三維斑點(diǎn)追蹤成像及左心室整體心肌應(yīng)變?cè)u(píng)價(jià)化療對(duì)肺癌患者的心臟毒性

陳 娜,鄭 慧,周 旺,李朝密,許芳芳,胡莉莉,陸友金

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三維斑點(diǎn)追蹤成像及左心室整體心肌應(yīng)變?cè)u(píng)價(jià)化療對(duì)肺癌患者的心臟毒性

陳 娜1,鄭 慧1,周 旺1,李朝密1,許芳芳1,胡莉莉1,陸友金2

目的 應(yīng)用三維斑點(diǎn)追蹤成像(3D-STI)技術(shù)分析化療對(duì)肺癌患者左室心肌收縮功能的影響。方法 追蹤觀察54例擬行化療的肺癌患者，分別采集化療前、化療3個(gè)周期、化療6個(gè)周期三個(gè)時(shí)點(diǎn)的常規(guī)超聲心動(dòng)圖數(shù)值和3D-STI應(yīng)變參數(shù)，應(yīng)用后者獲得左心室整體面積應(yīng)變(GAS)、整體縱向應(yīng)變(GLS)、整體圓周應(yīng)變(GCS)、整體徑向應(yīng)變(GRS)等參數(shù)，對(duì)上述參數(shù)進(jìn)行比較分析，并應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)價(jià)三維應(yīng)變參數(shù)對(duì)診斷心臟毒性的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果 化療6個(gè)周期組GAS、GLS、GCS明顯低于化療前組、化療3個(gè)周期組(P<0.05)，化療3個(gè)周期組GAS、GLS明顯低于化療前組(P<0.05)；ROC曲線顯示，左心室GAS的曲線下面積為0.947，以-30.2%為截?cái)嘀禃r(shí)，判斷化療藥物對(duì)左室功能損害的特異性為91.2%，敏感性為85.0%。結(jié)論 GAS檢出化療藥物對(duì)肺癌患者心臟毒性的特異性、敏感性較高，3D-STI可早期檢測(cè)化療藥物對(duì)肺癌患者的心臟毒性損害，具有較高的臨床參考價(jià)值。

超聲心動(dòng)描記術(shù)；肺癌；左心室功能；應(yīng)變；三維斑點(diǎn)追蹤顯像

培美曲塞聯(lián)合順鉑為目前肺癌患者常用的化療方案，但其可使患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增強(qiáng)。三維斑點(diǎn)追蹤成像(three-dimensional speckle tracking imaging, 3D-STI)技術(shù)是對(duì)立體空間內(nèi)運(yùn)動(dòng)的心肌組織進(jìn)行追蹤的新技術(shù)，不受心肌運(yùn)動(dòng)方向的限制，可以客觀、準(zhǔn)確地追蹤心肌運(yùn)動(dòng)的軌跡，更好地評(píng)估心肌在三維空間內(nèi)的復(fù)雜形變[1]。左室收縮功能降低時(shí)，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF) 有可能未出現(xiàn)異常，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷化療藥物的心臟毒性尤為重要。該研究應(yīng)用3D-STI技術(shù)評(píng)價(jià)肺癌化療方案對(duì)患者左心室心肌收縮功能的影響，并探討左室各整體應(yīng)變參數(shù)在評(píng)價(jià)其心臟毒性中的診斷價(jià)值，旨在早期檢測(cè)出患者心肌功能的損害，指導(dǎo)臨床用藥。

1 材料與方法

1.1 病例資料 收集2015年2月～2016年2月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科和腫瘤科擬行化療的肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 化療方案為培美曲塞(500 mg/m2)加順鉑(75 mg/m2)，間隔時(shí)間為21 d，一個(gè)療程為6個(gè)周期；② 化療前后及化療期間檢測(cè)心電圖未見明顯異常；③ 排除高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病等心血管疾病；④ 肝腎功能相關(guān)生化指標(biāo)未見明顯異常；⑤ 超聲圖像質(zhì)量基本清晰，達(dá)到3D-STI采集與分析要求；⑥ 預(yù)期其生存期>24個(gè)月。最終符合條件且隨訪成功的患者共54例，其中女23例，男31例；年齡44～75(61.78±8.85)歲。分別在患者化療前、化療3個(gè)周期和化療6個(gè)周期時(shí)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖和3D-STI檢查。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查 選用GE ViVid E9彩色多普勒超聲診斷儀的M5S探頭(頻率1.7～3.3 MHz)。受檢者取左側(cè)臥位，連接心電圖。在左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量室間隔舒張末期厚度(interventricular septal thickness at end-diastole，IVSd)、左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular internal dimension at end-diastole，LVIDd)、左室后壁舒張末厚度(left ventricular posterior wall thickness attend-diastole，LVPWd)。利用改良雙平面Simpson法測(cè)量LVEF。

