腦小血管病的候選基因研究進展

劉承浩 孫麗偉 周衛(wèi)東

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腦小血管病的候選基因研究進展

劉承浩 孫麗偉 周衛(wèi)東

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是引起腦卒中、認知障礙及跌倒等神經(jīng)系統(tǒng)病況的重要原因之一。目前研究顯示，CSVD具有明顯的遺傳易感性，基因多態(tài)性是決定其遺傳性易感性的重要因素之一。候選基因研究是探索某些基因?qū)SVD影響的一種研究方法，目前此方法已成為CSVD領(lǐng)域研究的一個新熱點。候選基因是指疾病病理發(fā)生的各個環(huán)節(jié)中所涉及的與疾病表現(xiàn)相關(guān)的功能蛋白的對應基因中，與發(fā)病一致的基因突變。多個候選基因與CSVD的發(fā)生原因有關(guān)，這些發(fā)病原因主要包括血管危險因素、炎性反應及免疫作用、氧化應激反應、血腦屏障功能障礙相關(guān)等方面。本文將對各種病因相關(guān)的CSVD候選基因的研究進展進行綜述。

腦小血管??；候選基因；基因多態(tài)性

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由于腦的穿支動脈、小動脈、毛細血管及小靜脈的各種病變所導致的一系列臨床、認知、影像及病理綜合征[1]。CSVD在影像學上突出表現(xiàn)為腔隙性腦梗死(腔隙狀態(tài))、腦白質(zhì)變性(腦白質(zhì)疏松、白質(zhì)高信號)、血管周圍間隙擴大及微出血。CSVD是引起腦卒中、認知障礙及精神疾病的重要原因之一。在歐美人群中，約15%～26%的缺血性腦卒中由CSVD引發(fā)，在亞洲人群中該比例達25%～54%[2]。另外，CSVD還可以引起腦內(nèi)出血，相當比例的CSVD還可發(fā)展為血管性癡呆。

CSVD的發(fā)病機制至今尚不明確，有研究表明它是血管性危險因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果[3]。目前候選基因研究已成為CSVD領(lǐng)域的一個新熱點，研究多個候選基因與CSVD之間的因果關(guān)系，有助于更好地從分子生物的層面了解CSVD發(fā)病機制，從而提高該疾病的診斷和治療。候選基因是候選基因法中的概念。候選基因法是指對疾病病理發(fā)生的各個環(huán)節(jié)進行詳細調(diào)查后，確定一個或多個最有可能與疾病表現(xiàn)相關(guān)的功能蛋白，先對其基因和鄰近的遺傳標記做相關(guān)分析，進而找出與發(fā)病一致的基因突變，該突變基因為疾病的候選基因[4]。候選基因研究利用相關(guān)DNA 技術(shù)對病例組和無所研究疾病的對照組進行基因分型，分析基因型及基因頻率在兩組人群中的分布差異，并結(jié)合臨床表型確定單核苷酸多態(tài)性(SNP)是否與疾病的發(fā)生相關(guān)。目前CSVD的候選基因的確定主要依據(jù)常見CSVD發(fā)病原因中所涉及的相關(guān)基因。CSVD發(fā)病原因包括血管危險因素、炎性反應及免疫作用、氧化應激反應、血腦屏障功能障礙以及其他有關(guān)因素。目前研究發(fā)現(xiàn)，上述發(fā)病因素相關(guān)的可能候選基因有36種(表1)[5-28]。本文將就上述CSVD的可能候選基因分別進行綜述。

1 血管危險因素相關(guān)的候選基因

小動脈硬化是CSVD的發(fā)病原因之一，與之相關(guān)的候選基因，包括影響血壓波動、血流變化、血管內(nèi)皮功能及血管結(jié)構(gòu)改變的候選基因，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)相關(guān)基因〔腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因、血管緊張素Ⅱ受體1型(AGTR1)基因、血管緊張素原(AGT)基因、醛固酮合酶基因(CYP11B2基因)〕、NOTCH3、Ⅳ型膠原蛋白α1基因(COL4A1)、蛋白激酶Cη的基因(PRKCH)、凝血因子3(F3)基因等，還包括影響物質(zhì)代謝而造成血管損傷的候選基因，如載脂蛋白E(APOE)基因、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因(MTHFR)、鈣蛋白酶10(CAPN10)基因)等。

