胎兒鼻骨、頸項(xiàng)透明層厚度與母體血清學(xué)檢測(cè)聯(lián)合篩查唐氏綜合征

朱繼紅，文珂

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院超聲科，河南 開封 475000）

論著

胎兒鼻骨、頸項(xiàng)透明層厚度與母體血清學(xué)檢測(cè)聯(lián)合篩查唐氏綜合征

朱繼紅，文珂

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院超聲科，河南 開封 475000）

目的探討孕早期鼻骨（NB）、頸項(xiàng)透明層厚度（NT）及孕中期母體血清甲胎蛋白（AFP）和游離β絨毛膜促性腺激素（free-β-HCG）檢測(cè)在篩查唐氏綜合征（DS）中的意義和作用。方法對(duì)2010年3月-2014年6月來(lái)該院婦產(chǎn)保健門診及住院的單胎孕婦共2 185例，于孕11～14周分別進(jìn)行NB及NT測(cè)量，NB缺失為異常，NT≥3 mm為高危；所有孕婦均于孕15～21周進(jìn)行母血清標(biāo)志物AFP和free-β-HCG測(cè)定，利用DS產(chǎn)前篩查分析系統(tǒng)軟件評(píng)估DS風(fēng)險(xiǎn)率，風(fēng)險(xiǎn)率≥1/270為高危。對(duì)篩查出的NB缺失、NT高危及DS高危孕婦進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，在知情同意下進(jìn)行羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞染色體檢查。對(duì)所有孕婦隨訪至妊娠結(jié)局，對(duì)A組（NB+NT）、B組（NB+血清學(xué)檢查）、C組（NB+NT+血清學(xué)檢查）篩查結(jié)果進(jìn)行比較、分析。結(jié)果聯(lián)合篩查組（C組）篩查高危的DS發(fā)生率明顯高于其余兩組，與A、B兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）。結(jié)論在孕早期胎兒NB、NT、孕中期血清學(xué)3者聯(lián)合篩查，可提高胎兒DS產(chǎn)前篩查的可靠性，使有創(chuàng)性診斷羊水穿刺更有針對(duì)性。

唐氏綜合征；胎兒鼻骨；頸項(xiàng)透明層厚度；血清學(xué)檢測(cè)；聯(lián)合篩查

唐氏綜合征（down syndrome，DS）為最常見的染色體疾病之一，占受孕人數(shù)的1∶100～1∶150[1]。該綜合征的臨床特征表現(xiàn)為智力低下和心血管畸形，目前對(duì)這種疾病尚無(wú)有效的治療方法。研究表明[2]，胎兒鼻骨（nasal bone，NB）發(fā)育異常是DS常見的表現(xiàn)型，對(duì)預(yù)測(cè)DS有較高臨床價(jià)值。但孤立性NB發(fā)育異常胎兒染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)較小[3]，需同時(shí)結(jié)合其他系統(tǒng)異常來(lái)共同完成[4]，多種指標(biāo)的聯(lián)合篩查亦是目前DS篩查常用的方法。作為DS常見的表現(xiàn)型，NB異常需結(jié)合那些指標(biāo)來(lái)篩查胎兒染色體異常才能達(dá)到最佳的效果，是目前所需要關(guān)注的問(wèn)題。本研究通過(guò)聯(lián)合頸項(xiàng)透明層（nuchal translucency，NT）厚度和母體血清檢測(cè)這兩種方法，分別對(duì)NB聯(lián)合NT測(cè)量（A組）、NB聯(lián)合血清學(xué)檢查（B組）、NB和NT測(cè)量聯(lián)合血清學(xué)檢查（C組）3種聯(lián)合篩查的結(jié)果進(jìn)行比較、分析，旨在找出最有價(jià)值的產(chǎn)前篩查DS方法，提高DS產(chǎn)前篩查的可靠性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年3月-2014年6月來(lái)河南大學(xué)淮河醫(yī)院婦產(chǎn)保健門診及住院的單胎孕婦。在知情同意下，孕婦于孕11～14周進(jìn)行超聲測(cè)定NB及NT，孕15～21周進(jìn)行母體血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和游離β絨毛膜促性腺激素（free-β-HCG）測(cè)定，3項(xiàng)篩查均參加者共2 185例，年齡18～47歲，平均年齡29.3歲。對(duì)所有參加產(chǎn)前篩查的孕婦追蹤至妊娠結(jié)局。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢測(cè)NB由于鼻軟骨不是單獨(dú)的中間結(jié)構(gòu)，筆者在探測(cè)時(shí)需從一側(cè)向另一側(cè)傾斜探頭，以確保對(duì)鼻骨的有無(wú)做出最確切的評(píng)價(jià)。在正常情況下，取得胎兒面部正中矢狀切面，該區(qū)可觀察到3條回聲線。皮膚下面的較厚且回聲較皮膚高的回聲線代表鼻骨，它和覆蓋在其上的皮膚構(gòu)成了“=”征，第3條線與皮膚幾乎相連但略高一點(diǎn)則為鼻尖的回聲。當(dāng)筆者看到鼻骨的回聲線厚，比皮膚的回聲強(qiáng)時(shí)，筆者認(rèn)為鼻骨是存在的。當(dāng)看不到3線征，或鼻骨的回聲很弱，比皮膚回聲線還細(xì)，筆者認(rèn)為鼻骨缺失。有研究表明[5]，應(yīng)用胎兒NB進(jìn)行定性分析（存在或缺失）來(lái)評(píng)價(jià)染色體異常比用NB發(fā)育不良更為準(zhǔn)確。取得胎兒面部正中矢狀面時(shí)，可觀察到3條回聲線。

