來曲唑治療男性少弱精子癥的臨床研究

田芙穎 刁瑞英 鎮(zhèn)萬華 蔡學泳 黃 健 李火金 段永剛

深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心(518035 )

?

·臨床研究·

來曲唑治療男性少弱精子癥的臨床研究

田芙穎 刁瑞英 鎮(zhèn)萬華 蔡學泳 黃 健 李火金 段永剛*

深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心(518035 )

目的：探討應(yīng)用芳香化酶抑制劑—來曲唑治療男性少弱精子癥的臨床效果 。方法：選擇精子濃度<5.0×106/ml，睪酮(T)<10.4 nmol/L， T與雌二醇(E2)比值(T/E2)<0.1的男性不育患者100例，隨機分為兩組，每組50例。來曲唑組應(yīng)用來曲唑2.5mg， 1次/d。對照組給予十一酸睪丸酮膠囊40mg，2次/d，療程均為3個月。每個月進行1次肝腎功能檢查，從開始至結(jié)束時每月對患者血激素水平和精液參數(shù)進行評估。結(jié)果：治療前后比較，來曲唑組E2水平降低、T水平升高，精子濃度、精子活動率、精子正常形態(tài)率和存活率明顯提高(均P<0.01)，對照組則無顯著性變化。來曲唑組有效精子總數(shù)(TFSF)平均增加33.4%，對照組則稍有增加(2.1%)，兩組差異具有統(tǒng)計學性意義(P<0.05)。 結(jié)論：對于少弱精子癥患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑—來曲唑有助于提高T水平、T/E2值和精液參數(shù)。

芳香化酶抑制劑；來曲唑；睪酮/ 雌二醇；少弱精子癥

近年來，芳香化酶抑制劑在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用越來越廣泛[1]。芳香化酶抑制劑通過對芳香化酶抑制作用而抑制雌醇分泌，在一定范圍內(nèi)具有降低雌激素(E2)和升高睪酮(T)的作用。經(jīng)深圳市第二人民醫(yī)院(深圳大學第一附屬醫(yī)院)醫(yī)學倫理委員會的批準，本研究對比觀察使用來曲唑進行治療少弱精子癥的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本中心自2012年8月～2015年8月按照WHO第五版精液檢測標準，選擇精子濃度<5.0×106/ml、T<10.4 nmol/L及T/E2<0.1的男性不育患者100例為研究對象。對象平均年齡30(25～40)歲，平均婚齡2(1～5)年，無成功生育史。將對象隨機分為兩組各50例。對象排除泌尿男科相關(guān)疾病、急慢性傳染病、重要臟器疾病、精神或神經(jīng)性疾病、使用免疫制劑、吸毒或重度吸煙嗜好者，無性功能障礙，染色體分析結(jié)果正常。

1.2 方法

治療前測定兩組對象身高、體重、睪丸容積，性生活后3～7d檢查精液常規(guī)，并抽血檢測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH) 、泌乳素(PRL)、E2、T水平，以及肝、腎功能。來曲唑組口服來曲唑2.5mg/d，療程3個月；對照組口服十一酸睪丸酮膠囊40mg，2次/d，療程3個月。每個月進行1次精液常規(guī)、激素水平和肝腎功能檢查。

1.3 觀察指標

1.3.1 體重指數(shù)(MBI) 測量患者身高和體重，計算MBI(kg/m2)。

1.3.2 睪丸容積 根據(jù)美國默沙東醫(yī)藥有限公司提供的睪丸測量子(12粒體積不同狀的橢圓形硬物(依次標注為1，2，3......，分別代表睪丸相應(yīng)容積)判定睪丸容積；正常范圍15～25ml，<12ml為睪丸發(fā)育不良或萎縮。

1.3.3 激素測定 采用放射免疫法檢測血清FSH、LH、PRL、E2和T水平。

1.3.4 精液的檢測 采用WHO第五版精液檢測標準作為精液質(zhì)量的判斷依據(jù)，并以有效精子總數(shù)[TFSF，精子總數(shù)(×106)×精子活動率(%)×正常形態(tài)精子(%)]評估精子數(shù)量和質(zhì)量[2]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組對象全部完成臨床觀察。治療前兩組對象MBI、睪丸容積、激素(E2、T、T/E2、FSH和LH)水平以及精液量、精子濃度和精子的活動率等比較，均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1、2。