顱內(nèi)小血管內(nèi)皮細胞損傷、平滑肌增生、基底膜增厚造成管腔狹窄，最終導致皮層下組織慢性彌漫性或急性局限性缺血改變，后者在影像學表現(xiàn)為腦白質(zhì)變性或腔隙性腦梗死[29]，也可能會導致血管破裂而影像上表現(xiàn)為微出血。RAAS系統(tǒng)相關(guān)基因與該病理變化有關(guān)。兩項關(guān)于ACE基因的Meta分析研究，其中一項納入了37481例腦卒中患者[30]，另一項納入50組病例-對照研究(共納入10070缺血性腦卒中患者和22103例非缺血性腦卒中對照組)[31]，結(jié)果均顯示，ACEI/D基因多態(tài)性對腔隙性腦梗死的影響較大。一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)AGTM235T基因多態(tài)性與白質(zhì)高信號不相關(guān)[5]。而Henskens等[6]的研究顯示，AGTR1 A1166C rs5186的CC型與皮質(zhì)下白質(zhì)高信號的體積呈正相關(guān)。CYP11B2是催化合成醛固酮不可或缺的合成酶。White等[32]的研究顯示CYP11B2基因中-344位置的T等位基因代替C等位基因后會使CYP11B2合成酶生成減少。Verpillat等[7]的研究顯示，CYP11B2基因的rs17799998基因多態(tài)性與白質(zhì)高信號的發(fā)病風險相關(guān)。

表1 CSVD各種病因相關(guān)的候選基因

NOTCH3與小動脈的平滑肌細胞增生密切相關(guān)。一項奧地利的有關(guān)腦卒中預防的群組研究(共納入888例腦卒中患者)結(jié)果顯示，NOTCH3的常見SNP及罕見SNP遍布整個基因，其中常見的SNP，包括rs1043994、rs10404382、rs10423702及rs1043997，并且上述4種基因多態(tài)性與白質(zhì)高信號的發(fā)生及進展相關(guān)[8]。但2015年一項有關(guān)NOTCH3基因與CSVD是否相關(guān)的研究中，共納入腔隙性腦梗死患者1350例、白質(zhì)高信號患者3670例和非腦卒中對照組7397例分別進行分析，結(jié)果提示該基因的4個SNPs與腔隙性腦梗死和白質(zhì)高信號發(fā)生均不相關(guān)[9]。造成以上兩個研究結(jié)果不同的原因，目前推測可能是由于在實驗設(shè)計中的人群選擇及衡量是否患病的選擇標準存在差異。

COL4A1/COL4A2基因是編碼血管基底膜的主要成分，該基因發(fā)生突變后會引起血管基底膜結(jié)構(gòu)改變，進而導致家族性CSVD、深部腦內(nèi)出血、腔隙性腦卒中及白質(zhì)高信號的改變。一項有關(guān)COL4A1/COLA2與CSVD相關(guān)性的meta分析研究顯示，COL4A2基因中新發(fā)現(xiàn)的3個基因多態(tài)性rs9521732、rs9521733、rs9515199均與癥狀性CSVD，特別是與深部腦出血的發(fā)生相關(guān)[10]。

現(xiàn)有研究顯示，下述候選基因可能通過影響腦內(nèi)的血流分布引起CSVD的發(fā)生，但其具體機制尚不明確。PRKCH主要表達于發(fā)生動脈粥樣硬化改變的血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞，可以加重動脈粥樣硬化病變。一項日本的病例-對照研究(共納入491例腔隙性腦梗死和485名健康對照)顯示，PRKCH1425G/A基因多態(tài)性與腔隙性腦梗死有關(guān)[11]，但之后的一項日本研究(共納入295例腔隙性腦梗死和496名健康對照)則表明PRKCH1425G/A基因多態(tài)性與腔隙性腦梗死無關(guān)[12]。兩項研究結(jié)果存在差異，2011年的一項Meta分析研究納入腔隙性腦梗死患者2195例、健康對照3192名，將該基因多態(tài)性與腔隙性腦梗死是否相關(guān)的研究進行整合分析，結(jié)果顯示PRKCH1425G/A基因多態(tài)性與腔隙性腦梗死在日本人群和中國人群中均存在相關(guān)性[13]。Smith等[14]研究了包括F3基因、酪氨酸激酶受體配體(KITLG)基因、CAPN10基因及MMP2基因等多個基因的SNP及其相互作用CSVD發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)其中F3、KITLG、CAPN10、MMP2等4個SNPs分別通過影響凝血機制、內(nèi)皮細胞的增生及造血干細胞增殖、細胞外基質(zhì)重塑及血糖水平等機制影響白質(zhì)高信號的發(fā)生。Fornage等[15]的一項研究顯示MMP3基因、MMP9基因及MMP13基因等基因突變均與白質(zhì)高信號發(fā)生相關(guān)。

