細(xì)胞自噬機(jī)制，不可或缺的細(xì)胞質(zhì)量控制系統(tǒng)

趙書毅

摘 要 從“細(xì)胞自噬、細(xì)胞自噬的作用、細(xì)胞自噬機(jī)制的艱難發(fā)現(xiàn)”三個(gè)層面進(jìn)行了解讀，在把握科學(xué)知識(shí)中，引領(lǐng)學(xué)生感悟科學(xué)家的耐心與執(zhí)著，這對(duì)激發(fā)和促進(jìn)學(xué)生的學(xué)科核心素養(yǎng)的提升定會(huì)起到積極作用。

關(guān)鍵詞 細(xì)胞自噬 質(zhì)量控制 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

中圖分類號(hào) Q-49 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 E

文件編號(hào)： 1003 - 7586（2016）11 - 0003 - 02

自噬是細(xì)胞的一個(gè)控制過(guò)程，細(xì)胞自噬機(jī)制是細(xì)胞的一個(gè)重要機(jī)制。因在“細(xì)胞自噬機(jī)制”方面的發(fā)現(xiàn)，日本的大隅良典榮獲2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1 自噬與細(xì)胞自噬

“自噬”一詞源于希臘語(yǔ)前綴“auto-”（自我），和另一個(gè)希臘語(yǔ)單詞“phagein”（吞食）。自噬就是自我吞噬。

細(xì)胞自噬是真核生物中對(duì)細(xì)胞內(nèi)自身成分降解并回收利用的重要過(guò)程。該過(guò)程主要是一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體（如動(dòng)物）或液泡（如酵母、植物）中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用。

2 細(xì)胞自噬的作用

多種生理過(guò)程都與“自噬”相關(guān)。如細(xì)胞可以通過(guò)降解自身的非必需成分來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)和能量，也可以降解一些毒性成分以阻止細(xì)胞損傷和凋亡。細(xì)胞自噬是細(xì)胞里的一個(gè)質(zhì)量控制系統(tǒng)，控制著生物體的生理活動(dòng)，保持著細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)與平衡。

2.1 自噬，細(xì)胞中的清潔作用

自噬把細(xì)胞內(nèi)“壞掉”的一些成分進(jìn)行“清道夫”式的清除，這是細(xì)胞內(nèi)一些成分和結(jié)構(gòu)更新的正常途徑。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)、脂肪分子形成一片一片的雙層膜結(jié)構(gòu)，自噬過(guò)程就開始工作了。膜結(jié)構(gòu)會(huì)自動(dòng)卷曲，形成一個(gè)具有開口的小球，把周圍的細(xì)胞質(zhì)“吞”進(jìn)去；接著小球的開口逐漸封閉，成為吞噬小體（又稱自噬體）；自噬體向溶酶體靠攏并融合，然后把包裹著的分子倒入溶酶體的“消化液”中。經(jīng)過(guò)消化形成的尚可利用的分子碎片，將被送回細(xì)胞質(zhì)循環(huán)利用。

2.2 自噬，細(xì)胞饑餓時(shí)的自救

細(xì)胞或者機(jī)體在缺乏能量或受到外界傷害的時(shí)候，也會(huì)在細(xì)胞里產(chǎn)生雙層膜結(jié)構(gòu)，以包裹自己的一部分細(xì)胞質(zhì)，并運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解。在細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，細(xì)胞可通過(guò)降解自身非必需成分來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)和能量，從而維持基本的生理活動(dòng)，度過(guò)比較困難的時(shí)期。

在缺乏食物時(shí)，基本的生理活動(dòng)肯定不會(huì)立即停止，而是開始分解體內(nèi)儲(chǔ)存的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。最先被分解的是脂肪細(xì)胞，若一直沒(méi)有食物供應(yīng)，肌肉細(xì)胞最終也會(huì)被分解，為基本的生理活動(dòng)提供能量。

可見，不論細(xì)胞的養(yǎng)分是否充足，自噬現(xiàn)象始終處于活躍狀態(tài)，也就是說(shuō)，它一直在一點(diǎn)一點(diǎn)地吞噬細(xì)胞質(zhì)，并不斷更新細(xì)胞質(zhì)中的各種組分。

2.3 自噬，最原始的免疫

自噬作用中最重要的是自我保護(hù)作用，抗衰老、抗損傷。自噬可降解被細(xì)胞吞噬進(jìn)來(lái)的外界物質(zhì)（包括一些死亡的細(xì)胞和一些脂類物等），從而對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。如，被感染之后，自噬能消滅掉入侵的細(xì)菌和病毒。細(xì)胞也利用自噬來(lái)消除受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，以阻止其對(duì)細(xì)胞的損傷。自噬還影響著胚胎的發(fā)育和細(xì)胞變異。

自噬出現(xiàn)異常時(shí)，可能會(huì)誘導(dǎo)疾病發(fā)生。如神經(jīng)退行性疾病，就是很多神經(jīng)元由于蛋白質(zhì)聚合體累積，使細(xì)胞不能正常發(fā)生功能或死亡。異常的自噬與帕金森癥、Ⅱ型糖尿病和其他一些老年疾病有關(guān)。自噬基因突變也可能導(dǎo)致遺傳病，而自噬機(jī)制被干擾還可能導(dǎo)致癌癥。

3 細(xì)胞自噬的研究歷程與細(xì)胞自噬機(jī)制的發(fā)現(xiàn)

