中國兒童精神發(fā)育遲滯致病生物因素的Meta分析

李 靜，陳繼順，強 旭，費可可，陳夢婷，張科進，高曉彩，李軍林

(西北大學(xué) 人口與健康研究所, 陜西 西安 710069)

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·生命科學(xué)·

中國兒童精神發(fā)育遲滯致病生物因素的Meta分析

李 靜，陳繼順，強 旭，費可可，陳夢婷，張科進，高曉彩，李軍林

(西北大學(xué) 人口與健康研究所, 陜西 西安 710069)

評價近20多年來(1992—2016)中國兒童精神發(fā)育遲滯(Mental retardation, MR)發(fā)病狀況與病因,為MR預(yù)防和干預(yù)提供基礎(chǔ)資料。以精神發(fā)育遲滯或智力低下為關(guān)鍵詞,以風(fēng)險因素和病例-對照為聯(lián)合關(guān)鍵詞,檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫有關(guān)MR的研究論文。對篩選的文獻,采用Revman 軟件(version 5.0)合并分析篩選出的數(shù)據(jù)。共納入相關(guān)文獻486篇,按照標(biāo)準(zhǔn)篩選出15篇文獻,涉及MR兒童7329例,正常對照7511例。數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明,在發(fā)病風(fēng)險因素中,新生兒體重低下、MR家族史和早產(chǎn)具有異質(zhì)性,而產(chǎn)時窒息和父母近親結(jié)婚具有較高的一致性。Meta分析顯示MR各因素合并比值依次為:MR家族史(9.90)、產(chǎn)時窒息(7.73)、父母近親結(jié)婚(6.36)、難產(chǎn)(5.60)、早產(chǎn)(4.36)和出生時低體重(3.08)。近20多年來,中國兒童MR發(fā)生影響因素中,家族性遺傳仍然是高風(fēng)險因素,提示積極開展遺傳咨詢和指導(dǎo)有助于降低MR的發(fā)生;其次,產(chǎn)時因素是另一大類風(fēng)險因素,提高醫(yī)務(wù)人員素質(zhì),增強育齡夫婦保健意識,加強圍產(chǎn)期孕婦的監(jiān)護,將會有效降低后天因素導(dǎo)致MR的發(fā)生。

精神發(fā)育遲滯;影響因素;病例-對照研究;Meta 分析

精神發(fā)育遲滯(Mental retardation, MR)目前仍然是我國兒童致殘的主要疾病, 給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟和精神壓力。 我國對8個省市兒童MR患病狀況調(diào)查結(jié)果顯示, 農(nóng)村與城市地區(qū)總患病率為1.2%, 輕度較多,占總數(shù)的60.6%[1]。

MR發(fā)病原因較為復(fù)雜,與大腦發(fā)育和功能有關(guān)的因素,均會不同程度導(dǎo)致MR的發(fā)生,這些因素既可能是單一因素,也可能是多因素的綜合作用[2],一般將其劃分為生物因素和社會文化因素。目前,受研究對象所處的區(qū)域、樣本大小、關(guān)注熱點和研究設(shè)計等諸多因素的限制,對影響因素及作用大小的研究結(jié)論還不盡相同。本文采集公開發(fā)表的中國兒童MR致病影響因素的病例-對照研究數(shù)據(jù),采用Meta分析法,分析了MR發(fā)病的主要影響因素以及各因素的關(guān)聯(lián)程度,為今后開展預(yù)防和干預(yù)兒童MR的工作提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料

分別以“精神發(fā)育遲滯”或“智力低下”或“Mental retardation”為檢索詞,聯(lián)合關(guān)鍵詞“危險因素”和“病例-對照”,在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中文維普數(shù)據(jù)庫中進行文獻檢索。

1.2 方法

在收集的所有文獻中,遵循以下原則選擇文獻:①根據(jù)出版相關(guān)論文情況,設(shè)定檢索年限為1992—2016年,檢索此期間內(nèi)公開發(fā)表的相關(guān)文獻;②MR診斷采用公認(rèn)量表的數(shù)據(jù),如采用Gesell 量表測驗0～3歲兒童發(fā)育商,韋氏幼兒智力量表(C-WYCSI,1992)對4～5歲兒童作智力測驗[3],韋氏兒童智力量表(C-WICS,1993)對6～14歲兒童做智力測驗[4],采用社會生活能力量表(SLPS,1988)做社會適應(yīng)能力評定等[5];③采用病例-對照研究方法的論文,并能夠提供病例組和對照組例數(shù);④研究結(jié)果提供了OR值以及95%的CI值,或者具有可換算值;⑤數(shù)據(jù)完整,統(tǒng)計方法得當(dāng)。排除質(zhì)量差、樣本數(shù)據(jù)較小(n<10)、信息不足等無法利用的文獻,不采用摘要和綜述等文獻。