高脂血癥是血管損傷的危險因素，目前研究較多的參與脂類代謝的候選基因有APOE基因和CETP基因。另有研究顯示高同型半胱氨酸血癥是CSVD的獨立危險因素，目前已知與之相關(guān)的候選基因為MTHFR。一項包含10項研究納入7351例腦微出血患者的Meta分析顯示，與APOEε3/ε3比較，APOEε4增加了腦微出血，特別是腦葉微出血的風險[33]。Paternoster等[5]有關(guān)腦白質(zhì)高信號與基因多態(tài)性關(guān)系的研究中，對樣本例數(shù)超過2000例的基因，包括ACE(I/D)(樣本量為2316例)、AGTM235T(樣本量為2702例)、APOE(ε4+/-)(樣本量為8546例)、MTHFRC677T(樣本量為2796例)分別進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，APOE(ε4+/-)基因多態(tài)性、MTHFRC677T及AGTM235T與白質(zhì)高信號不相關(guān)，ACE(I/D)基因多態(tài)性與白質(zhì)高信號發(fā)生相關(guān)。Szolnoki等[16]的半定量研究提示MTHFRC677T及年齡與白質(zhì)高信號體積呈正相關(guān)，攜帶T等位基因者的白質(zhì)變性損傷體積大于攜帶C等位基因者。Qureischie等[34]的研究顯示候選基因CETPC629A基因多態(tài)性中的AA型相對于CC型及AC型，額葉白質(zhì)高信號分值較低〔AA型為(2.88±0.45)，CC型及AC型為(4.09±0.28)，P=0.024〕，但對于整個頭顱的白質(zhì)高信號的分值來說，該結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義〔AA型為(12.25±1.71)、CC型及AC為(15.41±1.05)，P=0.12〕。此研究中的分值是指依據(jù)白質(zhì)高信號的數(shù)量、大小及位置制定的分數(shù)，是半定量的計算方法。

2 炎性反應、免疫作用相關(guān)候選基因

腦組織發(fā)生缺血的病理改變后，病變的腦組織會出現(xiàn)繼發(fā)炎性聯(lián)級反應、自身免疫反應及細胞凋亡。這些病理過程均與CSVD發(fā)生相關(guān)，與之相關(guān)的候選基因，包括與炎性反應相關(guān)的候選基因，如白細胞介素6(IL-6)基因、腫瘤壞死因子α(TNF-α)基因、環(huán)氧化物酶2(COX2)基因，以及與自身免疫反應及細胞凋亡有關(guān)的候選基因，如糖皮質(zhì)激素受體(NR3C1)基因、WW結(jié)合域結(jié)合蛋白2基因(WW domain binding protein 2 gene，WBP2基因)、三重基序蛋白65基因(tripartite motif-containing genes 65，TRIM65基因)、三重基序蛋白47基因(tripartite motif-containing genes 47，TRIM47基因)、白介素-5受體α亞基(IL5RA)基因、整合素β6(ITGB6)基因。

