功能性消化不良發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王治銘 伍麗萍 孫曉濱 董培雯 王 瓊 劉 蕾

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指起源于胃、十二指腸區(qū)域，具有上腹部疼痛、餐后飽脹不適、早飽、上腹燒灼感等癥狀，但缺乏解釋癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病證據(jù)的一組臨床綜合征。根據(jù)羅馬Ⅳ(2016)標(biāo)準(zhǔn)，診斷前上述癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月滿足以上標(biāo)準(zhǔn)[1]?；诎Y狀發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)，功能性消化不良分為兩個亞型，即餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome，PDS)和上腹疼痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)，患者可同時存在PDS和EPS。FD是臨床常見的功能性胃腸疾病，西方國家的發(fā)生率約為10%～40%，亞洲國家的發(fā)生率約為5%～30%[2]。該疾病通常病程遷延，病情反復(fù)，給患者身心健康和生活質(zhì)量帶來極大影響，醫(yī)療費(fèi)用增加，生產(chǎn)力下降，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

FD病因和發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，但是普遍認(rèn)為，F(xiàn)D的發(fā)病是由多因素共同參與的過程[2]。既往綜述對胃腸運(yùn)動異常、內(nèi)臟高敏感、遺傳、精神心理社會、Hp感染、腦腸軸等因素與FD之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討。近年來有研究表明腸道菌群與FD相關(guān)，十二指腸微炎癥、屏障完整性受損、通透性增加和肥大細(xì)胞脫顆粒逐漸受到重視，筆者將在下面的內(nèi)容中，結(jié)合最新的國內(nèi)外研究進(jìn)展，對功能性消化不良的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入探討，以期探索FD有效治療途徑，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

一、胃腸運(yùn)動異常

胃腸運(yùn)動異常是公認(rèn)的FD發(fā)病機(jī)制之一。胃腸運(yùn)動異常主要包括胃電活動異常、消化間期移行運(yùn)動復(fù)合運(yùn)動(migrating motor complex，MMC)異常、容受性舒張受損、胃排空功能改變等類型。通過一種非侵入性檢測方法高分辨率胃電圖(high-resolution electrogastrography，HR-EGG)可以觀察到胃電活動異常與FD患者的癥狀如腹痛的嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。消化間期胃和小腸的主要運(yùn)動形式為MMC，即在清醒空腹?fàn)顟B(tài)下胃腸出現(xiàn)的靜息與收縮循環(huán)往復(fù)的周期性運(yùn)動。MMC的作用是將腸腔內(nèi)容物和細(xì)菌移向遠(yuǎn)端腸道，是抑制胃腸細(xì)菌過度生長的重要機(jī)制之一。在部分FD患者中可以觀察到MMC受損，這些患者的MMC展現(xiàn)出異常的時相性與移行性，這種異常運(yùn)動模式可能引起或加重餐后消化不良癥狀[4]。容受性舒張是指進(jìn)食后胃底反射性擴(kuò)張以容納食物，約40%的FD患者容受性舒張功能下降，進(jìn)而產(chǎn)生早飽、餐后飽脹等癥狀[2,5]。胃排空指食物經(jīng)胃到達(dá)十二指腸的過程，20%～50%的FD患者存在胃排空延遲，胃排空延遲與早飽、惡心、嘔吐等癥狀相關(guān)，而胃排空加速較為少見，胃排空加速患者可見餐后空腹胃容積比(volume ratio，VR)下降，對這一部分患者使用促胃動力藥可能會加重病情，臨床診治應(yīng)加以注意[6，7]。