2.2 治療后激素和精液質(zhì)量水平變化

治療后兩組比較，激素水平(FSH、LH、E2、T和T/E2)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。來曲唑組精子濃度、精子活力均較治療前有提高(P<0.05)，對照組則無明顯增加，TFSF來曲唑組平均增加33.4%，對照組平均增加2.1%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。來曲唑組中4例(8%)精液參數(shù)沒有提高。見表2。

2.3 副作用

治療后來曲唑組有2例第1個月末血清谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，發(fā)生率4%(2/50)，第2個月檢查時為正常范圍；4例性欲減退，發(fā)生率8%(4/50)，未給予特別處理，通過改善飲食，徒步鍛煉，充足睡眠得到緩解，未出現(xiàn)勃起功能障礙和其他器官系統(tǒng)的并發(fā)癥。

表1 兩組治療前后生殖激素水平變化

表2 兩組治療前后精液質(zhì)量分析指標變化

3 討論

國內(nèi)報道不孕癥的發(fā)病率占育齡夫婦的12.5%，其中30%～40%為男方原因，少弱精癥為男性不育的常見原因[3]。在男性不育診斷中經(jīng)相關(guān)檢查并排除先天性畸形、免疫、內(nèi)分泌、感染、損傷及精索靜脈曲張等多種病因后，患者的精子濃度，活動力和存活率明顯低于正常者，即特發(fā)性少弱精子癥占有相當大的比例[4]。而近20年以來隨著工業(yè)化的發(fā)展，人們生活方式的改變和周圍環(huán)境的污染，人類的精子數(shù)量也在迅速下降，該病發(fā)病率逐年增加，然而藥物治療效果欠佳。結(jié)合臨床實際，對于精子濃度<5.0×106/ml、T<10.4 nmol/L和T/E2<0.1的男性不育患者，筆者嘗試使用芳香化酶抑制劑—來曲唑治療。因為精子的濃度、活動率與男性不育密切相關(guān)，而精子的生成與T的水平密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)直接補充T不能獲得理想的臨床效果。鑒于國內(nèi)外目前的研究，E2參與男性性腺發(fā)育和生育調(diào)節(jié)，并在男性諸多生理和病理過程中發(fā)揮作用。芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶從而抑制E2的產(chǎn)生和升高T水平。T/E2的平衡是哺乳動物和人類正常性發(fā)育和繁殖必不可少的條件，在睪丸中這種平衡的維護是通過內(nèi)分泌和旁分泌因子的調(diào)節(jié)而涉及芳香化酶的活性。正是通過這種因子的調(diào)節(jié)維持睪丸內(nèi)內(nèi)源性的T水平，保持睪丸的正常生精功能[5]。

芳香化酶是微粒體細胞色素P450酶，是雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶[6]，它主要存在于卵巢、大腦、脂肪、乳房等組織中，它能作用于不同組織中特異性的雄激素底物，產(chǎn)生不同活性的雌激素[7-8]。目前研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑—來曲唑促進排卵的機制主要通過中樞和外周兩種途徑：抑制芳香化酶活性阻礙了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，雌激素水平的下降解除了對下丘腦-垂體-睪丸軸(卵巢軸)的負反饋抑制，致內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，刺激睪丸精原細胞發(fā)育，積聚的雄激素刺激多種分泌因子的表達，并同時作用于睪丸的支持細胞，使其分泌大量雄激素結(jié)合蛋白與大量T相結(jié)合，睪丸內(nèi)高濃度T環(huán)境，使精子的成熟和生成增加，同時增加了FSH受體對支持細胞的表達，也促進了精子的發(fā)育[6]。

