MDM2與MDMX抑制劑的研究進(jìn)展

張一帆，楊文思，徐 威，饒建軍，徐劍豪，胡中平，宮春杰

(湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院 湖北省工業(yè)發(fā)酵協(xié)同創(chuàng)新中心 教育部發(fā)酵工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430068)

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MDM2與MDMX抑制劑的研究進(jìn)展

張一帆，楊文思，徐 威，饒建軍，徐劍豪，胡中平，宮春杰

(湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院 湖北省工業(yè)發(fā)酵協(xié)同創(chuàng)新中心 教育部發(fā)酵工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430068)

癌細(xì)胞中腫瘤抑制因子p53經(jīng)常會因?yàn)榛虻耐蛔兓蛘哓?fù)調(diào)控因子(如鼠雙微體蛋白MDM2與MDMX)的過表達(dá)失去活性。MDM2與MDMX的抑制劑可重新激活p53活性，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖。因此，MDM2與MDMX抑制劑的研究已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。對MDM2與MDMX抑制劑以及雙效抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

MDM2；MDMX；p53；抑制劑；抗腫瘤藥物

腫瘤抑制因子p53在維持基因組穩(wěn)定性、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、防止惡性轉(zhuǎn)化、調(diào)控DNA修復(fù)等方面發(fā)揮著重要的作用[1]。在腫瘤細(xì)胞中，p53的功能普遍受到損害，p53的基因突變是人類癌癥中最常見的基因突變[2]。通常p53的基因突變會直接導(dǎo)致其抑制癌癥功能的喪失。研究表明，超過50%的腫瘤細(xì)胞中檢測到p53基因的突變或缺失，而其它腫瘤細(xì)胞中則檢測到未激活的p53基因[3]。目前，常見的兩種p53的抑制因子是鼠雙微體(MDM)蛋白，即鼠雙微體2(MDM2)和鼠雙微體X(MDMX，也稱作MDM4)[4-5]。MDM2和MDMX是p53的負(fù)調(diào)控因子，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展[4,6]，是目前被普遍認(rèn)知的腫瘤蛋白，可以負(fù)調(diào)控p53蛋白的活性和穩(wěn)定性[7]。研究表明，利用各種高通量篩選技術(shù)獲得的抑制劑可以阻斷p53-MDM2和p53-MDMX之間的相互作用，從而抑制腫瘤的發(fā)生[4,8]。隨著小分子抑制劑Nutlin-1、Nutlin-2、Nutlin-3等的發(fā)現(xiàn)，各類MDM2和MDMX抑制劑相繼被報道。近年來，各類MDM2和MDMX的專一抑制劑以及雙效抑制劑已成為研究的熱點(diǎn)。

1 p53與MDM2、MDMX的相互作用

p53基因是第一個被鑒定和報道的腫瘤抑制因子基因，最初被認(rèn)為是一個腫瘤基因，但后續(xù)研究獲得的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)和功能數(shù)據(jù)表明它是一個腫瘤抑制因子[9]。p53蛋白作為一個轉(zhuǎn)錄因子，可以激活細(xì)胞中6或7個基因的轉(zhuǎn)錄，如MDM2、CylinG、GADD45、Bax等的表達(dá)[10]。人類p53蛋白包括393個氨基酸，并被劃分為4個結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)域：(1)N-末端的前42個氨基酸為轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，可與轉(zhuǎn)錄輔因子結(jié)合調(diào)控基因的表達(dá)，有機(jī)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明氨基酸F19、L22和W23是轉(zhuǎn)錄激活過程中的必需氨基酸[11]。(2)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，位于102至292氨基酸殘基之間，該區(qū)可抵御蛋白酶的作用，并包含一個單獨(dú)折疊的結(jié)構(gòu)域，其中包含1個鋅離子。(3)p53蛋白的寡聚區(qū)，位于324至355氨基酸殘基之間，該區(qū)負(fù)責(zé)p53四聚體形成[12]。(4)C-末端的26個氨基酸殘基形成開放結(jié)構(gòu)域，該區(qū)對蛋白酶敏感，通過9個殘基與DNA及RNA結(jié)合，該結(jié)構(gòu)域?qū)Υ呋瘑捂淒NA或RNA形成雙鏈起輔助作用[13]。

