò?lè)）40毫克每晚1次，出院后改為阿樂(lè)10毫克每晚1次，一直維持8個(gè)月。1個(gè)月前出現(xiàn)頭暈、腰背疼痛，四肢活動(dòng)不利，加重一周再次住院。查體下肢不能行走，雙下肢肌肉壓痛，雙上肢不能上抬。當(dāng)日患者尿量少，5天來(lái)尿呈紅茶色，醫(yī)生診斷為阿托伐他汀導(dǎo)致的藥源性橫紋肌溶解癥并急性腎功能衰竭。立即停用阿托伐他汀，予以血液透析治療，才緩解了腎功能惡化，挽回了生命。

什么叫橫紋肌溶解癥

橫紋肌溶解癥是指橫紋肌（骨骼?。┘?xì)胞由于各種原因發(fā)生壞死溶解，釋放肌球蛋白（Mb）等毒性產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)所引起的一系列綜合征，是他汀類調(diào)脂藥最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。自從2001年因西伐他?。ò菟雇ぃ┌l(fā)生嚴(yán)重肌溶解從市場(chǎng)撤出以來(lái)，人們對(duì)他汀類藥物安全性給予了極大關(guān)注。

骨骼?。礄M紋?。┙M織遭致各種因素?fù)p毀后，肌細(xì)胞膜的完整性被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物向外泄露，如肌球蛋白（Mb）、鉀離子及一些酶類活性物質(zhì)等。這些成分在細(xì)胞內(nèi)是不具有毒性的，但一旦釋放到細(xì)胞外的血液循環(huán)中，可對(duì)全身和一些臟器產(chǎn)生毒性作用。首先是肌肉組織本身會(huì)因滲出而腫脹，發(fā)生疼痛、觸痛，不敢活動(dòng)或活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)失去活動(dòng)能力；細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度約為細(xì)胞外鉀離子濃度的30倍，肌細(xì)胞內(nèi)鉀外漏，必然造成高鉀血癥，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起心律失?；蝮E停；肌球蛋白釋放人血，進(jìn)入腎臟，會(huì)對(duì)腎小管的表皮細(xì)胞造成直接性的傷害，同時(shí)造成腎臟本身的血管收縮或者堵塞，直接損毀腎臟功能，最終導(dǎo)致腎功衰竭甚至死亡，應(yīng)引起重視。

他汀藥物引發(fā)肌溶癥的特點(diǎn)

涉及所有他汀類藥物目前報(bào)道的幾乎包括各種他汀類藥物，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，都有導(dǎo)致肌毒性不良反應(yīng)的副作用。

不同他汀肌毒性不同西立伐他汀的肌毒性最大，致橫紋肌溶解癥的發(fā)生率高于其他他汀類藥物10倍，發(fā)生致死性肌溶癥的危險(xiǎn)高于其他他汀類藥物16-80倍，現(xiàn)已退出市場(chǎng)。

肌毒性呈劑量依賴性大劑量、高劑量可致明顯肌病甚至致死性橫紋肌溶解癥。標(biāo)準(zhǔn)劑量10毫克-20毫克/日引起肌病的概率很低，僅為0.1%-0.5%；而阿托伐他汀80毫克，日發(fā)生率為3.1%，普伐他汀40毫克/日發(fā)生率為2.7%。

與合用藥物有關(guān)他汀與貝特類、煙酸、環(huán)孢霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、奈法唑酮等合用，易發(fā)生肌病。FDA 2008年警示辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)用，患者患肌溶癥危險(xiǎn)大增。例如，吉非貝齊與瑞伐他汀合用時(shí)，他汀類最大血藥濃度可升高2-3倍。

如何早期識(shí)別橫紋肌溶解癥

先辨可疑癥狀肌溶癥的典型表現(xiàn)為肌肉疼痛、腫脹，重者痙攣、強(qiáng)直，不明原因的疲勞、乏力及肌肉退化；尿色像醬油色或濃茶色等。有人稱肌痛、乏力和深色尿有為肌溶癥的三聯(lián)征，但實(shí)際上臨床真正見(jiàn)到典型三聯(lián)征的不到10%，或者已經(jīng)到了晚期。因此，早期應(yīng)該更重視一些可疑癥狀，如周身乏力不適，似感冒癥狀，或有低溫，自發(fā)性彌漫性肌痛，部分肌肉腫脹、觸痛，肢體無(wú)力、跛行，等。特別是不明原因又進(jìn)行性加重者，伴有尿少、色深，浮腫及急性腎功能不全表現(xiàn)等臨床表現(xiàn)者，一定要查個(gè)水落石出。

再看易感人群易發(fā)生橫紋肌溶解癥的人群主要是老年人，特別是體質(zhì)虛弱、體型瘦小的老年女性、多系統(tǒng)疾病的老年患者、接受多種藥物治療的患者、糖尿病患者、慢性腎功能不全患者及長(zhǎng)期飲酒者等。