本研究結(jié)果提示，在男性生理范圍內(nèi)的血漿E2水平變化與垂體LH水平顯著的相關(guān)。應(yīng)用芳香化酶抑制劑降低E2濃度會導(dǎo)致LH、FSH水平升高，T濃度升高。雖然FSH的釋放主要受抑制素的調(diào)控，但是循環(huán)中E2對男性雄激素水平影響很大，E2水平升高，T水平降低，T/E2比值降低，精子濃度減少和活動率明顯降低是少弱精子男性不育臨床特征[9-10]。早期研究表明服用芳香化酶抑制劑或補充T對精子的濃度和活力有一定積極作用，然而本研究表明單獨使用T并不能改善精子的濃度和質(zhì)量。相比服用芳香化酶抑制劑，或服用他莫昔芬后，T/E2比值降低而增加妊娠率[11-12]。

本研究顯示，治療后E2水平降低，T水平和T/E2比值均增高。由于E2濃度降低，解除了E2對雄激素水平的影響，精子濃度有所增加；同時TFSF在來曲唑組治療后有所增加。有研究認為，來曲唑阻斷了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，睪丸內(nèi)部雄激素水平升高，提高了睪丸支持細胞對FSH受體的表達，增加睪丸細胞對FSH的敏感性，F(xiàn)SH作用的加大同時也降低生精過程對FSH的需求[13]。雌激素水平的下降，解除了其對下丘腦-垂體-睪丸的負反饋作用，致內(nèi)源性FSH和LH水平較治療前基礎(chǔ)狀態(tài)也有所升高，刺激生精細胞發(fā)育成熟增加，同時本研究證實來曲唑組較對照組升高T效果明顯。本研究發(fā)現(xiàn)；一些患有嚴重少精子癥(精子濃度<5.0×106/ml，T<10.4 nmol/L，T/E2值<0.1)，正常的促性腺激素濃度的男性內(nèi)分泌失調(diào)是可用來曲唑治療，而單獨服用十一酸睪酮并不能有效提高T水平和精子參數(shù)。而應(yīng)用芳香化酶抑制劑可提高T水平和T/E2值，提高精子參數(shù)，其作用機制是相似的。本組療效觀察優(yōu)越于使用T或其他藥物制劑[13-14]。

本組研究的設(shè)計原理是基于男性生精過程和精子的成熟周期在3個月左右，藥物劑量采取小劑量，避免較大劑量對體內(nèi)激素水平和激素調(diào)節(jié)機制的影響。應(yīng)用芳香化酶抑制劑主要適用于因T/E2值偏低所致少弱精子癥的男性不育患者，藥物和合適劑量的選擇，是促進機體組織細胞內(nèi)源性激素代謝和獲得治療效果的重要因素，有待繼續(xù)探討。長期服用芳香化酶抑制劑是否對男性有害，對于藥物的副作用和并發(fā)癥目前尚沒有相關(guān)報道，但是絕經(jīng)后乳腺癌婦女服用芳香化酶抑制劑會有骨質(zhì)疏松的風險，膽固醇水平輕微增加[15]。本組研究中少數(shù)患者有肝功能輕度異常，或有性欲減退現(xiàn)象，尚未發(fā)生勃起功能障礙。由于本研究周期短暫，未發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)或者膽固醇水平增加的病例。同時，治療后妊娠情況尚不能統(tǒng)計。因此，臨床上應(yīng)用芳香化酶抑制劑對少弱精子癥治療的效果和用藥安全性仍需要進一步深入研究[16]。

[1] Casper RF, Mitwally MF. Use of the aromatase inhibitor letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome[J]. Clin Obstet Gynecol, 2011, 54(4): 685-695.

[2] Gregoriou O, Bakas P, Grigoriadis C, et al. Changes in hormonal profile and seminal parameters with use of aromatase inhibitors in management of infertile men with low testosterone to estradiol ratios[J]. Fertility and Sterility, 2012, 98(1): 48-51.

[3] 黃宇峰.男性診斷學.上海:第二軍醫(yī)大學出版社，1999:2.

[4] 江魚.男子不育癥診斷和治療進展[J].中國男科學雜志，2000，14(1)：53-54.

[5] 劉志洪，盧一平.芳香化酶抑制劑在男科領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2014，4: 33-40.

[6] Stocco C. Aromatase expression in the ovary: hormonal and molecule regulation[J]. Steroids, 2008, 73(5): 473-487.