MDM2作為一個p53下游基因的調(diào)控因子，主要調(diào)控p53蛋白的穩(wěn)定性和活性。 并以很強(qiáng)的親和力結(jié)合在p53轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域的N-末端，從而參與細(xì)胞生長抑制、誘導(dǎo)凋亡及細(xì)胞周期調(diào)控等[14]。MDM2和p53間的相互作用及調(diào)控通過一個反饋回路自動調(diào)控，即p53可轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)MDM2的表達(dá)，反之，MDM2調(diào)節(jié)p53的泛素化[15]。此外，MDM2具有E3泛素化連接酶的活性，通過使蛋白酶降解，促進(jìn)p53的泛素化，參與細(xì)胞生長抑制、凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控等過程[16-17]。在許多人類腫瘤中，如肺癌、乳腺癌及結(jié)腸癌中，都有mdm2基因的過表達(dá)[18-19]。與MDM2相反，MDMX沒有E3泛素化連接酶的活性，但它可以抑制p53的活性，并促進(jìn)MDM2對p53的降解[20]。MDMX導(dǎo)致癌癥的發(fā)生主要是通過抑制p53基因的表達(dá)[21-22]。通過抑制MDM2及MDMX與p53間的相互作用，激活p53途徑被認(rèn)為是切實(shí)可行的新的腫瘤治療方法[23-24]。

2 MDM2抑制劑

利用小分子抑制劑干擾p53與MDM2、MDMX的相互作用，重新激活p53活性已成為科學(xué)家廣泛認(rèn)可的方法[23,25]。Nutlin系列小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)為小分子抑制劑的開發(fā)提供了一個范例。其中，Nutlin-3a表現(xiàn)出與MDM2的結(jié)合能力，破壞了p53-MDM2間的相互作用，并重新激活了p53蛋白活性[25-26]。Nutlin-3a在多種異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出了抗癌活性[27-28]。Nutlin系列抑制劑的發(fā)現(xiàn)激發(fā)了人們對小分子抑制劑的研究熱情[23,28-29]。以此為范例，多種小分子抑制劑被發(fā)現(xiàn)報道。

2.1 MI-888

Ding等[30]利用吲哚酮可模擬p53的Trp23這一特點(diǎn)，設(shè)計了一系列吲哚酮螺環(huán)化合物，發(fā)現(xiàn)MI-888的前導(dǎo)化合物具有MDM2抑制活性(圖1a,抑制常數(shù)Ki=8.46 μmol·L-1)。研究人員以此前導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)，通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)[31]、改善PK性質(zhì)[32]等一系列措施，得到具有高活性和cis-cis構(gòu)型的化合物MI-888(圖1b,抑制常數(shù)Ki=0.44 nmol·L-1)[33]。它對MDM2的親和力極強(qiáng)，不僅可模擬p53的3個關(guān)鍵氨基酸與MDM2相互作用，還可誘導(dǎo)MDM2的N-端10～25無序序列重新折疊，從而增加額外疏水作用。同時，它對人體分化脂肪肉瘤細(xì)胞系DDLPS具有較好的抑制活性(IC50約為0.067～0.404 μmol·L-1)[34]。MI-888能夠在體外、白血病和實(shí)體腫瘤異種移植腫瘤組織中有效地激活野生型p53，阻遏依賴p53的細(xì)胞周期并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

圖1 MI-888前導(dǎo)化合物(a)和MI-888(b)的結(jié)構(gòu)