3.1 研究從20世紀(jì)50年代持續(xù)到90年代

20世紀(jì)50年代，科學(xué)家觀察到一種含有可消化、降解蛋白質(zhì)、碳水化合物以及脂質(zhì)的新型細(xì)胞器——“溶酶體”。

60年代，科學(xué)家陸續(xù)在溶酶體內(nèi)發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞成分，甚至是細(xì)胞器。比利時(shí)科學(xué)家克里斯蒂安·德·迪夫借助電鏡觀察到了細(xì)胞自噬的現(xiàn)象，揭示了一種可將細(xì)胞內(nèi)容物運(yùn)輸?shù)饺苊阁w的囊泡。他把這些囊泡稱為自噬體，并提出了“自噬”的概念。迪夫因此獲得1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

由于對(duì)自噬過(guò)程研究非常困難，成果進(jìn)展相對(duì)緩慢。其后，大隅良典公布他的研究結(jié)果后，自噬在生理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的功能的重要性才被科學(xué)界意識(shí)到。

3.2 堅(jiān)定中探尋新突破，執(zhí)著中開創(chuàng)新成果

酵母內(nèi)存在一個(gè)巨大的液泡，其功能與人以及其他哺乳動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)的溶酶體相類似。相比人類的細(xì)胞，酵母細(xì)胞更易研究，特別是在鑒定參與復(fù)雜細(xì)胞通路的基因上，酵母細(xì)胞尤其有用。自1988年起，大隅良典就開始將精力集中在研究囊泡內(nèi)蛋白質(zhì)的降解。90年代，大隅良典以酵母為研究人體細(xì)胞自噬的模型。

事實(shí)上，酵母細(xì)胞非常小，其內(nèi)部的結(jié)構(gòu)在顯微鏡下很難被識(shí)別，也不能確定酵母內(nèi)是否發(fā)生了自噬。大隅良典在不斷地實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)了經(jīng)過(guò)改造的、缺乏液泡膜降解酶的酵母。

1992年，大隅良典利用自己所克隆的酵母進(jìn)行了多次實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：酵母遭受饑餓時(shí)，吞噬小體（自噬體）開始在液泡內(nèi)部大量聚集。饑餓的方法激活了細(xì)胞的自噬機(jī)制；在缺乏營(yíng)養(yǎng)的情況下，酵母細(xì)胞出現(xiàn)了大量的自噬現(xiàn)象。人類首次在酵母中看到自噬現(xiàn)象。

當(dāng)細(xì)胞缺乏養(yǎng)分時(shí)，自噬體的活動(dòng)就會(huì)增強(qiáng)，將細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器（不管其功能正常與否）分解成可利用的養(yǎng)分和能量。若遇到養(yǎng)分不足、缺氧、生長(zhǎng)因子缺乏等特殊情況，細(xì)胞就會(huì)組裝更多的自噬體。大隅良典的研究在理解細(xì)胞如何重復(fù)利用其成分方面提供了一種新范式。

大隅良典還進(jìn)行了酵母突變株的篩選。在篩選了上千個(gè)酵母的突變株后，終于在1993年，他找到了一批和自噬有關(guān)的酵母突變體。1994年，通過(guò)遺傳篩選，大隅良典又發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致自噬的第一個(gè)基因。隨后他對(duì)數(shù)以千計(jì)的酵母菌變異樣本進(jìn)行了核對(duì)，發(fā)現(xiàn)了與自噬作用有關(guān)的蛋白質(zhì)，鑒定了15個(gè)和自噬有關(guān)的基因。1998年大隅良典團(tuán)隊(duì)成功克隆出了ATG1基因（autophagy related gene）。之后又有30多個(gè)ATG基因被人類找到。

突變的酵母中充滿了沒(méi)有被降解的吞噬小體的囊泡（自噬體），不僅證明自噬在酵母中確實(shí)存在，而更加重要的是他找到了一種方法，去識(shí)別并觀察在細(xì)胞自噬機(jī)制背后起到關(guān)鍵作用的基因。這是一項(xiàng)突破性的進(jìn)展。不久，基因所編碼的蛋白質(zhì)也從功能層面上被識(shí)別，大隅良典明曉了自噬有關(guān)的信號(hào)通路，闡明了酵母菌體內(nèi)自噬作用的背后機(jī)制。2016年7月份，成功探明了細(xì)胞自噬的啟動(dòng)機(jī)制，7月11日該成果在《Developmental Cell》上發(fā)表。

得益于大隅良典及后來(lái)者的貢獻(xiàn)，人們已知道，自噬由一連串的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物所控制，每一個(gè)都掌管著吞噬小體的萌生或形成的不同階段。自噬控制著重要的生理功能，與酵母相似的復(fù)雜自噬過(guò)程也同樣存在于人類的細(xì)胞內(nèi)。這對(duì)研究人類身體如何適應(yīng)饑餓和對(duì)感染作出反應(yīng)，對(duì)研究癌癥和包括帕金森病、阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病有重大幫助。

大隅良典的研究更新了關(guān)于細(xì)胞物質(zhì)循環(huán)的舊有觀點(diǎn)，開啟了理解自噬作用在許多生理過(guò)程中起關(guān)鍵作用的嶄新道路。如何控制自噬，對(duì)于治療疾病甚至延緩衰老都具有重大意義。當(dāng)下，很多研究人員正在針對(duì)不同疾病的細(xì)胞自噬來(lái)研發(fā)藥物。