由2位研究者獨立進行資料采集、提取和質(zhì)量評價,隨后交叉核對。采集文獻原始數(shù)據(jù),利用Meta分析軟件Review Manager (Revman, version 5.0)進行數(shù)據(jù)分析,求OR值、OR95%CI，Z值等,p<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對OR值進行方差齊性檢驗,若Q值統(tǒng)計量p≥0.1,則說明采集的研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性;若p<0.1則顯示采集數(shù)據(jù)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。統(tǒng)計量I2反映統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)異質(zhì)性部分在效應(yīng)量總變異中所占的比重,I2=0 提示研究結(jié)果數(shù)據(jù)具有較高一致性,I2統(tǒng)計量與異質(zhì)性存在正相關(guān);若I2≥50% 則表示研究結(jié)果間存在明顯統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性[6]。綜合考慮Q檢驗結(jié)果與I2統(tǒng)計量,判斷研究結(jié)果的異質(zhì)性。若文獻來源數(shù)據(jù)具有較好一致性,進行固定效應(yīng)模型的數(shù)據(jù)合并;若文獻來源數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。計算合并的OR值及其95%CI,繪制森林圖。對發(fā)表偏倚問題采用Egger′s線性回歸方法對各影響因素的發(fā)表偏倚進行定量檢測,繪制漏斗圖,p值>0.05為所分析的文獻不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 有效數(shù)據(jù)特征

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中文維普數(shù)據(jù)庫中,共檢索到486篇相關(guān)論著,根據(jù)方法部分文獻采用原則,篩選后獲得文獻15篇。其中,病因?qū)W研究的11篇,單純方法學(xué)研究的4篇。15篇文獻共涉及MR兒童7 329例,正常對照7 511例。

2.2 資料的異質(zhì)性檢驗

選擇在臨床上持續(xù)受到關(guān)注的風(fēng)險因素,如難產(chǎn)、窒息、出生低體重、父母近親結(jié)婚,MR家族史以及早產(chǎn)等幾種因素進行文獻來源數(shù)據(jù)的異質(zhì)性檢驗,發(fā)現(xiàn)MR的發(fā)生影響因素中,新生兒體重低下(I290%,p<0.00001)、MR家族史(I293%,p<0.00001)和早產(chǎn)(I256%,p=0.06)數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性,而產(chǎn)時窒息(I2=0,p=0.60)和父母近親結(jié)婚(I247%,p=0.60)具有較高的一致性。

2.3 MR發(fā)生影響因素的Meta分析

2.3.1 危險因素分析 產(chǎn)時窒息和新生兒體重低下研究結(jié)果具有異質(zhì)性,采用了隨機模型合并數(shù)據(jù),而流產(chǎn)次數(shù)、難產(chǎn)、早產(chǎn)和MR家族史研究結(jié)果具有一致性,采用了固定模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析顯示,具有MR家族史兒童的患病風(fēng)險是不具有家族史的9.90倍,位居第一。隨后依次為產(chǎn)時窒息(7.73倍)、父母近親結(jié)婚(6.36倍)、難產(chǎn)(5.60倍)、早產(chǎn)(4.36倍)和出生時低體重(3.08倍)(圖1-6)。

2.3.2 發(fā)表偏倚分析 采用Egger′s線性回歸法對各個影響因素的發(fā)表偏倚進行檢測,p值均>0.05,并且因為直線截距置信區(qū)間包含0點,顯示所分析文獻不存在發(fā)表偏倚。

圖1 MR家族史對精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.1 Meta-analysis for the effect of family history on the risk of MR

圖2 產(chǎn)時窒息對精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.2 Meta-analysis for the effect of intrapartum asphyxia on the risk of MR

圖3 近親結(jié)婚對精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.3 Meta-analysis for the effect of inbreeding parents on the risk of MR

圖4 難產(chǎn)對精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.4 Meta-analysis for the effect of difficult labor on the risk of MR