[7] Mukherjee S, Sharma S, Chakravarty BN, et al. Letrozole in a low-cost in vitro fertilization protocol in intracytoplasmic sperm injection cycles for male factor infertility: a randomized controlled trial[J]. J Hum Reprod Sci, 2012, 5(2): 170-174.

[8] Simpson ER. Models of aromatase insufficiency[J]. Semin Reprod Med, 2004, 22(1): 25-30.

[9] Pitteloud N, Dwyer AA, DeCruz S, et al. Inhibition of luteinizing hormone secretion by testosterone in men requires aromatization for its pituitary but not its hypothalamic effects: evidence from the tandem study of normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(3): 784-791.

[10] Raven G, de Jong FH, Kaufman JM, et al. In men, peripheral estradiol levels directly reflect the action of estrogens at the hypothalamo-pituitary level to inhibit gonadotropin secretion[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(9): 3324-3328.

[11] Vandekerckhove P, Lilford R, Vail A, et al. Clomiphene or tamoxifen for idiopathic oligo/asthenospermia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2000, (2): CD000151.

[12] Clark RV, Shenns RJ. Treatment of men with idiopathic oligozoospermic infertility using the aromatase inhibitor, testolactone. Results of a double blinded, randomized, piacebo-oontrolled trial with crossover[J]. J Androl, 1989, 10(3): 240-247.

[13] 黃燕平，陳向鋒，平萍，等.外源性雄激素補充治療男性不育：推薦還是屛棄[J].中國計劃生育與婦產(chǎn)科學雜志，2015，1：18-21.

[14] Saylam B, Efesoy O, Cayan S. The effect of aromatase inhibitor letrozole on body mass index, serum hormones, and sperm parameters in infertile men[J]. Fertil Steril, 2011, 95(2): 809-811.

[15] Breast Intermational Group (BIG) 1-98 Collaborative Group, Thuerlimann B, Keshaviah A, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen inpostmenopausal women with early breastcancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(26): 2747-2757.

[16] Schlegel PN. Aromatase inhibiyors for male infertility[J]. Fertil Steril, 2012, 98(6): 1359-1362.

[責任編輯：張 璐]

Clinical study of aromatase inhibitor letrozole to treat oligoasthenospermia of male patients

TIAN Fuyin, DIAO Ruiying, ZHEN Wanhua, CAI Xueyong, HUANG Jian, LI Huoji, DUAN YongGang*ShenzhenSecondPeople'sHospital,TheFirstAffiliatedHospitalofShenzhenUniversity, 518035*Correspondingauthor:yonggangduan@hotmail.com

Objective: To explore the clinical effect of aromatase inhibitor letrozole to treat oligoasthenospermia of men. Method: 100 male infertile patients with sperm concentrations (<5.0×106/ml), testosterone (10.4 nmol/L), and testosterone / estradiol (< 0.1) were randomly divided into two groups, 50 patients in each group. The treatment group took 2.5 mg letrozole once day and the control group was given testosterone undecanoate (40mg, Bid). Both groups took drugs for 3 months. Function of liver and kidney tests were performed every month, and the serum hormone levels and semen parameters were also evaluated every month from the study beginning to the end. Result: The level of estradiol of patients in the treatment group was decreased significantly, whereas testosterone level, the concentration of sperm sperm motility, normal sperm morphology and sperm vitality increased significantly compared with the pretherapy (P<0.01). However, the significant difference of patients in control group cannot be detected. In treatment group, Total functional sperm fraction (TFSF) count increased by an average of 33.4%, but that in control group had increased average 2.1%, which had significant difference (P<0.05). Conclusion: For treating Oligoasthenospermia of infertility patients, aromatase inhibitor letrozole is helpful to increase the level of testosterone, testosterone/estradiol and sperm parameters.

Aromatase inhibitor; Letrozole; Testosterone; Estradiol; Oligoasthenospermia

廣東省自然基金項目(2014A030313652)

2015-10-21

2016-08-13

10.3969/j.issn.1004-8189. 2016.09

*通訊作者：yonggangduan@hotmail.com