2.2 RG-7112

RG-7112(圖2b)是由Nutlin-3a(圖2a)經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的，即將Nutlin-3a咪唑環(huán)上的4、5位氫以甲基取代，同時將Nutlin-3a所含的3個苯環(huán)中不含氯原子的苯環(huán)A的對位甲氧基以叔丁基代替、用乙氧基代替異丙氧基，用甲磺酰丙基取代的哌嗪代替親水性的羰基哌嗪側(cè)鏈，以阻止其結(jié)構(gòu)中咪唑環(huán)與苯環(huán)的代謝失活。RG-7112的抑制活性比Nutlin-3a強(qiáng)4倍[35]。RG-7112在臨床研究中展示了其與MDM2的強(qiáng)大結(jié)合能力，能有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，尤其是在MDM2蛋白過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中[25]。第一個被報道的臨床病例是脂肪肉瘤患者，該腫瘤以mdm2基因過表達(dá)為特征。Burgess等[36]對20名患者登記并完成預(yù)處理，其中18名患者是帶有野生型p53腫瘤患者，另外2名是p53突變型腫瘤患者，研究表明腫瘤細(xì)胞內(nèi)的p53、p21、MIC-1(一種由p53分泌的蛋白產(chǎn)物)的濃度提高，與預(yù)處理的細(xì)胞相比，MDM2 mRNA的表達(dá)增加了，而Ki-67陽性細(xì)胞有小幅度的減少。其中1名患者有一定的確定性反應(yīng)，14名患者病情穩(wěn)定，所有患者都經(jīng)歷過至少1種不良反應(yīng)，主要為惡心(14例)、嘔吐(11例)、虛弱無力(9例)、腹瀉(9例)、血小板減少(8例)。其中有8名患者有明顯的不良反應(yīng)，主要為嗜中性白血球減少癥和血小板減少癥。

圖2 RG-7112前導(dǎo)化合物Nutlin-3a(a)和RG-7112(b)的結(jié)構(gòu)

2.3 AMG-232

AMG-232(圖3b)是一種哌啶酮類物質(zhì)，是在AM-8553(圖3a)的基礎(chǔ)上進(jìn)行一系列改進(jìn)，包括N-烷基的取代，充分利用藥物與MDM2蛋白表面淺縫的相互作用，引入磺酰基等并進(jìn)行構(gòu)象控制而得到的。目前該抑制劑正用于治療癌癥的臨床試驗(yàn)，是一個極其有效的MDM2蛋白抑制劑，有著顯著的藥物代謝動力學(xué)特征并在SJSA-1(人骨肉瘤細(xì)胞系)中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性(ED50=9.1 mg·kg-1)[37]。AMG-232對p53野生型腫瘤細(xì)胞的選擇性高達(dá)2 500倍[38]。

圖3 AM-8553(a)和AMG-232(b)的結(jié)構(gòu)

3 MDMX抑制劑

大多數(shù)對MDM2有效的抑制劑對MDMX過表達(dá)的抑制效果都是有限的，大多數(shù)小分子抑制劑的工作原理和Nutlin-3a的工作原理相同，均是通過與MDM2 的N-末端口袋相結(jié)合，從而抑制其與p53的結(jié)合。盡管MDMX和MDM2與p53結(jié)合的N-末端結(jié)構(gòu)域相似，但是許多小分子與MDM2的結(jié)合相對MDMX具有更強(qiáng)的親和力[39]，最近也有一些特異性結(jié)合MDMX的小分子抑制劑進(jìn)入了臨床前的測試。

3.1 SJ-172550

SJ-172550(圖4)是第一個從化學(xué)庫中通過生化和細(xì)胞高通量篩選確定的MDMX的小分子抑制劑，該化合物能夠可逆地結(jié)合MDMX并殺死由于MDMX過表達(dá)而形成的成視網(wǎng)膜癌細(xì)胞，當(dāng)與MDM2抑制劑相結(jié)合時，SJ-172550的作用會增強(qiáng)，一系列生化和結(jié)構(gòu)模型研究表明，SJ-172550結(jié)合于MDMX 與p53結(jié)合的口袋，從而取代p53，這種先導(dǎo)化合物為MDMX抑制劑的進(jìn)一步優(yōu)化提供了方向，最終可被用于治療各種由于MDMX過表達(dá)引起的小兒癌癥和成人腫瘤[40]。

圖4 SJ-172550的結(jié)構(gòu)