圖5 早產(chǎn)對精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.5 Meta-analysis for the effect of premature birth on the risk of MR

圖6 出生時體重低下對精神發(fā)育遲滯影響的Meta分析Fig.6 Meta-analysis for the effect of underweight of newborns on the risk of MR

3 討 論

導(dǎo)致兒童MR發(fā)病的風(fēng)險因素較復(fù)雜,一般劃分為生物因素和社會文化因素,前者包括感染、中毒、外傷、出生窒息、營養(yǎng)不良和遺傳因素[7-9];后者包括文化剝奪和心理損傷等。國內(nèi)外研究中,對發(fā)病風(fēng)險因素的分析結(jié)果,因為調(diào)查地域、樣本量大小以及研究者關(guān)注熱點的不同等,使得現(xiàn)有研究結(jié)果之間存在著不一致性和缺乏系統(tǒng)性,從而對預(yù)防和干預(yù)帶來了一定的困難。Meta分析方法可以匯總研究目的相同的多個實驗結(jié)果,將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化一致之后再對相關(guān)數(shù)據(jù)進行合并和綜合評價,進而全面系統(tǒng)地量化平均效果,最大限度減少人為偏倚,其結(jié)果更加全面、真實和可靠,更適合于整個人群總體。由于增加了樣品量和統(tǒng)計效能,Meta分析常用來解決相同研究內(nèi)容結(jié)果不一致的現(xiàn)象。

本研究通過搜集中文文獻數(shù)據(jù)庫,將所有相關(guān)文獻進行篩選,將符合要求的文獻數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性分析,采用Meta分析的方法綜合定量評價MR發(fā)生的風(fēng)險因素,初步明確了我國兒童MR發(fā)生的主要相關(guān)因素以及因素之間的聯(lián)系和強度。研究結(jié)果顯示,MR家族史是兒童MR發(fā)生的最大風(fēng)險因素,提示該因素仍然是目前兒童MR防治的主攻方向。需要在圍婚圍產(chǎn)期積極開展遺傳咨詢與指導(dǎo),以及在產(chǎn)前積極開展產(chǎn)前檢查(染色體G帶分型、微缺失檢測和易感基因突變檢測),從而有助于盡早發(fā)現(xiàn)MR患兒。

本研究結(jié)果還顯示,圍產(chǎn)期因素是導(dǎo)致我國兒童MR的另一類高危因素,依次包括了產(chǎn)時窒息、難產(chǎn)、早產(chǎn)等。其中產(chǎn)時窒息的兒童患病風(fēng)險比正常兒童高了7.73倍,位居第一,與國外報道的結(jié)論(早產(chǎn)未成熟兒、低出生體重兒是導(dǎo)致MR發(fā)生的最重要的高危因素)存在一定偏差,其原因可能包括:第一,我國新生兒窒息人群的百分構(gòu)成比遠高于早產(chǎn)未成熟兒和低出生體重兒,盡管發(fā)生率較低,但具有窒息病史的MR兒童的絕對人數(shù)仍高于具有早產(chǎn)和低出生體重病史者;第二,國內(nèi)研究主要采用的是橫斷面調(diào)查,缺乏前瞻性研究,其大多是關(guān)注于患病率,而非真實的發(fā)病率?？傊?本研究所分析出的產(chǎn)時窒息、難產(chǎn)、早產(chǎn)等圍產(chǎn)期因素是導(dǎo)致我國兒童MR的高危因素,提示了在兒童MR預(yù)防工作中,應(yīng)該加強對醫(yī)務(wù)人員技術(shù)素質(zhì)提高的培訓(xùn),加強對圍產(chǎn)期孕婦的監(jiān)護,從而降低因這些因素所導(dǎo)致MR的發(fā)生。

Meta分析的結(jié)果雖然可以明確相關(guān)因素對MR發(fā)病風(fēng)險的影響,但可能還存在大量機制不明的混雜因素。我們采用Meta分析結(jié)果,以及其他研究者采用的χ2檢驗和多元Logistic回歸分析結(jié)果,都顯示出生低體重是MR發(fā)生的高危因素。但換個角度,新生兒體重在較低的情況下,可能會因新生兒體形較小,生產(chǎn)過程相對比較順利,從而降低了產(chǎn)程風(fēng)險,因而出生低體重有可能又成了降低MR發(fā)生的保護因素。

綜上所述,本研究采用Meta分析方法對近20多年來我國兒童MR發(fā)生影響因素的分析,發(fā)現(xiàn)了有家族性遺傳因素以及產(chǎn)時因素仍然是高風(fēng)險因素。這些結(jié)果將對今后開展兒童MR的預(yù)防與干預(yù)提供了重要參考。

[1] 左啟華,雷貞武,張致祥,等.全國0～14歲兒童智力低下病因流行病學(xué)研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,1994,74(3):134-137.