1.2.2 3D-STI檢查及相關(guān)數(shù)據(jù)處理 選用GE ViVid E9的4V-D心臟容積探頭(頻率1.7～3.3 MHz)，受檢者取左側(cè)臥位，連接心電圖。取標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面，將左心室至于圖像中央，啟動(dòng)4D模式，幀頻>[心率(heart rate,HR)×40%]幀/s，囑患者呼氣末屏氣，無拼接錯(cuò)位后連續(xù)采集6個(gè)心動(dòng)周期的實(shí)時(shí)左心三維全容積圖像。啟動(dòng)四維自動(dòng)左室心功能分析(4D Auto LVQ)軟件，軟件自動(dòng)逐幀追蹤描記心內(nèi)膜和心外膜，也可進(jìn)行手動(dòng)調(diào)整。軟件會(huì)將左心室心肌劃分17個(gè)節(jié)段，分別追蹤顯示各節(jié)段的應(yīng)變曲線和牛眼圖(圖1)，測(cè)得左室整體面積應(yīng)變(global area strain，GAS)、整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)、整體圓周應(yīng)變(global circumferential strain,GCS)、整體徑向應(yīng)變(global radial strain,GRS)。同時(shí)獲得的常規(guī)數(shù)據(jù)如下：心輸出量(cardiac output,CO)、心率(human rate，HR)、球形指數(shù)(spherical index,SPI)、左室舒張末期質(zhì)量(left ventricular end-diastolic mass,EDmass)、左室收縮末期質(zhì)量(left ventricular end-systolic mass,ESmass)。

2 結(jié)果

2.1 左心室非應(yīng)變參數(shù)間的比較 3組間非應(yīng)變參數(shù)LVIDd、IVSd、LVPWd、LVEF、CO、HR、SV、SPI、EDmass、ESmass之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 3D-STI各應(yīng)變參數(shù)之間的比較 應(yīng)用單因素方差分析顯示，GAS、GLS、GCS隨化療周期延長(zhǎng)而減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，GRS隨化療周期延長(zhǎng)而減低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再應(yīng)用SNK檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩之間比較，結(jié)果顯示化療6個(gè)周期組GAS、GLS、GCS明顯低于化療前組、化療3個(gè)周期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，化療3個(gè)周期組GAS、GLS明顯低于化療前組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

圖1 各化療階段患者GAS的應(yīng)變-時(shí)間曲線及牛眼圖

項(xiàng)目化療前化療3個(gè)周期化療6個(gè)周期F值P值LVIDd(mm)42．73±2．8542．52±2．7842．41±2．740．1350．874IVSd(mm)8．60±1．118．55±1．058．61±1．090．0400．961LVPWd(mm)7．73±1．077．85±0．997．69±1．060．2450．783LVEF(%)64．28±4．0563．97±3．9963．33±3．630．6140．543CO(L/min)5．06±0．635．03±0．634．98±0．620．1990．820HR(次/min)79．43±9．7279．48±9．4079．18±9．480．0110．989SV(ml)64．50±7．7363．90±7．6263．45±7．140．1970．821SPI0．41±0．050．41±0．050．40±0．050．2360．790EDmass(g)120．14±9．43119．66±9．96119．41±9．920．0580．944ESmass(g)120．81±9．70120．44±9．65119．83±9．700．1050．901

表2 3D-STI各應(yīng)變參數(shù)之間的比較

與化療前組比較：*P<0.05；與化療3個(gè)周期組比較：#P<0.05

2.3 3D-STI應(yīng)變參數(shù)對(duì)肺癌化療患者心臟毒性的診斷價(jià)值 繪制ROC曲線(圖2)，GAS、GLS、GCS和GRS的曲線下面積(area under the curve, AUC)分別為0.947、0.786、0.671、0.613，其中，GAS和GLS的AUC大于0.7。以約登指數(shù)最大時(shí)得到各應(yīng)變參數(shù)的截?cái)嘀?，GAS的截?cái)嘀禐?30.2%，判斷化療藥物對(duì)左室功能損害的敏感性為85.0%，特異性為91.2%；GLS的截?cái)嘀禐?17.5%，判斷化療藥物對(duì)左室功能損害的敏感性為67.5%，特異性為73.7%(表3)。

