冠狀竇支架
——頑固性心絞痛的新選擇

馬為 邱林 霍勇

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·綜述·

冠狀竇支架
——頑固性心絞痛的新選擇

馬為 邱林 霍勇

心絞痛； 冠狀竇支架； 心肌缺血

頑固性心絞痛是一種嚴重的，治療困難的心臟疼痛，難以被傳統(tǒng)治療緩解，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，限制了患者的活動和自我管理能力。由于人口老齡化以及缺血性心臟病預期壽命的延長，其發(fā)病率不斷上升。美國大概有60萬～180萬患者，每年新發(fā)5萬例[1]。在歐洲大概每年有3萬～5萬新發(fā)患者[2]。

1 頑固性心絞痛的定義及發(fā)病機制

按照加拿大心血管病學會(CCS)和加拿大疼痛學會2012年聯(lián)合頒布的《頑固性心絞痛患者管理指南》[3]，頑固性心絞痛的定義為：冠狀動脈疾病導致的冠狀動脈功能不全引起的持續(xù)性心絞痛狀態(tài)，不能被常規(guī)藥物治療、血管介入治療和冠狀動脈旁路移植術緩解。在臨床上需要確定可逆性心肌缺血是這種疼痛的病因，但疼痛狀態(tài)的引發(fā)或持續(xù)可以不依賴于缺血的存在。慢性頑固性心絞痛定義為這種狀態(tài)持續(xù)超過3個月。

心絞痛的產(chǎn)生是由于心肌氧供需失衡導致，觸發(fā)因素包括生理、情感和代謝等。頑固性心絞痛患者大多有嚴重的冠狀動脈阻塞，但是在其發(fā)病機制中，慢性復發(fā)性心肌缺血與持續(xù)性疼痛的神經(jīng)病理生理學存在重要聯(lián)系。頑固性心絞痛的生物化學刺激是多因素導致的，與其他慢性組織損傷導致的疼痛高敏類似。缺血產(chǎn)生的緩激肽、腺苷、乳酸和鉀，經(jīng)冠狀竇釋放，激活缺血刺激的主要傳感器香草酸亞型1(TRPV1)受體。其后通過多條途徑傳入中樞神經(jīng)，其中也有神經(jīng)心理的因素參與發(fā)病。因此，有時候疼痛程度和缺血程度并不匹配。

2 頑固性心絞痛的診斷和治療

頑固性心絞痛的診斷需要結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、冠狀動脈評估、抗缺血治療充分性評價以及心理評估等綜合做出。需要排除其他可能導致胸痛的疾病及重新評估患者現(xiàn)有的藥物治療情況(包括劑量、用藥時間和藥物選擇等)和能否行血運重建治療等。

對于頑固性心絞痛，除了規(guī)范應用經(jīng)典的抗缺血藥物硝酸酯類、鈣通道阻滯藥和β阻滯藥等外，近年來，如別嘌呤醇、雷諾嗪、曲美他嗪、尼卡地爾、伊伐布雷定以及間斷輸入溶栓劑等藥物治療也有報道。在藥物治療基礎上，心肌激光血運重建、脊髓刺激、增強型體外反搏和認知行為反饋療法等用于頑固性心絞痛也有一定效果。

3 冠狀竇支架置入

除了上述藥物治療、無創(chuàng)及有創(chuàng)的器械治療用于頑固性心絞痛外，近年來一種新的介入治療——冠狀竇支架置入，用于治療頑固性心絞痛逐漸引起了人們的關注。

3.1 冠狀竇干預治療頑固性心絞痛的歷史及機制

Beck等[4]于1954年，首先采用縮小冠狀竇內(nèi)徑，增加冠狀竇壓力的方法治療心絞痛。該方法使冠狀竇內(nèi)徑減少60%～70%，剩余冠狀竇內(nèi)徑約3 mm，從而減少心絞痛發(fā)作，改善心功能。同期Mohl等[5]在彌漫動脈粥樣硬化行血運重建患者中，開展了Beck Ⅱ術式，采用動脈血持續(xù)逆灌冠狀竇治療心肌缺血。目前，主要有三種外科方法通過干預冠狀竇來解決心肌缺血，包括同步逆灌冠狀竇、冠狀竇逆行輸注血管活性藥物和壓力控制下間歇冠狀竇阻塞等[5]。