二、內(nèi)臟高敏感

FD患者對正常生理刺激出現(xiàn)不適感以及對傷害性刺激的閾值明顯偏低或反應(yīng)強(qiáng)烈，稱為內(nèi)臟高敏感，這些刺激以機(jī)械性擴(kuò)張和化學(xué)性刺激為主。FD患者中約有35%～50%存在內(nèi)臟高敏感度，高敏感與餐后上腹疼痛、打嗝和體重減輕有關(guān)[5]。Simrén等[8]對包括FD和腸易激綜合征(IBS)在內(nèi)的5組患者的綜合分析證實(shí)了內(nèi)臟敏感程度與疼痛等癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性。Di Stefano等[9]使用胃測壓器評估受試者胃部感覺運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)與健康對照組比較，F(xiàn)D患者機(jī)械壓力閾值明顯下降，且PDS空腹和餐后胃部高敏感發(fā)生率均高于EPS。部分FD患者對酸、脂類、膽汁酸、辣椒素等化學(xué)性刺激呈高反應(yīng)性，向健康對照組和FD患者的胃或十二指腸中輸入酸可誘導(dǎo)消化不良癥狀的出現(xiàn)，且FD患者癥狀嚴(yán)重程度明顯高于健康對照組，即內(nèi)臟敏感度越高，F(xiàn)D癥狀越嚴(yán)重，故認(rèn)為針對內(nèi)臟高敏感進(jìn)行靶向干預(yù)，有望成為FD治療新策略[10]。

三、遺傳因素

家族中FD患者的聚集提示FD的發(fā)病受遺傳因素的影響。近年來，越來越多的證據(jù)表明FD的發(fā)病與遺傳易感性密切相關(guān)，如G蛋白β3亞基(GNβ3)、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(又稱血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體)等相關(guān)基因可能與FD發(fā)病有關(guān)聯(lián)。

G蛋白是體內(nèi)重要的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，編碼其β3亞基的GNβ3基因存在多個多態(tài)性位點(diǎn)，Saito 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，GNβ3基因多態(tài)性與消化不良癥狀的嚴(yán)重程度之間存在顯著聯(lián)系。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種負(fù)責(zé)傳送突觸間隙的5-羥色胺到突觸前神經(jīng)元的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由SLC6A4基因編碼，既往眾多研究顯示SLC6A4基因多態(tài)性與FD相關(guān)，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)區(qū)(5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR)產(chǎn)生 S(短)及 L(長)等位基因，在研究5-HTTLPR基因多態(tài)性時，發(fā)現(xiàn)亞洲人群擁有更多S等位基因，高加索人群L基因頻率較高，而L基因與PDS的易感性顯著相關(guān)[12]。以上研究闡明從基因?qū)用嫠伎糉D不同亞型的發(fā)病機(jī)制，針對特定基因型的檢測和治療可能是未來有關(guān)FD研究的一個方向。

四、精神、心理以及社會因素

FD是全球范圍內(nèi)常見的功能性疾病，作為一種身心疾病，以慢性、持續(xù)性、易反復(fù)發(fā)作為其特點(diǎn)，雖然是非致命性疾病，但患者生命質(zhì)量下降。研究表明，F(xiàn)D患者常常伴有焦慮、抑郁、睡眠障礙等精神癥狀[13]。因癥狀嚴(yán)重影響日常生活和工作，就診次數(shù)多和醫(yī)療耗費(fèi)高，給個人和社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失和負(fù)擔(dān)。一項基于羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的大型橫斷面調(diào)查顯示抗抑郁藥使用與PDS呈負(fù)相關(guān)，提示心理干預(yù)及抗焦慮或抗抑郁治療對改善FD患者癥狀可能有一定作用[14]。

精神、心理以及社會因素與FD的關(guān)系可表現(xiàn)為：(1)各種外界因素如壓力性生活事件作用于大腦，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響，再通過腦-腸軸雙向調(diào)節(jié)機(jī)制影響胃腸道運(yùn)動、感覺和免疫功能，進(jìn)而參與FD各項癥狀的演變。(2)FD患者有明顯的精神質(zhì)、內(nèi)向性及神經(jīng)質(zhì)等人格特質(zhì)[2]。FD作為一種腦腸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的綜合模型，在其診斷和治療方面有必要采用一種生物-心理-社會學(xué)方法。