腦組織缺血/再灌注時，內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元等局部被激活，通過釋放如TNF-α和白細胞介素1β(IL-1β)等炎性因子觸發(fā)炎性反應，引起其他細胞因子與炎性代謝產(chǎn)物共同促使白細胞遷移至組織損傷區(qū)，導致血管再閉塞，進而導致CSVD。Fornage等[17]的一項研究顯示IL-6單倍體啟動子上的基因多態(tài)性1510(-174 G/C)和3572均與白質(zhì)高信號的發(fā)生相關(guān)。一項有關(guān)TGF-β1基因第10位密碼子(T+29C)基因多態(tài)性與CSVD的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，TT基因型增加CSVD的發(fā)生風險，而且在進行亞組分析后還提示該基因多態(tài)性與白質(zhì)高信號的發(fā)生相關(guān)[18]。Shan等[19]的關(guān)于COX2 1195G>A和-765G>C基因多態(tài)性與CSVD相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，COX 21195A基因型與白質(zhì)高信號的發(fā)生相關(guān)，但與腔隙性腦梗死發(fā)生無關(guān)；COX2 1195G>A 和-765G>C的基因多態(tài)性在該研究中呈連鎖不平衡，A-1195-G-765單倍體可增加白質(zhì)高信號但不增加腔隙性腦梗死的發(fā)生風險。van Rossum等[20]的一項有關(guān)癡呆和腦白質(zhì)變性與NR3C1基因的研究中發(fā)現(xiàn)，NR3C1基因的ER22/23EK等位基因型可以減低白質(zhì)高信號和癡呆的發(fā)生，是機體的一種保護基因。

CSVD導致的腦組織損傷可能會繼續(xù)誘發(fā)神經(jīng)元自身免疫反應、細胞凋亡以及神經(jīng)再生等病理機制的發(fā)生[35]。目前研究發(fā)現(xiàn)與該病理過程相關(guān)的候選基因有WBP2基因、TRIM65基因、TRIM47基因。一項關(guān)于白質(zhì)高信號研究的Meta分析納入了來自7個不同社區(qū)的9361名歐裔人群，該分析發(fā)現(xiàn)在染色體17q25位點上的6個新的基因多態(tài)性，包括rs3744028、rs9894383、rs936393、rs11869977、rs3744017及rs1055129，分別分布在WBP2、TRIM65、TRIM47上，這些基因位點的突變可以增加白質(zhì)高信號的發(fā)生風險，而且其中rs3744028和rs1055129兩個SNP還分別在法國和冰島兩個不同人種中進行再次分析，結(jié)果仍提示這兩個SNP可以增加白質(zhì)高信號的患病風險[21]。此外，F(xiàn)ernandez等[22]的研究結(jié)果亦顯示IL5RA基因的rs2290608 SNP和ITGB6基因的rs10497212 SNP均與白質(zhì)高信號的發(fā)生相關(guān)。

3 氧化應激反應相關(guān)的基因

腦內(nèi)的小血管病變可能會引起腦組織急性缺血/再灌注損傷，使腦內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，破壞生物膜，最終導致神經(jīng)元自溶。腦組織發(fā)生缺血改變后一氧化氮(NO)增多，并與過氧化物反應后產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)，引起神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷。與以上病理過程相關(guān)的可能候選基因，包括有一氧化氮合酶(NOS)基因和對氧磷脂酶1(PON1)基因。

NOS基因編碼的NOS是NO合成的限速酶，其含量及活性的變化直接影響NO的生成量。目前兩項研究均顯示NOS3基因的SNP多態(tài)性與CSVD的白質(zhì)高信號的發(fā)生相關(guān)。其中一項研究顯示NOS3基因的 rs1800779與白質(zhì)高信號的發(fā)生相關(guān)[22]；另一項研究顯示 NOS3基因的rs1799983的TT基因型與白質(zhì)高信號體積大小呈正相關(guān)[6]。Schmidt等[23]從奧地利預防腦卒中研究中選取264例無神經(jīng)精神疾病的社區(qū)人群進行腦白質(zhì)高信號和PON1基因多態(tài)性關(guān)系的研究，結(jié)果顯示PON1的L54M基因多態(tài)性的LL型與白質(zhì)高信號的病變大小及進展相關(guān)。

4 血腦屏障功能障礙相關(guān)候選基因

血腦屏障功能障礙會引起小血管結(jié)構(gòu)改變(血管壁增厚、結(jié)構(gòu)破壞、破裂)以及血管周圍異常改變(水腫、間隙擴大、組織受損)，從而導致CSVD，與血腦屏障的組成和功能相關(guān)的CSVD候選基因，包括內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白(Claudin-1)基因、肌球蛋白輕鏈激酶基因(MYLK)和細胞周期素依賴性蛋白激酶抑制劑-2A(INK4/ARF)基因。

