術(shù)前血小板計(jì)數(shù)對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

唐少頃 林凱鴻 黃澤寶 李曉銘廣東省揭陽市藍(lán)城區(qū)人民醫(yī)院，廣東揭陽 522000

術(shù)前血小板計(jì)數(shù)對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

唐少頃 林凱鴻 黃澤寶 李曉銘
廣東省揭陽市藍(lán)城區(qū)人民醫(yī)院，廣東揭陽 522000

目的 探討術(shù)前血小板計(jì)數(shù)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系。 方法 選取2009年1月～2012年4月在我院胃腸外科進(jìn)行手術(shù)治療的210例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，分析術(shù)前血小板計(jì)數(shù)與臨床病理資料的關(guān)系，并在術(shù)后進(jìn)行隨訪。使用Log-rank檢驗(yàn)、Cox單因素和多因素分析對(duì)影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析。 結(jié)果 210例結(jié)直腸癌患者中，有74例（35.2%）患者發(fā)現(xiàn)術(shù)前的血小板計(jì)數(shù)升高（＞300×109/L）。術(shù)前血小板計(jì)數(shù)增高的發(fā)生率與TNM分期、T分期、N分期和M分期顯著相關(guān)（P均＜0.05）。Log-rank檢驗(yàn)提示術(shù)前高血小板水平組患者的術(shù)后生存率明顯低于正常水平的患者（χ2= 9.994，P =0.002）。Cox單因素分析顯示，TNM分期、T分期、N分期、M分期、脈管侵犯、外周神經(jīng)侵犯、血清CEA水平和術(shù)前血小板計(jì)數(shù)是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素。Cox多因素分析結(jié)果顯示，TNM分期、N分期、M分期和術(shù)前血小板計(jì)數(shù)是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。 結(jié)論 術(shù)前血小板計(jì)數(shù)增高是結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后的高危因素，可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

術(shù)前血小板計(jì)數(shù)；結(jié)直腸癌；預(yù)后；臨床病理資料

隨著老年化社會(huì)的到來和生活飲食方式的改變，我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)，其中發(fā)病率在我國癌癥中居第五位，死亡率居第三位，嚴(yán)重危害人民的身體健康。隨著診療技術(shù)的提高，結(jié)直腸癌患者術(shù)后的生存率有一定的提高，但其遠(yuǎn)期生存率仍徘徊不前[1]。因此，探討影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素，對(duì)提高其治療效果和改善預(yù)后具有重要意義。據(jù)報(bào)道，近1/3的惡性腫瘤患者在初治時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板增多的現(xiàn)象[2]。目前，已有多項(xiàng)研究表明血小板計(jì)數(shù)增多對(duì)多種惡性腫瘤的進(jìn)展具有促進(jìn)作用，與多種腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)[3-5]，但血小板計(jì)數(shù)與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系仍缺乏相關(guān)的證據(jù)。本研究通過探討血小板計(jì)數(shù)與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療、預(yù)測(cè)預(yù)后提供理論依據(jù)。

表1　結(jié)直腸癌患者術(shù)前血小板計(jì)數(shù)與臨床病理資料的關(guān)系[n（%）]

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究回顧性選取2009年1月～2012年4月在我院胃腸外科接受手術(shù)治療并符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）術(shù)前經(jīng)腸鏡及術(shù)后經(jīng)病理檢查確診為結(jié)直腸癌；（2）均為首次確診，未曾接受任何相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）任一臨床資料缺失或者無完整隨訪資料；（2）合并其他部位惡性腫瘤；（3）1個(gè)月內(nèi)服用過影響血小板數(shù)目藥物；（4）合并嚴(yán)重肝功能障礙，或患有嚴(yán)重感染性疾病、或患有血液系統(tǒng)疾病。

1.2一般資料

根據(jù)本研究的條件，共有210例結(jié)直腸癌患者納入本次研究，所有患者簽署知情同意書后組成隨訪隊(duì)列。其中男137例，女73例，年齡26～81歲，平均（56.35±13.29）歲，中位年齡53歲；結(jié)腸癌78例，直腸癌132例；行根治術(shù)179例，行姑息術(shù)31例。

