氟維司群500 mg治療激素受體陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察

宋國紅，邸立軍，邵　彬，張如艷，冉　然，王　環(huán)，雷　雯，宛鳳玲，李惠平

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142

氟維司群500 mg治療激素受體陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察

宋國紅，邸立軍，邵彬，張如艷，冉然，王環(huán)，雷雯，宛鳳玲，李惠平

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌；氟維司群；激素受體陽性；無進展生存時間

對于激素受體陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，如果疾病進展較緩慢，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移危象，內(nèi)分泌治療是首選的治療手段［1］。氟維司群是一種新型的選擇性雌激素受體(estrogen receptor，ER)下調(diào)劑，它能高親和力地結(jié)合、阻斷并下調(diào)ER，發(fā)揮了完全的抗雌激素作用［2］。氟維司群的療效具有劑量依賴效應(yīng)［3］，CONFIRM研究證實，對既往內(nèi)分泌治療后進展的絕經(jīng)期乳腺癌患者采用氟維司群500 mg與250 mg治療，二者相比，500 mg在無進展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)方面均都有顯著優(yōu)勢［4-5］。本研究回顧性分析了500 mg氟維司群在中國ER陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性，并對可能的影響因素做相關(guān)分析。

1　　資料和方法

1.1一般資料

回顧性分析2014年1月—2015年12月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科接受氟維司群500 mg治療的62例激素受體陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

1.2治療方案

氟維司群500 mg于第1、14和28天深部肌肉注射，之后每28 d天重復(fù)，28 d為1個周期，治療至患者出現(xiàn)疾病進展、不良反應(yīng)不可耐受、患者拒絕用藥或失訪，每2～3個周期進行療效評價。6例人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性患者，均為既往曲妥珠單抗治療失敗的患者，1例為曲妥珠單抗和拉帕替尼治療均進展后的患者。2例目前應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合氟維司群，4例為單用氟維司群。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

PFS定義為從患者接受氟維司群治療開始至腫瘤進展或患者死亡的時間。OS定義為從患者接受氟維司群治療開始至患者死亡或末次隨診的時間。按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1對治療效果進行評價［6］。療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。CR為所有病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；PR為病灶最大直徑之和減少30%；SD為病灶最大直徑之和縮小未達到PR，或增大未達到PD；PD為病灶最大直徑之和增加大于等于20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(objective response rate，ORR)為發(fā)生CR和PR的患者例數(shù)與總例數(shù)的比值；臨床不良反應(yīng)分級按照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC) 4.03進行評估［7］。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析。PFS及OS使用Kaplan-Meier方法進行生存分析。兩組間的單變量比較采用Log-rank檢驗，多因素分析采COX比例風(fēng)險回歸模型。所有P值及置信區(qū)間均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　　結(jié)果

2.1患者臨床病理特征

62例接受500 mg氟維司群治療的患者的中位年齡為59歲(40～92歲)，其中44例為絕經(jīng)后患者，18例為應(yīng)用卵巢抑制藥物患者。所有患者均為受體陽性患者，ER陽性患者59例(95.2%)，其他3例為ER陰性，PR陽性?；颊吲R床病理特征見表1。

2.2療效

62例患者均可以評價近期療效。其中PR 5例(8.1%)，SD 29例(46.8%)，PD 28例(45.2%)。中位隨訪時間為13.3個月(3.6～26.2個月)，2例患者失訪，50例進展，10例患者尚未進展。患者中位PFS為4.9個月(3.1～6.6個月，圖1)。截止到最后隨訪日期，中位OS尚未達到。死亡14例，46例患者未死亡。患者OS為3～35個月，1年生存率為70.8%，2年生存率為63.6%(圖2)。

表1　62例氟維司群治療患者的臨床病理特征Tab. 1 The clinicopathological characteristics of the 62 patients received fulvestrant

圖1　　62例氟維司群治療患者中位PFS為4.9個月(3.1～6.6個月)Fig. 1 The median PFS of 62 patients received fulvestrant was 4.9 months (3.1-6.6 months)

圖2　　62例氟維司群治療患者OS分析Fig. 2 The overall survival of the 62 patients received fulvestrant

2.3臨床病理特征對PFS的影響

單因素分析：對月經(jīng)狀態(tài)、ER、孕激素受體、HER-2、是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、大于等于3個轉(zhuǎn)移部位、輔助內(nèi)分泌治療分類、是否輔助化療、氟維司群治療時內(nèi)分泌線數(shù)、氟維司群治療前化療線數(shù)、氟維司群治療時化療+內(nèi)分泌線數(shù)、無病生存時間(disease free survival，DFS)進行Log-rank單因素分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。進一步將以上因素納入Cox多因素分析，氟維司群使用前化療線數(shù)顯著影響患者PFS(P=0.008，HR=2.75，表2)。

表2　患者臨床病理特征對于PFS的影響Tab. 2 The influence of the 62 patients’ clinicopathological characteristics on progression free survival

2.4不良事件

12例患者注射部位疼痛3級，1例患者出現(xiàn)臀部注射部位血腫，對癥治療后約1個月吸收，無后遺癥。其余未見嚴重不良事件。

3　　討論

既往研究顯示，氟維司群250 mg在二線內(nèi)分泌治療中與阿那曲唑1 mg療效相當(dāng)，PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義［8］，而氟維司群500 mg無論在PFS還是OS均優(yōu)于氟維司群250 mg［4-5］，因此目前氟維司群的常規(guī)推薦劑量為500 mg。