血腦屏障由緊密連接和黏附連接組成，內(nèi)皮細胞Claudin-1是緊密連接的重要組成部分。Yadav等[24]的研究中發(fā)現(xiàn)了Claudin-1基因的3個SNP，包括rs17501010、rs893051和rs9290927，其中rs9290927基因多態(tài)性與白質(zhì)高信號的發(fā)生相關(guān)。有研究顯示，MYLK基因和INK4/ARF基因通過影響血腦屏障的調(diào)節(jié)功能使腦內(nèi)小血管發(fā)生病理生理改變，前者可降低CSVD的發(fā)生風險，后者可增加CSVD的患病風險，但其具體發(fā)生機制尚不明確[25]。

5 其他相關(guān)候選基因

血管內(nèi)皮細胞、血管周圍細胞、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞構(gòu)成神經(jīng)血管單元，后者在結(jié)構(gòu)和功能上維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)定，其中的任何細胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生病理改變都可能會導致CSVD，這一類CSVD的可能候選基因，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因、驅(qū)動蛋白輕鏈-1(KLC1)基因、α-內(nèi)收蛋白(α-adducin)基因(ADD1)、細胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)基因、α2巨球蛋白(alpha-2-macroglobulin，A2M)基因等。

Taylor等[26]用半定量的研究方法研究BDNF Val66Met基因多態(tài)性與白質(zhì)高信號的關(guān)系，結(jié)果顯示BDNF基因的ValMet66基因型與老年人的白質(zhì)高信號體積大小呈正相關(guān)。

Szolnok等[27]的研究認為KLC1基因中 AA185-406TT單倍體可以增加高血壓合并吸煙患者發(fā)生腦白質(zhì)高信號的風險，而單獨在高血壓患者或吸煙患者中該AA185-406TT單倍體并未增加白質(zhì)高信號患病風險。

ADD1編碼α-內(nèi)收蛋白(α-adducin)，后者是細胞骨架的主要成分，可以促進細胞間的離子轉(zhuǎn)運、調(diào)節(jié)鈉-鉀泵的活動，該基因發(fā)生突變后可能會導致CSVD的發(fā)生。van Rijn等[28]的研究結(jié)果提示ADD1 GT/TT突變增加腔隙性腦梗死的患病風險〔OR=1.36，95%CI(0.98，1.88)，P>0.05〕，而且GT/TT型皮質(zhì)下白質(zhì)高信號體積〔(1.45±0.14)mL〕大于GG型〔( 1.24±0.10) mL，P=0.22)〕，但以上結(jié)果均差異無統(tǒng)計學意義，有待進一步深入研究。

ICAM-1是一種表達于內(nèi)皮細胞和免疫細胞的糖蛋白，ICAM1基因突變后可能會導致CSVD的發(fā)生。有研究顯示該基因多態(tài)性與CSVD發(fā)生有關(guān)系，但具體發(fā)生機制尚不清楚[21]。

A2M基因編碼α2巨球蛋白，后者為蛋白酶抑制劑，可以抑制胰蛋白酶、凝血酶和膠原蛋白酶，有研究顯示該基因可以通過影響腦內(nèi)血流分布引起CSVD發(fā)生，具體病理過程尚不清楚[22]。

綜上，本文綜述了與CSVD相關(guān)的36種候選基因，其中僅2種基因突變?yōu)镃SVD的保護因素，其余均為CSVD的致病因素，但由于樣本量、種族差異等多種原因，目前結(jié)論尚存爭議。CSVD相關(guān)的候選基因研究目前已成為神經(jīng)科研究熱點之一，隨著精準醫(yī)學概念的提出，促使遺傳關(guān)聯(lián)研究與臨床醫(yī)學緊密接軌。今后可以運用候選基因、全基因組關(guān)聯(lián)研究以及全基因組外顯子研究等多種方法尋找相關(guān)致病基因和保護基因，將有助于CSVD的早期預防、診斷和治療。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.04.015

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(首發(fā)2011-6011-01)

063000華北理工大學研究生學院神經(jīng)病學系(劉承浩)；100028煤炭總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(孫麗偉、周衛(wèi)東)

周衛(wèi)東，Email：mtzyyneuro@163.com

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2015-11-24)