1.3臨床病理資料收集

由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員查閱病歷收集研究對(duì)象的臨床病理資料，包括性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤體積、組織學(xué)類型、腫瘤分化程度、TNM分期、脈管浸潤、外周神經(jīng)浸潤、癌性腸梗阻、血清CEA水平、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)等。TNM分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2010年頒布的第7版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)。血小板計(jì)數(shù)選取患者術(shù)前最后一次血常規(guī)檢查的結(jié)果，依據(jù)血小板的正常參考值上限，將患者分為高水平組（＞300×109/L）和正常水平組（≤300×109/L）。

1.4隨訪

所有患者出院后進(jìn)行電話隨訪和門診隨訪，術(shù)后第1年每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次，截止日期為2016年4月30日。中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月。總體生存率定義為從術(shù)后第1天開始，至隨訪截止日期仍存活患者的比例。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用率來表示，采用χ2檢驗(yàn)；術(shù)后生存曲線采用Kaplan-Meier法來作圖，并使用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較；單因素分析和多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血小板計(jì)數(shù)與臨床病理資料的關(guān)系

210例結(jié)直腸癌患者中，有74例患者發(fā)現(xiàn)術(shù)前的血小板計(jì)數(shù)升高，占患者總數(shù)的35.2%。術(shù)前血小板計(jì)數(shù)增高的發(fā)生率與TNM分期、T分期、N分期和M分期顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；但與性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤體積、組織學(xué)類型、腫瘤分化程度、脈管侵犯、外周神經(jīng)侵犯、癌性腸梗阻和CEA水平無關(guān)（P均＞0.05）。見表1。

2.2影響結(jié)直腸癌預(yù)后的單因素分析

截止隨訪結(jié)束，共有49例結(jié)直腸癌患者死亡，總體死亡率為23.3%。對(duì)術(shù)前不同血小板水平的患者術(shù)后生存率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為高水平組患者的術(shù)后生存率明顯低于正常水平的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.994，P=0.002），見圖1。對(duì)可能影響預(yù)后的因素，如性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤體積、組織學(xué)類型、腫瘤分化程度、TNM分期、T分期、N分期、M分期、脈管侵犯、外周神經(jīng)侵犯、癌性腸梗阻、血清CEA水平和術(shù)前血小板計(jì)數(shù)等，進(jìn)行Cox單因素分析，結(jié)果顯示，TNM分期、T分期、N分期、M分期、脈管侵犯、外周神經(jīng)侵犯、血清CEA水平和術(shù)前血小板計(jì)數(shù)是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素。見表2。

表2　影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素分析和多因素分析結(jié)果

圖1　不同術(shù)前血小板水平的結(jié)直腸癌患者術(shù)后生存率的比較

2.3影響結(jié)直腸癌預(yù)后的多因素分析

將上述可能影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，TNM分期、N分期、M分期和術(shù)前血小板計(jì)數(shù)是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。見表2。

3　討論

惡性腫瘤產(chǎn)生的臨床癥狀和體征可分為兩大類，一類是由腫瘤本身引起的，另一類是與腫瘤相伴發(fā)的副癌綜合癥。血小板增多與惡性腫瘤具有明顯的相關(guān)性，血小板計(jì)數(shù)在不同的腫瘤類型中增高的程度不同，因此，血小板增高作為一種副癌綜合癥在惡性腫瘤的進(jìn)展轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用[6]。惡性腫瘤引起血小板計(jì)數(shù)增高的機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全明確，可能與以下因素有關(guān)：（1）腫瘤患者體內(nèi)可異常產(chǎn)生大量的血小板生成素（TPO），而TPO是人體內(nèi)最主要的血小板生成調(diào)節(jié)因子，可刺激造血干細(xì)胞向巨核系祖細(xì)胞系分化，從而引起外周血中血小板數(shù)目明顯升高；（2）腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6及粒細(xì)胞集落刺激因子等，能特異性促進(jìn)血小板增殖；（3）腫瘤所導(dǎo)致的貧血與營養(yǎng)不良可引起血小板反應(yīng)性增高；（4）組織壞死，血小板破壞加速，造成代償性血小板增高[7]。此外，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)血小板活化，使得血小板的聚集能力也大大增強(qiáng)，促進(jìn)血小板聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，從而獲得巨大的生存優(yōu)勢(shì)[8]。由于血小板計(jì)數(shù)的檢測(cè)操作便利，標(biāo)準(zhǔn)化程度高，因此，可通過動(dòng)態(tài)觀察該指標(biāo)的變化來反應(yīng)惡性腫瘤的進(jìn)展?fàn)顩r，同時(shí)有助于對(duì)患者的病情和預(yù)后進(jìn)行判斷。