圖2 3D-STI各應(yīng)變參數(shù)的ROC曲線

3 討論

培美曲塞不僅可以作為肺癌患者的一線化療藥物，還可以在疾病進(jìn)一步發(fā)展前的維持治療中起作用[2]，但其作為葉酸拮抗劑，可使高半胱氨酸濃度升高，從而導(dǎo)致一系列心血管疾病，另外，其作用機(jī)制一部分同5-氟尿嘧啶，而后者的心臟毒性已經(jīng)確定，故考慮培美曲塞存在心臟毒性的可能[3]。順鉑可導(dǎo)致心律失常、心肌缺血、高血壓等，治療后發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增加[4]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)預(yù)防化療藥物的心臟毒性顯得尤為重要。

化療藥物治療早期多為心臟毒性的亞臨床期，此時(shí)左室收縮功能已受影響，但常規(guī)評(píng)價(jià)指標(biāo) LVEF多未出現(xiàn)異常，其僅在心肌嚴(yán)重受損出現(xiàn)形態(tài)、結(jié)構(gòu)異常時(shí)才有變化。定量組織速度成像(QTVI)及應(yīng)變率成像(SRI)可定量分析局部和整體心肌功能，但具有角度依賴性，且對(duì)幀頻要求高、可重復(fù)性低。Stoodley et al[5]及鄭言言 等[6]應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤成像(2D-STI)技術(shù)研究化療對(duì)癌癥患者左心功能影響時(shí)發(fā)現(xiàn)左室整體縱向應(yīng)變隨化療周期延長(zhǎng)而減低，但2D-STI技術(shù)受到二維平面的限制，不能準(zhǔn)確反映心臟整體功能。而3D-STI技術(shù)能從三維空間上追蹤回聲斑點(diǎn)，描記心內(nèi)膜及心外膜邊界的運(yùn)動(dòng)軌跡[7]，更準(zhǔn)確地反映和評(píng)價(jià)心臟的整體功能。

本研究顯示，GAS在化療3個(gè)周期完成時(shí)即表現(xiàn)出左心室功能損害，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究[8]表明，GAS 能夠早于其他應(yīng)變指標(biāo)發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能的減低，其原因可能是GAS 綜合了縱向和圓周方向的應(yīng)變，對(duì)于發(fā)現(xiàn)心臟功能細(xì)微變化的敏感性更高。本研究繪制的ROC曲線顯示，左心室GAS曲線下面積為0.947，以-30.2%為截?cái)嘀禃r(shí)，其特異性為91.2%，敏感性為85.0%，與韓勇 等[9]的研究結(jié)論相符。表明應(yīng)用3D-STI檢測(cè)GAS的特異性和敏感性均較好，能提高化療藥物對(duì)心臟毒性的檢出率。本研究中，GLS同樣在化療3個(gè)周期完成時(shí)即已出現(xiàn)心臟毒性，Mornos et al[10]運(yùn)用3D-STI檢測(cè)化療患者左心室心肌節(jié)段和整體形變時(shí)發(fā)現(xiàn)，GLS下降明顯，早期預(yù)測(cè)心臟毒性的準(zhǔn)確性好，本研究結(jié)果與之相符。GLS減低可能因?yàn)樾膬?nèi)膜下心肌較心外膜下心肌受心室壓力影響大，且分布在心內(nèi)膜下的微血管數(shù)量多，而心內(nèi)膜下心肌主要是縱行纖維，其應(yīng)變反映的是心肌纖維縱向運(yùn)動(dòng)的變化特征[11]。但本研究中，左心室GLS的ROC曲線下面積為0.786，以-17.5%為截?cái)嘀禃r(shí)，其特異性為73.7%，敏感性為67.5%，特異性及敏感性均偏低，對(duì)檢測(cè)化療藥物的心臟損害準(zhǔn)確度不高，原因可能是本研究所用的藥物與以上文獻(xiàn)所用藥物不同，藥物之間的理化性質(zhì)存在差異，也可能與本研究的樣本量較少、隨訪時(shí)間短有關(guān)。