通過干預冠狀竇治療頑固性心絞痛機制多樣，包括增加側(cè)支循環(huán)血流和血流儲備、改善缺血區(qū)血流分布，尤其是增加心內(nèi)膜下心肌血供、改善心肌水腫、增加代謝產(chǎn)物的清除等，從而減少心肌缺血損傷和梗死范圍。Ido等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血區(qū)伴隨冠狀竇壓力增加，缺血區(qū)局部心肌血流也是增加的，而在非缺血區(qū)不存在上述關系。

3.2 冠狀竇支架系統(tǒng)的組成

現(xiàn)有的冠狀竇支架系統(tǒng)——Reducer系統(tǒng)(Neovasc醫(yī)療有限公司)由球囊導管和支架組成(圖1)。通過頸內(nèi)靜脈置入冠狀竇支架后，導致冠狀竇狹窄，增加冠狀靜脈竇壓力。冠狀竇支架的材料為316L不銹鋼，呈沙漏狀，其最終擴張直徑由球囊擴張導管的壓力決定(圖2)。球囊導管呈現(xiàn)出沙漏狀，近、遠端直徑有所不同以適應冠狀竇直徑的變化，遠端的兩個標記顯示支架的遠端和近端的皺褶邊緣，第三個標記用于協(xié)助術者明確球囊導管與指引導管的關系(圖3)。

圖1 Reducer系統(tǒng)的組成[7]

圖2 冠狀竇支架[7]

圖3 球囊導管[7]

有動物實驗研究顯示，置入冠狀竇支架即刻，通過支架的壓差為(3.71±1.75)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，6個月后為(2.83±1.47)mmHg[7]。臨床前實驗顯示，在8頭心肌缺血小型豬模型中，4頭置入冠狀竇支架，4頭作為對照。180 d后采用多巴酚丁胺負荷超聲心動圖評價，4頭置入支架的小型豬心肌缺血均有改善，且全部存活；而對照組不僅沒有改善，還有3頭死亡[8]。

3.3 臨床研究

冠狀竇支架首次運用于患者的研究發(fā)表于2007年。該研究入選了不能再進行血運重建的15例左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fracton，LVEF)>30%的頑固性心絞痛患者，研究的主要終點是安全性即6個月主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)，包括死亡、心肌梗死、冠狀竇穿孔、冠狀竇梗死以及需要行急性冠狀竇擴張。次要終點是技術成功率。所有患者均成功置入冠狀竇支架，隨訪期間未見MACE發(fā)生?；颊咝慕g痛評分、負荷心電圖ST段改變、多巴酚丁胺負荷超聲心動圖心肌缺血程度都得到不同程度的改善[5]。

2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的COSIRA研究[8]進一步探討了冠狀竇支架在頑固性心絞痛中的作用。COSIRA研究是一個多中心、隨機、雙盲、假手術對照的臨床研究，探討冠狀竇支架術對頑固性心絞痛的有效性和安全性。研究入選了104例18歲以上經(jīng)過充分藥物治療(包括β阻滯藥、鈣通道阻滯藥、尼卡地爾、伊伐布雷定、長效或短效硝酸酯類藥物等)后仍有CCS Ⅲ～Ⅳ級心絞痛發(fā)作的患者。所有患者有可逆性心肌缺血證據(jù)，LVEF>25%，經(jīng)過心臟團隊評價不考慮再進行血運重建。主要排除標準為6個月內(nèi)血運重建、3個月內(nèi)發(fā)生急性冠狀動脈綜合征或植入永久起搏器或植入式心臟復律除顫器(implanted cardioverter defibrillator，ICD)的患者。預設主要終點為6個月CCS心絞痛分級與基線相比增加2級或以上?；颊咂骄挲g為35～87(69±9)歲，男性占81%，器械植入成功率96%，2例不成功患者由于冠狀竇瓣的原因使器械不能到位。在主要終點方面，治療組與對照組相比，改善率分別為35%和15%(P=0.02)。治療組71%患者CCS心絞痛分級至少改善1級，而對照組改善率為42%(P=0.02)。在生活質(zhì)量方面，治療組西雅圖心絞痛評分量表增加17.6分，而對照組增加7.6分(P=0.048)。在總的運動時間以及ST段壓低1 mm時間上都有不同程度改善。多巴酚丁胺超聲心動圖負荷試驗方面，治療組和對照組在室壁運動分數(shù)上分別改善了14%和8%，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.20)。治療組發(fā)生1例圍術期心肌梗死。