通過探討術(shù)前血小板計(jì)數(shù)與臨床病理資料的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)增高的發(fā)生率與結(jié)直腸癌的TNM分期、T分期、N分期和M分期顯著相關(guān)，血小板計(jì)數(shù)的升高，預(yù)示著腫瘤分期越晚，與陳莉玲等[9]和姚興偉等[10]的報(bào)道結(jié)果相符，說明血小板在結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色。腫瘤細(xì)胞自原發(fā)部位脫落開始，其生物學(xué)行為就與血小板緊密聯(lián)系在一起，血小板可從多個(gè)方面促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，主要包括：形成血小板-腫瘤細(xì)胞復(fù)合物、免疫逃避、增強(qiáng)血管新生能力和加快腫瘤細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)。其機(jī)制主要有：（1）形成血小板-腫瘤細(xì)胞栓子復(fù)合物，充當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面的防護(hù)膜，幫助循環(huán)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和血流動(dòng)力學(xué)引起的損傷；（2）活化的血小板可分泌多種免疫調(diào)節(jié)分子，如血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等，抑制NK細(xì)胞的殺細(xì)胞毒性，從而有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊；（3）激活的血小板表面表達(dá)多種黏附分子，如P-選擇素和血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa，它們與腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的整合素β3結(jié)合，提高腫瘤細(xì)胞與血小板的粘附能力；（4）在腫瘤細(xì)胞遷移過程中，侵蝕血管基底膜是很重要的一步，激活的血小板可通過釋放多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）來降解血管的結(jié)構(gòu)成分，在腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附過程中起著重要的橋梁作用；（5）血小板可誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管形成，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[11]。此外，已有研究表明，抗血小板藥物阿司匹林可顯著減低乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，血小板有望成為惡性腫瘤治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。隨著許多新的抗血小板藥物的面世，在抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中具有非常大的潛力，有望為惡性腫瘤個(gè)體化治療提供新的方向和突破。

本研究中結(jié)直腸癌患者血小板計(jì)數(shù)增高的發(fā)生率為35.2%（74/210），與姚興偉等[10]和陽川華等[13]的報(bào)道結(jié)果相仿。通過比較不同術(shù)前血小板水平的結(jié)直腸癌患者的生存曲線，高水平組患者的術(shù)后生存率明顯低于正常水平組，說明術(shù)前血小板水平是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要影響因素。多因素分析顯示，高血小板水平組患者術(shù)后出現(xiàn)不良預(yù)后結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)約為正常水平組患者的1.872倍，與陳莉玲[9]報(bào)道的結(jié)果相似，說明術(shù)前血小板水平是結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素。血小板計(jì)數(shù)增高導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)不良預(yù)后的可能原因包括：（1）血小板計(jì)數(shù)增高預(yù)示著腫瘤分期較晚，無法進(jìn)行根治術(shù)，只能進(jìn)行姑息性手術(shù)；（2）腫瘤對(duì)周圍組織的浸潤較為嚴(yán)重，為防止術(shù)后復(fù)發(fā)，需做更為廣泛的清掃，導(dǎo)致術(shù)后的恢復(fù)效果較差；（3）對(duì)患者術(shù)后近期和遠(yuǎn)期效果產(chǎn)生較大的負(fù)面影響，使得患者術(shù)后復(fù)發(fā)率升高，從而影響預(yù)后[14-16]。

綜上所述，術(shù)前血小板計(jì)數(shù)增多是結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后的高危因素，術(shù)前血小板計(jì)數(shù)可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。此外，血小板計(jì)數(shù)增高與結(jié)直腸癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移具有密切聯(lián)系，血小板有望成為惡性腫瘤治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

[1] 趙曉敏， 李云濤， 季國忠. 結(jié)直腸癌篩查現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中國臨床研究，2016，29（6）： 108-111.

[2] Sierko E， Wojtukiweicz MZ. Platelets and angiogenesis in malignancy [J]. Semin Thromb Hemost，2004，30（1）： 95-108.