五、幽門螺桿菌感染

研究表明，F(xiàn)D與幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)感染有一定相關(guān)性。Hp相關(guān)的消化不良(helicobacter pylori associated dyspepsia, HPD)現(xiàn)在不屬于FD，是一個獨(dú)立的分類，其特點(diǎn)是對Hp根除治療有持續(xù)反應(yīng)>6個月。既往研究認(rèn)為，Hp感染參與FD發(fā)病的主要機(jī)制可能通過影響胃部炎性反應(yīng)、增加胃泌素釋放和胃酸分泌進(jìn)而影響胃排空功能，導(dǎo)致胃腸道神經(jīng)形態(tài)和功能的變化，最終引發(fā)腹痛等癥狀。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性FD患者較陰性者存在較高焦慮情緒，并且血漿中降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)水平較高[15]。CGRP是腦腸軸包含的神經(jīng)肽之一，對胃腸敏感度、胃腸運(yùn)動和免疫炎性反應(yīng)等有調(diào)節(jié)作用，并可影響精神、心理狀態(tài)，該研究提示Hp感染可能與FD患者異常心理因素相關(guān)。

六、腦腸軸功能紊亂

腦腸軸是胃腸道與大腦相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸。一方面，各種精神、心理因素、社會應(yīng)激等作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)，經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, ANS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)對胃腸激素分泌產(chǎn)生影響，進(jìn)而對胃腸感覺和運(yùn)動進(jìn)行調(diào)節(jié)；另一方面，胃腸道接受各種刺激后通過ENS和迷走神經(jīng)對中樞產(chǎn)生反作用，引發(fā)各種變化。腦腸軸在FD發(fā)病機(jī)制中有著重要的地位。

大腦皮質(zhì)是感覺分析的最高級中樞，多項研究表明FD患者存在大腦區(qū)域結(jié)構(gòu)異常、大腦皮質(zhì)內(nèi)臟感覺分析及處理功能異常[16,17]。ANS可分為交感和副交感神經(jīng)兩條途徑，有研究發(fā)現(xiàn)大約1/2的FD患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(qiáng)，而約1/3的FD患者副交感神經(jīng)系統(tǒng)則趨于抑制，這種異常的神經(jīng)活動模式在上消化道會導(dǎo)致胃動力和胃酸分泌下降，在下消化道則引發(fā)諸如蠕動減弱、上腹部不適、食欲不振和便秘等癥狀[18]。ENS是由胃腸道壁(包括胰和膽囊)內(nèi)的神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)和蛋白質(zhì)及其支持細(xì)胞所組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)FD患者黏膜下神經(jīng)叢功能受損，其機(jī)制可能是嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞募集并脫顆粒，促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而對神經(jīng)功能產(chǎn)生影響[19]。

腦腸軸通過CNS、ANS、ENS等途徑，與FD胃腸運(yùn)動異常、內(nèi)臟高敏感及免疫激活等發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)，未來可以從腦腸軸角度進(jìn)一步研究FD發(fā)病機(jī)制和治療方法。

七、腸道微生態(tài)失衡

腸道菌群 (gut microbiota，GM) 是指定植在人體消化道中的所有微生物菌落。健康人體胃腸道中大約有100萬億微生物，包括細(xì)菌、真菌、原生生物和病毒等，它們共同構(gòu)成的微生物生態(tài)系統(tǒng)是維持宿主體內(nèi)動態(tài)平衡的重要因素。目前認(rèn)為，腸道菌群對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能調(diào)節(jié)有重要作用，可能與多種神經(jīng)功能如精神、心理改變、應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)聯(lián)[20]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者存在腸道菌群失調(diào)[21]。與FD癥狀及其嚴(yán)重程度有關(guān)的病原體有擬桿菌、酸桿菌等，而普氏菌、維管菌和放線菌數(shù)量與FD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[21,22]。

腸道菌群失調(diào)引發(fā)FD的具體機(jī)制尚不清楚，或許與碳水化合物的異常發(fā)酵引起腸腔擴(kuò)張，腸道通透性增加和易感宿主的免疫反應(yīng)等相關(guān)，樣本量、個體異質(zhì)性、飲食差異等都可能對結(jié)論產(chǎn)生影響，需要進(jìn)一步的研究確定FD與腸道菌群的關(guān)系。詳細(xì)研究胃腸道微生物的作用及其在各種條件下的變化，包括炎癥、壓力、焦慮和過敏，可能有助于深入了解FD的發(fā)病機(jī)制。以上這些研究也為包括益生菌療法和糞便微生物群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治療在內(nèi)的微生物定向治療提供了理論依據(jù)。