三尋用藥線索多種用藥的老年人群，除他汀藥外，還有抗乙肝治療的核苷類似物替比夫定和拉米夫定等藥；治療哮喘的B受體激動(dòng)劑如特布他林（博利康尼、喘康速）等；治療老年癡呆（阿爾茨海默?。┑哪憠A酯酶抑制劑多奈哌齊等；合用其他調(diào)血脂藥貝特類藥（氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等），以及常用多種抗生素的老人，均有易導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的可能。

四查確診依據(jù) 凡有上述3項(xiàng)之一者即應(yīng)做如下檢查：血清肌酸激酶（cK）及其同工酶檢查、血肌紅蛋白測(cè)定、尿液分析、血電解質(zhì)檢測(cè)、腎功能和心電檢查。

橫紋肌溶解癥診斷依據(jù)

1.有使用可引起肌病和橫紋肌溶解的藥物和誘發(fā)因素（如劇烈運(yùn)動(dòng)）。

2.有肌肉疼痛，全身無(wú)力，惡心，嘔吐和尿色異常（黑、紅或醬油色、茶色），肌肉腫脹、痙攣甚至急性腎衰竭等臨床癥狀。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查和血生化檢查顯示，血清CK>10 000單位/升或高于正常參考值上限10倍，血中肌球蛋白明顯升高，出現(xiàn)肌球蛋白尿，即可確診橫紋肌溶解癥。如果肌電圖示肌病表現(xiàn)、肌肉活檢為非特異性炎癥性改變，可作為進(jìn)一步確診佐證。

4.如果尿量顯著減少，出現(xiàn)少尿或無(wú)尿（每天尿量<250毫升-50毫升）；氮質(zhì)血癥血清肌酐（SCr）≥176微摩爾/升、血尿素氮（BUN）≥15毫摩爾/升；并有酸中毒、水電解質(zhì)紊亂等表現(xiàn)，即可診斷并發(fā)了急性腎功衰竭。

怎樣防范藥源性肌溶癥

盡量規(guī)范用藥就是要明確診斷，藥物要針對(duì)疾病，要有醫(yī)生的處方和指導(dǎo)，掌握一定的劑量、療程及合理的用法，以及嚴(yán)格的療效和不良反應(yīng)檢測(cè)。道聽(tīng)途說(shuō)、自以為是地用藥；追隨廣告或被散醫(yī)忽悠地用藥都是濫用藥，很容易引起不良反應(yīng)，傷身害命。

慎用肌毒性藥物能引起嚴(yán)重肌肉損害的藥物有150余種。要特別了解對(duì)肌肉有毒性的藥物，包括目前在老人中最熱的他汀類降脂藥、防治老年癡呆（阿爾茨海默?。┑哪憠A酯酶抑制劑、治療哮喘的B受體激動(dòng)劑如特布他林等，一定要慎重使用。使用時(shí)要有正規(guī)醫(yī)院的診斷處方，得到?？漆t(yī)師的指導(dǎo)，才能確保安全用藥。

聽(tīng)從醫(yī)生指導(dǎo)醫(yī)生不僅會(huì)告訴你服藥方法、劑量，還會(huì)幫你發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的早期癥狀，特別是那些較輕微且無(wú)特異性癥狀，包括乏力、全身不適、自發(fā)肌痛、跛行等，準(zhǔn)確地指導(dǎo)你什么時(shí)候該查血，什么時(shí)候該驗(yàn)?zāi)?，最重要的是讓你了解不同藥物的特點(diǎn)以及藥物之間的相互作用等。

要從小劑量開(kāi)始《中國(guó)藥典》規(guī)定，60歲以上的老年人用藥量應(yīng)相當(dāng)于成人用藥量的3/4，對(duì)80歲以上的老年人，只能給予成人量的1/2。就他汀類藥來(lái)說(shuō)，一般人每晚服20毫克，老年人只能10毫克，如果80歲以上，最好5毫克，才更安全。

盡可能避免聯(lián)合用藥他汀類藥物經(jīng)肝臟一系列酶代謝后經(jīng)糞便排出。如果同時(shí)服用了影響某些酶活性的藥物，如環(huán)孢素、維拉帕米、酮康唑、煙酸肌醇酯、阿西莫司、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等藥物時(shí)，他汀類代謝必然減慢，血藥濃度就會(huì)升高，增加引起橫紋肌溶解癥的危險(xiǎn)性。再如，同屬調(diào)血脂藥的貝特類藥（氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等），沒(méi)有必要與他汀類藥物合用。

基礎(chǔ)病多更要小心凡有三高癥、肝腎功能不全、哮喘、抑郁癥、老年癡呆、骨質(zhì)疏松、退行性關(guān)節(jié)疼痛的高齡老人，盡量避免使用上述肌毒性藥物，必須使用時(shí)，一定要預(yù)先做好檢測(cè)評(píng)估再用。