1.2.2 超聲檢測(cè)NT取得胎兒正中矢狀切面圖（此切面亦是測(cè)量頭臂長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)切面），并在胎兒自然姿勢(shì)時(shí)測(cè)量。將圖像放大，使影像只顯示胎兒頭部及上胸，并確認(rèn)胎兒背部皮膚。在頸部皮膚高回聲帶的深部顯示無(wú)回聲或低回聲帶即為NT，測(cè)量時(shí)應(yīng)在NT最寬處測(cè)量垂直于皮膚光帶的距離。重復(fù)測(cè)量，并記錄測(cè)量所得的最大數(shù)值。雖然有學(xué)者認(rèn)為，不同孕周使用不同值來(lái)判斷更敏感且更具特異性，但目前大部分研究仍使用頸項(xiàng)透明層≥3 mm為異常標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.3 母體血清學(xué)檢測(cè)取孕婦靜脈血2 ml，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法定量檢測(cè)AFP和free-β-HCG。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，采用DS產(chǎn)前篩查分析系統(tǒng)軟件評(píng)估DS風(fēng)險(xiǎn)率，風(fēng)險(xiǎn)率≥1/270，為高危孕婦。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較用獨(dú)立樣本率的χ2檢驗(yàn)，2 185例孕婦均進(jìn)行NB、NT和血清學(xué)檢查3項(xiàng)篩查。其中，將篩查中出現(xiàn)NB缺失而且NT增厚者，作為A組；NB缺失而且孕中期血清學(xué)檢測(cè)高危者，作為B組；NB缺失、NT增厚、孕中期血清學(xué)檢測(cè)3者均高危者，作為C組。所有孕婦均進(jìn)行隨訪，對(duì)3種篩查方法篩查出DS胎兒的效果進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在知情同意下，共23例高危孕婦（NB/NT/血清學(xué)檢查中1項(xiàng)或多項(xiàng)高危）接受了羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞染色體檢查，發(fā)現(xiàn)染色體異常者15例；亦有部分高危孕婦因其主觀及客觀原因未接受羊膜腔穿刺術(shù)。所有孕婦隨訪至妊娠結(jié)局，又發(fā)現(xiàn)3例染色體異常，故染色體核型異常胎兒共18例。檢查結(jié)果顯示孕中早期NB缺失者28例，孕中早期NT增厚者79例，孕中期血清學(xué)檢測(cè)檢出DS高危152例。在篩查中NB缺失而且NT增厚者（A組）共25例，其中確診DS胎兒7例；NB缺失而且血清學(xué)檢測(cè)高危者（B組）共23例，其中確診DS胎兒7例；NB缺失、NT增厚、血清學(xué)檢測(cè)3者均高危者（C組）共8例。其中，確診DS胎兒6例。A組預(yù)測(cè)DS的敏感性38.89%，特異性99.17%，診斷符合率28%；B組預(yù)測(cè)DS敏感性38.89%、特異性99.26%，診斷符合率28%；C組預(yù)測(cè)DS敏感性33.33%，特異性99.91%，診斷符合率75%，見附表。

A、B、C 3組比較，經(jīng)過(guò)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.043；A、B兩組比較，經(jīng)過(guò)χ2檢驗(yàn)，差異

無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.853；B、C兩組比較，經(jīng)過(guò)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.028；A、C兩組比較，經(jīng)過(guò)χ2檢驗(yàn)，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.018。

附表3種方法篩查DS高危及確診結(jié)果

3 討論

DS是人類最常見的染色體疾病，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)DS胎兒及時(shí)終止妊娠防止和減少DS胎兒出生，是當(dāng)前產(chǎn)前診斷的重要任務(wù)。胎兒羊水穿刺是診斷胎兒染色體異常的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于其是有創(chuàng)性檢查，故不能作為篩查DS的常用方法。近年開發(fā)的非整倍體無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)由于檢測(cè)結(jié)果受多種因素的影響，且費(fèi)用較高，目前尚不能在臨床上大規(guī)模普及應(yīng)用[7]。