[3] 洪進(jìn)， 毛艷， 陳小松， 等. 血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，36（3）： 369-374.

[4] 龐曉燕， 張頤， 孟祥凱， 等. 血小板增多對(duì)上皮性卵巢癌預(yù)后的影響[J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，43（9）：798-801.

[5] 陳鵬程， 毛偉敏. 初治非小細(xì)胞肺癌患者血小板增高與臨床病理及預(yù)后的關(guān)系[J]. 腫瘤學(xué)雜志，2014，20（12）： 999-1005.

[6] Stone RL， Nick AM， McNeish IA， et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer [J]. N Eng J Med，2012，366（7）： 610-618.

[7] 魏寇準(zhǔn)， 陳曉鵬. 血小板與惡性腫瘤的關(guān)系[J]. 沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，16（1）： 42-44， 53.

[8] Gay LJ， Felding-Habermann B. Contribution of platelets to tumour metastasis [J]. Nat Rev Cancer，2011，11（2）：123-134.

[9] 陳莉玲， 張禮， 李玥伶， 等. 術(shù)前血小板計(jì)數(shù)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（4）： 482-487.

[10] 姚興偉， 李娟， 杜志剛， 等. 大腸癌臨床病例特征與血小板增多關(guān)系的探討[J]. 中國腫瘤臨床，2007，34（8）： 450-453.

[11] 李娟， 羅以勤. 血小板在惡性腫瘤中的作用[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（20）： 2713-2716.

[12] Holmes MD， Chen WY， Li Y， et al. Aspirin intake and survival after breast cancer [J]. J Clin Oncol，2010，28（9）： 1467-1472.

[13] 陽川華， 周曉爽， 趙芹， 等. 血小板計(jì)數(shù)升高對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后近遠(yuǎn)期療效的影響[J]. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2014，21（8）： 980-984.

[14] Sasaki K， Kawai K， Tsuno NH， et al. Impact of preoperative thrombocytosis on the survival of patients with primary colorectal cancer [J]. World J Surg，2012，36（1）： 192-200.

[15] Ferroni P， Spila A， D’Alssandro R， et al. Platelet activation and vascular endothelial growth factor 165 release in hepatocellular cancer [J]. Clin Chim Acta，2011，412（5/6）： 450-454.

[16] 李小兵，熊勇，鄒瑜斌，等.術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（28）：7-10.

Prognostic value of preoperative platelet count in patients with colorectal cancer

TANG Shaoqing LIN Kaihong HUANG Zebao LI Xiaoming
Lancheng District People's Hospital, Guangdong, Jieyang 522000, China

Objective To investigate the relationship between preoperative platelet count and prognosis of patients with colorectal cancer (CRC). Methods 210 CRC patients underwent surgery in our hospital from January 2009 to April 2012 were selected as the study objects. The association between preoperative platelet count and clinicopathological features was analyzed, and the following-up was performed for their survival outcomes. Logrank test, univariate and multivariate analysis of Cox proportional hazard model were used to find out the prognostic factors of CRC patients. Results Among the 210 CRC patients, there were 74 patients (35.2%) with high level of preoperative platelet count (＞ 300×109/L). The incidence of high preoperative platelet count was associated with TNM stage, depth of tumor invasion (T), lymph node metastasis (N), and distant metastasis (M) (P＜0.05). Log-rank test indicated that the survival rate of CRC patients with high level of preoperative platelet count was significantly lower than that with normal level (χ2= 9.994, P =0.002). Univariate analysis showed that TNM stage, depth of tumor invasion (T), lymph node metastasis (N), distant metastasis (M), vascular invasion, perineural invasion, serum CEA, and preoperative platelet count were influencing factors for prognosis of CRC patients. Multivariate analysis showed that TNM stage, depth of tumor invasion (T), lymph node metastasis (N), distant metastasis (M), and preoperative platelet count were independent prognostic factors for CRC patients. Conclusion High level of preoperative platelet count is a high-risk factor for poor prognosis in CRC patients. Preoperative platelet count can be an important index for predicting prognosis of CRC patients.

Preoperative platelet count; Colorectal cancer; Prognosis; Clinicopathological features

R735.34

B

2095-0616（2016）17-133-05

（2016-07-19）