氟維司群500 mg同樣在一線治療中也獲得了非常好的療效，與阿那曲唑1 mg相比，TTP和OS均顯示出明顯的優(yōu)勢［9］，已有的回顧性分析結(jié)果也顯示，早期一線應(yīng)用的療效優(yōu)于二線及以后的治療［10-11］。在本回顧性分析中，超過90%的患者在輔助治療階段應(yīng)用過他莫昔芬或芳香化酶抑制劑，應(yīng)用氟維司群中位PFS為4.9個月，與以往報道數(shù)據(jù)類似，但一線、二線及二線以上治療的PFS分別為5.6、4.9及4.8個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.624)。

在影響PFS因素的單因素分析中，因為入組患者數(shù)較少，未能顯示出明確的顯著相關(guān)因素，但一些觀察到的臨床數(shù)據(jù)仍然能給我們一些提示：ER陽性者較ER陰性者(孕激素受體陽性)PFS長，分別為4.9和3個月，說明ER對于指導(dǎo)內(nèi)分泌治療的意義大于孕激素受體；HER-2陰性者較HER-2陽性者PFS長，分別為4.8與3個月，說明HER-2陽性者與ER通路之間存在一些交叉影響；轉(zhuǎn)移數(shù)目小于3個的較大于等于3個的PFS長，分別為5.6和3個月，說明腫瘤負荷小的更容易從內(nèi)分泌治療中獲益；未行輔助化療的較行輔助化療的PFS長，分別為10.3與4.5個月，說明惡性度低分期早的患者(這些患者往往不需要輔助化療)即使復(fù)發(fā)后仍然更容易從內(nèi)分泌治療中獲益；氟維司群治療前無化療者較多線化療后的PFS長，無化療、一線化療后、二線及以上化療后的PFS分別為5.6、3.7和3.3個月，說明早期應(yīng)用內(nèi)分泌治療的重要性，而且在多因素分析中也支持這個結(jié)果；但是DFS時間大于等于5年者較小于5年的PFS卻短，分別為3.6和5.6個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可能是因為本研究中僅16例患者為一線治療，其他絕大多數(shù)患者后續(xù)治療較復(fù)雜，影響了DFS的因素。本研究62例患者無嚴重不良事件出現(xiàn)，安全性高，耐受性好。

總之，本研究顯示對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，氟維司群500 mg無論是一線應(yīng)用還是在多線內(nèi)分泌及化療失敗后應(yīng)用，均能獲得較好的療效，且對有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者同樣有效。

［1］ CARDOSO F, COSTA A, NORTON L, et al. ESO-ESMO 2ndinternational consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) dagger［J］. Ann Oncol, 2014, 25(10): 1871-1888.

［2］ LONGX, NEPHEWKP. Fulvestrant (I C I 182,780)-dependent interacting proteins mediate immobilization and degradation of estrogen receptor-alpha［J］. J Biol Chem, 2006, 281(14): 9607-9615.

［3］ ROBERTSON J F, NICHOLSON R I, BUNDRED N J. Comparison of the short-term biological effects of 7alpha-［9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl］estra-1,3,5, (10)-triene-3,17beta-diol (Faslodex) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer ［J］. Cancer Res, 2001, 61(18): 6739-6746.

［4］ DI LEO A, JERUSALEM G, PETRUZELKA L, et al. Results of the CONFIRM phase Ⅲ trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(30): 4594-4600.

［5］ DI LEO A, JERUSALEM G, PETRUZELKA L, et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial［J］. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(1): 337.

［6］ EISENHAUER, E A, THERASSE P, BOGAERTS J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)［J］. Eur J Cancer, 2009, 45(2): 228-247.

［7］ National Cancer Institute. NCI common terminology criteria for adverse events (CTCAE)v.4.03［EB/OL］.http://evs.nci. nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html, 2015-01-14.

［8］ HOWELL A, ROBERTSON J F, ABRAM P, et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial［J］. J Clin Oncol, 2004, 22(9): 1605-1613.

［9］ ROBERTSON J F, LINDEMANN J P, LLOMBART-CUSSAC A, et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast cancer: follow-up analysis from the randomized ‘FIRST’ study ［J］. Breast Cancer Res Treat, 2012, 136(2): 503-511.

［10］ 姜航, 王濤, 張少華, 等. 氟維司群治療曾接受過芳香化酶抑制劑治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究［J］.中國癌癥雜志, 2013, 23(3): 224-228.

［11］ 趙燕南, 張淑娟, 陳瀟雨, 等. 500 mg氟維司群治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性［J］. 中華乳腺病雜志(電子版), 2015, 9(5): 292-297.

Efficacy analysis of fulvestrant 500 mg treatment for patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer

SONG Guohong, DI Lijun, SHAO Bin, ZHANG Ruyan, RAN Ran, WANG Huan, LEI Wen, WAN Fengling, LI Huiping
(Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research, Ministry of Education, Department of Breast Oncology, Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing100142, China)
Correspondence to: LI Huiping E-mail: huipingli2012@hotmail.com

Advanced breast cancer; Fulvestrant; Hormone receptor-positive; Progression free survival

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.11.014

R737.9

A

1007-3639(2016)11-0957-04

李惠平E-mail：huipingli2012@hotmail.com

（2016-05-03

2016-09-10）