3.2 WK298

WK298(圖5)是另一種小分子抑制劑，它與MDMX的結(jié)合系數(shù)EC50=20μmol·L-1。對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究獲得了其模擬p53與MDMX結(jié)合的信息，結(jié)合有小分子抑制劑的MDMX晶體結(jié)構(gòu)首次被報道。Popowicz等[41]發(fā)現(xiàn)WK298的氯代吲哚恰好插入MDMX的W23口袋，其吲哚NH與His54形成氫鍵。WK298雖不能使MDMX 的L26 口袋完全打開，但可使L26 口袋被誘導(dǎo)為“開放/閉合”的過渡態(tài)構(gòu)象，從而契合氯代苯基。對比p53-MDMX和WK298-MDMX共晶結(jié)構(gòu)可發(fā)現(xiàn)，WK298 插入到F19 口袋的苯基近乎垂直于p53的Phe19，與MDMX 的疏水作用較弱。然而，WK298的N，N-二甲基丙胺可覆蓋MDMX的Phe19 區(qū)域，與Met61、Tyr66 可產(chǎn)生額外的疏水作用[42]。

圖5 WK298的結(jié)構(gòu)

4 MDM2/MDMX雙效抑制劑

最近還發(fā)現(xiàn)幾種具有更高生物效率并能同時作用MDM2和MDMX的化合物，它們通過不同的方式有效地與MDM2/MDMX的N-末端相結(jié)合，作用方式有：抑制MDM2泛素化連接酶的活性[43]；破壞MDM2-MDMX異源二聚體[2]；抑制MDM2與MDMX的轉(zhuǎn)錄[44-46]；使MDM2自泛素化[47-48]；通過吸引p53從而防止其與MDM2或MDMX結(jié)合[49]。

4.1 pDI

由于大多數(shù)抑制劑對MDMX的抑制效果并不理想，在評估可行性和生物效應(yīng)的基礎(chǔ)上，還要同時破壞p53、MDMD2和MDMX的結(jié)合。Hu等[50]采用噬菌體展示技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一個多肽抑制劑(LTFEHYWAQLTS)，并命名為pDI，pDI區(qū)別于p53(QETFSDLWKLLP)，但仍保留有p53的3個疏水殘基Phe19、Trp23和Leu26。pDI能有效抑制p53和MDM2(IC50= 10 nmol·L-1)、MDMX (IC50= 100 nmol·L-1)的結(jié)合，是一種有效的MDM2/MDMX雙效抑制劑。支架蛋白(硫氧化還原蛋白)的表達(dá)表明了這個肽序列通過腺病毒破壞p53與MDM2/MDMX的相互作用,導(dǎo)致過表達(dá)MDM2/MDMX的腫瘤細(xì)胞中的p53有效激活，使細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。瘤內(nèi)注射腺病毒同樣引起小鼠移植瘤細(xì)胞生長受到抑制。這些結(jié)果顯示了同時把MDM2和MDMX作為目標(biāo)進(jìn)行癌癥治療的可能性，并為設(shè)計p53結(jié)構(gòu)激活劑提供了新的結(jié)構(gòu)模型。

4.2 RO-5963

RO-5963是一種吲哚類物質(zhì)，能有效抑制MDM2與MDMX。RO-2443在體外顯示了對MDM2與MDMX抑制活性的有效性，但是其較差的水溶性使得其在胞內(nèi)的活性評估變得沒有意義，在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步化學(xué)優(yōu)化得到了RO-5963，RO-5963效價較RO-2443稍微提高，但是RO-5963溶解度大幅提高。與Nutlin-3a相比，它們對p53-MDM2的抑制活性相似，RO-5963的IC50約為17 nmol·L-1，Nutlin-3a 的IC50約為19 nmol·L-1；但是RO-5963對p53-MDMX的抑制活性卻比Nutlin-3a高約40倍，RO-5963的IC50約為24 nmol·L-1、Nutlin-3a的IC50約為930 nmol·L-1。RO-5963進(jìn)入MDMX過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，使p53含量穩(wěn)定，使p21和mdm2的轉(zhuǎn)錄水平增加，最后結(jié)果符合RO-5963誘導(dǎo)體內(nèi)的MDMX/MDMX和MDMX/MDM2在MCF7中形成二聚體，可能會干擾MDM2連接酶活性，并使 MDMX泛素化。通過干擾p53-MDM2結(jié)合和自身調(diào)節(jié)的反饋循環(huán)，RO-5963能夠有效地抑制p53和MDMX、MDM2的結(jié)合。在人工培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞中，相比于MDM2，RO-5963能更有效地破壞p53與MDMX的結(jié)合[51]。