八、十二指腸屏障受損與微炎癥

FD患者十二指腸出現(xiàn)微炎癥(肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤)和屏障功能障礙，提示FD的發(fā)病機(jī)制可能與之相關(guān)[23]。多項基礎(chǔ)研究證實(shí)了FD患者存在屏障受損，表現(xiàn)為十二指腸上皮細(xì)胞間連接蛋白，如緊密連接蛋白(ZO-1和Occludin)、黏附連接 (β-catenin和E-cadherin)和橋粒(desmoglein-2)的表達(dá)降低及細(xì)胞旁通透性增加[24,25]。這些發(fā)現(xiàn)與早期對活檢樣本的研究一致，活檢樣本顯示，隨著免疫細(xì)胞浸潤，經(jīng)皮阻力降低，屏障通透性增加，且細(xì)胞間連接蛋白的表達(dá)水平，通透性增加的程度和低度十二指腸炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[26]。最近一種新的測量十二指腸和空腸基線阻抗(baseline impedance, BI)的方法顯示，與健康對照比較，F(xiàn)D患者的BI顯著降低，顯示其小腸黏膜完整性受損，通透性增加。BI的測量或許可以用作診斷和隨訪FD患者的一種新方法[27]。

既往研究顯示急性心理應(yīng)激可通過肥大細(xì)胞激活增加十二指腸黏膜通透性[28]。在FD患者中可以觀察到肥大細(xì)胞數(shù)量與胃黏膜通透性增加幅度呈正比[29]。同樣，十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多與FD的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，在PDS亞型中這種關(guān)聯(lián)尤其明顯，與健康對照組比較，F(xiàn)D患者的十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增加[30]。Fan等[19]提出的一種新的有關(guān)FD的疾病模型表明，在具有遺傳傾向的人中，食物中的過敏原或急性感染或抗菌治療可以誘導(dǎo)胃腸道屏障破壞和抗原呈遞，從而導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞2型(T helper 2, Th2)細(xì)胞活化，Th2誘導(dǎo)的趨化因子-3參與募集嗜酸性粒細(xì)胞。在這種炎癥環(huán)境中，過量的嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致黏膜下神經(jīng)纖維的損傷并引起不適和疼痛。十二指腸炎癥進(jìn)一步導(dǎo)致通透性喪失、免疫激活增強(qiáng)和嗜酸性粒細(xì)胞募集，促進(jìn)小腸歸巢T細(xì)胞的釋放以及腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素- 4等細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致胃腸道高敏感、胃十二指腸功能障礙以及焦慮等腸外表現(xiàn)。以上研究表明，以十二指腸為中心的屏障完整性受損以及微炎癥在FD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

九、展 望

功能性消化不良的發(fā)病機(jī)制包括胃腸動力異常、內(nèi)臟高敏感、遺傳因素、精神、社會以及心理因素、腸道菌群失調(diào)、腦腸軸功能紊亂、十二指腸屏障受損與微炎癥等。以上導(dǎo)致FD患者癥狀出現(xiàn)的因素大致可分為3類，即A區(qū)包括遺傳、胃腸道感染和早期不良事件，特別是應(yīng)激事件；B區(qū)包括許多其他因素，如腸道微生物、胃腸激素和飲食因素等通過作用于十二指腸進(jìn)而影響C區(qū)；C區(qū)包括直接導(dǎo)致FD癥狀的生理異常，即胃腸運(yùn)動異常和內(nèi)臟高敏感。在這個模型中，可以認(rèn)為十二指腸是FD的致病中心。FD的未來藥物開發(fā)可著眼于十二指腸病理學(xué)，而不僅僅是胃動力障礙等下游后果；未來的臨床分類系統(tǒng)應(yīng)包括不同的病理生理機(jī)制，以便進(jìn)行針對性的而不僅僅是基于癥狀的治療。相信在不遠(yuǎn)的將來，F(xiàn)D的預(yù)防和臨床診治將會取得進(jìn)一步的發(fā)展。