3.4 手術過程和圍術期準備

置入患者除了滿足COSIRA研究[8]入選標準外，還需要滿足血流動力學指標和冠狀竇的解剖標準，需要排除以下情況：(1)平均右心房壓≥15 mmHg。(2)冠狀竇造影顯示的冠狀竇解剖影像為：①冠狀竇解剖異常，包括永存左上腔、冠狀竇迂曲、異常分支等；②擬置入部位冠狀竇直徑<9.5 mm或>13.0 mm。

入徑一般選擇右側(cè)頸內(nèi)靜脈，術前需要測量右心房壓，進行冠狀竇造影，采用左前斜30°，使用9 F指引導管放入冠狀竇，選擇置入直徑比靶部位直徑大1.1倍的支架。冠狀竇支架最窄處直徑3 mm，在2～4 atm(1 atm=101.325 kPa)壓力下兩端可擴張至7～13 mm。在X線指引下，通過預塑形指引導管置入支架，理想的置入部位根據(jù)血管直徑而定，避免放到分叉部位。支架達到合適位置后，以2～4 atm(1 atm=101.325 kPa)充盈球囊(如果需要去除狹窄的話，以8 atm充盈球囊，使冠狀竇支架成為管狀，從而使狹窄消失)使支架貼壁。置入冠狀竇支架后復查冠狀竇造影，查看位置是否合適、冠狀竇內(nèi)徑是否有效減少、支架是否移位、有無血栓和夾層形成等。

術前服用阿司匹林81～100 mg至少3 d，氯吡格雷75 mg至少7 d(或術前24 h內(nèi)頓服負荷劑量300～600 mg)。也可于術前24 h內(nèi)服用普拉格雷60 mg。術后雙聯(lián)抗血小板藥物治療至少持續(xù)6個月，然后根據(jù)病情可改為單聯(lián)抗血小板藥物治療。

總之，伴隨急性心肌梗死、冠心病治療技術及人口老齡化等因素，頑固性心絞痛患者還會持續(xù)增加?，F(xiàn)有研究證明冠狀竇支架置入術安全有效，可望用于頑固性心絞痛的治療，但尚缺乏針對心血管事件改善的研究。目前，該項技術主要用于治療頑固性心絞痛，未來有可能應用于治療介入術后無復流患者和微血管性心絞痛患者，需要進一步的臨床研究。

[1] Bhatt AB,Stone PH. Current strategies for the prevention of angina in patients with stable coronary artery disease. Curr Opin Cardiol,2006,21(5): 492-502.

[2] Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The task force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology.Eur Heart J,2006,27(11):1341-1381.

[3] McGillion M, Arthur HM, Cook A,et al.Management of patients with refractory angina: Canadian Cardiovascular Society/Canadian Pain Society joint guidelines.Can J Cardiol, 2012, 28(2 Suppl):S20-S41.

[4] Beck CS, Leighninger DS. Operation for coronary artery disease. J Am Med Assoc, 1954,156(13):1226-1233.

[5] Mohl W.Coronary sinus interventions: from concept to clinics.J Card Surg，1987, 2(4):467-493.

[6] Ido A， Hasebe N， Matsuhashi H，et al.Coronary sinus occlusion enhances coronary collateral flow and reduces subendocardialischemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2001,280(3):H1361-H1367.

[7] Banai S,Ben Muvhar S,Parikh KH,et al. Coronary sinus reducer stent for the treatment of chronic refractory angina pectoris: a prospective, open-label, multicenter, safety feasibility first-in-man study. J Am Coll Cardiol, 2007,49(17):1783-1789.

[8] Verheye S, Jolicur EM, Behan MW,et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med,2015,372(6):519-527.

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.10.011

100034 北京，北京大學第一醫(yī)院心內(nèi)科

霍勇，Email：huoyong@263.net.cn

R541.4

2016-06-22)