表3 3D-STI各應(yīng)變參數(shù)ROC分析結(jié)果

本研究還顯示，GCS在化療6個(gè)周期完成時(shí)才出現(xiàn)減低，GRS隨化療周期延長(zhǎng)也減低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且GCS和GRS的ROC曲線下面積分別為0.671、0.613，均在0.5～0.7，特異性和敏感性均較低，不適用于檢測(cè)化療藥物導(dǎo)致的左心室早期損害，其原因可能是環(huán)形、螺旋形纖維占心肌纖維比例較小，且GRS同時(shí)追蹤心內(nèi)、外膜的運(yùn)動(dòng)，而化療藥物早期損傷的只是心肌膜[12]，另外，左心室收縮力儲(chǔ)備較大，可能早期只表現(xiàn)為縱向應(yīng)變異常，只有當(dāng)心肌嚴(yán)重受損或心臟整體功能受損時(shí)才會(huì)出現(xiàn)圓周方向、徑向應(yīng)變的變化。

本研究局限性：樣本量較少，且未進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤隨訪；僅研究左心室收縮功能的變化，無法了解化療藥物對(duì)舒張功能的影響；目前3D-STI技術(shù)的時(shí)間及空間分辨率有限，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。筆者將在今后的研究中針對(duì)不足之處進(jìn)一步觀察分析。

綜上所述，3D-STI可多參數(shù)、多角度、全面地評(píng)價(jià)心肌收縮功能的變化。ROC曲線分析提示左心室整體面積應(yīng)變(GAS)診斷的特異性和敏感性較高。采用3D-STI及左心室整體心肌應(yīng)變，可早期檢測(cè)出化療藥物對(duì)肺癌患者心臟的亞臨床損傷，指導(dǎo)臨床及時(shí)調(diào)整化療方案，具有較高的臨床參考價(jià)值。

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Evaluation of cardiotoxicity in lung cancer patients receiving chemotherapy by three-dimensional speckle tracking imaging and global left ventricular myocardial strain

Chen Na, Zheng Hui, Zhou Wang, et al

(DeptofMedicalUltrasonics,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022)

ObjectiveToinvestigatethevalueofthree-dimensionalspeckletrackingimaging(3D-STI)technologyinevaluatingtheinfluenceofchemotherapeuticagentsonleftventricularmyocardialsystolicfunctioninpatientswithlungcancer.MethodsAtotalof54patientswithlungcancerwererecruited.Conventionalechocardiographyand3D-STIderivedparametersweremeasuredinthegroupbeforechemotherapy,at3chemotherapeuticcyclesandat6chemotherapeuticcycles.Theirleftventricularglobalareastrain(GAS),globallongitudinalstrain(GLS),globalcircumferentialstrain(GCS),globalradialstrain(GRS)wereobtainedby3D-STI.Theaboveparameterswerecomparedandanalyzed.Thereceiveroperatingcharacteristics(ROC)curvewasconstructedtodetermineoptimalsensitivityandspecificityforthepredictionoffuturecardiotoxicity.ResultsGAS,GLSandGCSweresignificantlylowerinthegroupat6chemotherapeuticcyclesthanbeforechemotherapyandat3chemotherapeuticcycles(P<0.05)；GASandGLSwerelowerinthegroupat3chemotherapeuticcyclesthanbeforechemotherapywithstatisticalsignificance(P<0.05).TheareaunderROCcurveofGASwas0.947,anditsoptimalcut-offvaluewas-30.2%,withaspecificityof91.2%andsensitivityof85.0%.ConclusionGAShasahighspecificityandsensitivityindetectionofleftventricularmyocardialdysfunction. 3D-STIcanearlydetectthecardiotoxicityofchemotherapeuticagentsinlungcancerpatients.

echocardiography;lungcancer;leftventricularfunction;strain；three-dimensionalspeckletrackingimaging

安徽省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：1401045016)

1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，合肥 2300222安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 230601

陳 娜，女，碩士研究生； 鄭 慧，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail:zhenghuiayfycsk@163.com

時(shí)間：2016-10-12 13:23:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20161012.1323.019.html

R 734.2；R 445.1

A

1000-1492(2016)11-1638-05

10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2016.11.019

2016-06-03接收