DS最為敏感的單一指標(biāo)為NB發(fā)育異?；蛉笔8]，CICERO等[9]確定早孕期超聲檢查NB缺失與DS相關(guān)。不過(guò)單獨(dú)應(yīng)用胎兒NB缺失不能作為染色體異常的篩查指標(biāo)，需結(jié)合其他指標(biāo)來(lái)共同篩查DS[4]。另外，孕11～14周的胎兒NT是目前被廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的胎兒染色體異常尤其DS的重要指標(biāo)，提示胎兒存在心臟畸形和染色體異常的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增大[10]。循證醫(yī)學(xué)證明，在納入超過(guò)200，000例孕婦，包括超過(guò)900個(gè)DS胎兒的合并數(shù)據(jù)中，若假陽(yáng)性率為5%，通過(guò)胎兒NT可篩查出超過(guò)75%的DS及其他嚴(yán)重染色體異常的胎兒[11]。但單純從影像上觀察對(duì)提示染色體異常存在明顯的局限性，常結(jié)合血液生化評(píng)價(jià)胎兒染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)性[12]。孕中期母體血清學(xué)AFP和β-HCG檢測(cè)，是篩查出DS胎兒的重要指標(biāo)。AFP是最早被用于篩查DS的血清標(biāo)記物，DS胎兒由于較正常胎兒發(fā)育遲緩，AFP增加也相對(duì)低于同時(shí)期正常胎兒水平。β-HCG的含量在孕15～21周會(huì)隨著孕周的增加明顯下降，但DS孕婦可能由于胎盤發(fā)生水腫及肥厚致β-HCG分泌量增加[13]，β-HCG含量明顯高于同時(shí)期正常胎兒水平，加上β-HCG血清篩查檢出率高，故成為篩查DS必選的血清標(biāo)記物[14]。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)研究產(chǎn)前診斷與胎兒染色體異常聯(lián)系有較多報(bào)道[15]，聯(lián)合篩查是目前比較理想的胎兒染色體異常篩查模式。不過(guò)采用哪種聯(lián)合篩查方式能提高胎兒DS產(chǎn)前篩查的可靠性，是目前亟待解決的問(wèn)題。NB、NT測(cè)量及孕中期血清學(xué)檢測(cè)等DS篩查常用的指標(biāo)，關(guān)于這些指標(biāo)單項(xiàng)及聯(lián)合篩查DS的方法雖有報(bào)道[16-18]，但還未見到3者聯(lián)合篩查DS的方式。本研究中，2 185例孕婦于孕早期及孕中期均進(jìn)行NB、NT和血清學(xué)檢查3項(xiàng)篩查，最終染色體核型異常的18例。對(duì)比分析NB、NT測(cè)量及母體血清學(xué)聯(lián)合檢測(cè)，與NB聯(lián)合NT測(cè)量、NB聯(lián)合母體血清學(xué)檢測(cè)的這3種篩查方法的篩查DS效果發(fā)現(xiàn)，3種檢出方法的檢查效果有差異；后2種聯(lián)合篩查方法檢查效果相似，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；孕早期NB、NT測(cè)量及孕中期母體血清學(xué)檢測(cè)3種方法聯(lián)合篩查組DS的篩查效果分別與后兩者比較，其特異度及診斷符合率均較好，大大提高了胎兒DS產(chǎn)前篩查的可靠性。而且聯(lián)合檢測(cè)的3種方法均安全、經(jīng)濟(jì)，可以作為早期預(yù)測(cè)DS胎兒常規(guī)指標(biāo)，且實(shí)施起來(lái)也比較方便，很多基層醫(yī)院亦可開展。所以，NB、NT測(cè)量與孕中期母體血清學(xué)檢測(cè)3者聯(lián)合的篩查方式可作為DS篩查的有效方法，大大減少DS篩查的誤差，使后期診斷性羊水穿刺檢查更有針對(duì)性，這對(duì)減少DS胎兒的出生，提高人口質(zhì)量有著重要的意義。

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（張蕾 編輯）

Joint measurement of fetal nasal bone and nuchal translucency and maternal serological test for identification of Down's syndrome

Ji-hong Zhu,Ke Wen
(Department of Ultrasonography,Huaihe Hospital Affiliated of Henan University, Kaifeng,Henan 475000,China)

Objective To discuss the value of ultrasonic measurement of fetal nasal bone(NB)and nuchal translucency(NT)thickness during the first trimester of pregnancy and maternal AFP and free-β-HCG detection during the second trimester of pregnancy in identifying Down's syndrome(DS).Methods A total of 2,185 pregnant women in the outpatient and inpatient departments from March 2010 to June 2014 were selected.The NB and the thickness of NT were detected by ultrasound from the 11th to 14th gestational week.The absence of nasal bone was abnormal and NT≥3 mm was designed as high risk.The levels of maternal serum AFP and free-β-HCG were detected from the 15th to 21st gestational week.The risk of DS was assessed by the software of analysis system of DS prenatal screening,and the risk rate≥1/270 was designed as high risk.Amniotic membrane puncture was performed for chromosome examination of amniotic fluid cells under informed consent.The screening results were compared among group A(NB+NT),group B(NB+maternal serological test)and group C(NB+NT+maternal serological test).Results The incidence of DS in the group C was significantly higher than that of the groups A and B(P＜0.05).Conclusions The joint measurement of NB+NT+maternal serological test can improve the reliability of prenatal screening for DS,and improve the pertinence of invasive amniocentesis.

Down's syndrome;nasal bone;thickness of nuchal translucency;serological test;joint measurement

R714.53

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.22.011

1005-8982（2016）22-0050-04

2016-03-14