4.3 ATSP7041

ATSP7041是一種有高效選擇性并對MDM2/MDMX有較好抑制作用的雙效抑制劑，能有效地激活p53通路。ATSP7041與MDM2和MDMX具有毫微摩爾級的親和力，在腫瘤細(xì)胞系的血清里面展示了其亞微摩爾級的細(xì)胞活性，顯示了高效的選擇性，精準(zhǔn)的作用機(jī)制。高分辨率X-射線晶體結(jié)構(gòu)顯示其與目標(biāo)蛋白質(zhì)MDMX分子相互作用，像釘子一樣與目標(biāo)分子的多個關(guān)鍵氨基酸緊密結(jié)合在一起。ATSP7041在MDM2/MDMX過表達(dá)的異種移植腫瘤模型中顯示出對腫瘤生長強(qiáng)有力的抑制作用，具有良好的藥代動力學(xué)和組織分布特性，總的來說，ATSP7041在體內(nèi)外展示了其裝訂肽的理念，可以開發(fā)與治療相關(guān)的蛋白-蛋白相互作用的抑制劑,可能為癌癥治療提供一個可行的模式[52]。

5 結(jié)語

近年來，隨著p53-MDM2及p53-MDMX的復(fù)合體結(jié)構(gòu)研究的深入及計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的不斷發(fā)展，抗腫瘤藥物研究進(jìn)入到一個新紀(jì)元，相信未來人們對腫瘤等問題的研究會越來越透徹。通過設(shè)計不同針對p53-MDM2/MDMX作用機(jī)制藥物的聯(lián)合運(yùn)用，定能為臨床治療帶來非常好的療效。由于有些藥物對MDM2/MDMX的特異性不同，有些還存在副作用，隨著對MDM2/MDMX雙效抑制劑的不斷深入研究，相信會有更多高效且副作用小的抑制劑被發(fā)現(xiàn)，使人們對腫瘤的認(rèn)識和治療上升到一個新的階段。總之，目前關(guān)于MDM2、MDMX在腫瘤發(fā)生機(jī)制，二者的抑制劑在治療中的作用及其對預(yù)后影響的認(rèn)識都是很有限的，有待進(jìn)一步研究。

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Research Progress on Inhibitors of MDM2 and MDMX

ZHANG Yi-fan，YANG Wen-si，XU Wei,RAO Jian-jun,XU Jian-hao,HU Zhong-ping,GONG Chun-jie

(IndustrialFermentationCollaborativeInnovationCentreofHubei,FermentationEngineeringKeyLaboratoryoftheMinistyofEducation,SchoolofBiologicalEngineeringandFoodScience,HubeiUniversityofTechnology,Wuhan430068,China)

Genemutationofp53oroverexpressionofitsrepressorssuchasMDM2andMDMXoftenleadtoinactivationofp53incancercells.InhibitorsofMDM2andMDMXcanrestoretheactivityofp53thatinvolvedinapoptosisinductionandcellgrowthinhibition.InhibitorsofMDM2andMDMXhavebeenattractingagreatdealofattentions.TheresearchprogressoninhibitorsanddualinhibitorsofMDM2andMDMXisreviewedinthispaper.

MDM2；MDMX；p53；inhibitor；antitumordrug

湖北工業(yè)大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項(xiàng)目(201510500063)

2016-06-06

張一帆，男，湖北孝感人；通訊作者：宮春杰，博士，講師，研究方向：分子生物學(xué)，E-mail：gongcj606@163.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2016.11.012

張一帆，楊文思，徐威，等.MDM2與MDMX抑制劑的研究進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程，2016，33(11)：57-62.

TQ 460

A

1672-5425(2016)11-0057-06