[2] 張靖.兒童智力低下流行病學(xué)調(diào)查和干預(yù)的研究進展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(5): 560-563.

[3] 龔耀先,戴曉陽.中國韋氏幼兒智力量表C-WYCSI的編制[J].心理學(xué)報，1988(4):364-376.

[4] 龔耀先,蔡太生.中國修訂韋氏兒童智力量表[J].中國臨床心理學(xué)雜志，1994，2(1): 1-6.

[5] 張致祥,左啟華,雷貞武,等.嬰兒-初中學(xué)生社會適應(yīng)能力量表再標(biāo)準(zhǔn)化[J].中國臨床心理學(xué)雜志,1995, 3(1): 12-15.

[6] HIGGINS J,OMPSON S G,DEEK J J,et al.Measuring inconsistency in Meta-analyses[J].BMJ,2003, 327(7414):557-560.

[7] 高然,張翠翠,孫緒丁,等.兒童精神發(fā)育遲滯影響因素的病例對照研究[J].濟寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011, 34(1): 47-49.

[8] 李星明, 陳景武. 兒童智力低下危險因素研究中的1∶1配對Logistic回歸的方法適應(yīng)性檢驗[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2005, 18(4)：342-345.

[9] 梁愛民,張秀玲,武英華,等.北京市0～6歲智力低下兒童的病因及相關(guān)治病因素分析[J].中國兒童保健雜志,2006，14(2)：119-121.

(編 輯 徐象平)

Meta-analysis on major risk biological factors of mental retardation in China

LI Jing, CHEN Jishun, QIANG Xu, FEI Keke, CHEN Mengting，ZHANG Kejin, GAO Xiaocai, LI Junlin

(Institute of Population and Health, Northwest University, Xi′an 710069， China)

In order to provide basic data and evidence supporting potent prevention and interference of mental retardation (MR) occurrence, an integration evaluation was carried out based upon relative reports about morbidity and causes of MR published in Chinese from 1992 to 2016. The key words including risk factors, case-control, mental retardation or intellectual disability were selected for searching in the databases of China National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP and Wanfang. The selected data were conflated and analyzed by using Revman software (Version 5.0). The potential publication bias was analyzed with Egger′s test. In total, 486 articles were screened out, and among those 15 closely-related publications were selected. Totally 7329 cases of MR and 7511 controls were included. Meta analysis was carried out. The results demonstrated that underweight of newborns, family history of MR and premature birth are heterogeneous factors, while both intrapartum asphyxia and inbreeding are consistency ones. the highest pool odds ratio (OR) value was that of family history (9.90), followed by intrapartum asphyxia (7.73), inbreeding parents (6.36), difficult labor (5.60), premature birth (4.36), and underweight of newborns (3.08). Among the risk factors, the family history of MR is still the dominant reason. Continuing implementing genetic consultation and guidance support would be helpful in reducing the risk of MR. In addition, the intrapartum factor should be also paid attention. All efforts, including improving professional characteristic of medical personnel, enhancing individual health consciousness of married couples, and strengthening the monitoring on perinatal pregnant women, should be made to reduce the MR occurrence. The measures proposed are meaningful in preventing MR occurrence and improving the quality of general population in China.

mental retardation; affecting factors; case-control study; Meta analysis

2016-03-11

教育部人文社會科學(xué)研究基金資助項目(13YJCZH081);NSFC基地建設(shè)能力提高基金資助項目(J1210063);國家自然科學(xué)基金資助項目(31371327);陜西省教育廳自然科學(xué)基金資助項目(ZS11005 和11JS094)

李靜，女，陜西西安人，副教授，從事教育心理學(xué)領(lǐng)域研究。

李軍林，男，陜西眉縣人，副教授，從事復(fù)雜疾病發(fā)病機理研究。

R174

A

10.16152/j.cnki.xdxbzr.2016-05-017