PAI-1、Fg與2型糖尿病合并下肢血管病變相關(guān)性的臨床研究

陶 毅 趙 靜 張 建

武漢市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430014

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PAI-1、Fg與2型糖尿病合并下肢血管病變相關(guān)性的臨床研究

陶 毅 趙 靜 張 建

武漢市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430014

目的 探討血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纖維蛋白原(Fg)與2型糖尿病(T2DM)合并下肢血管病變的相關(guān)性。方法 納入T2DM無合并下肢血管病變(NODL)患者30例、T2DM合并下肢血管病變(DL)患者30例，另設(shè)健康體檢者24例為對照組，檢測3組空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、血脂、尿酸(UA)、PAI-1、Fg、腰圍(WC)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)；通過彩色多普勒檢測踝部動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈以及肱動(dòng)脈的收縮壓，計(jì)算踝部動(dòng)脈壓與肱動(dòng)脈壓比值(ABI)，分析PAI-1、Fg與T2DM合并下肢血管病變的相關(guān)性。結(jié)果 與對照組相比，NODL組和DL組患者血漿PAI-1、Fg水平明顯升高(P<0.05)；與NODL組比較，DL組PAI-1、Fg水平顯著升高(P<0.05)，T2DM患者血漿PAI-1、Fg水平與ABI呈正相關(guān)(t分別為0.569和0.500，P分別為0.001和0.003)。結(jié)論 PAI-1、Fg水平升高可能與T2DM合并下肢血管病變相關(guān)。

纖溶酶原激活物抑制物-1；纖維蛋白原；2型糖尿?。幌轮懿∽?/p>

下肢動(dòng)脈病變是糖尿病患者足部疼痛破潰、壞疽乃至截肢的主要原因，糖尿病患者下肢動(dòng)脈病變并發(fā)癥的發(fā)病率為非糖尿病者的10倍[1]。全球范圍內(nèi)，10%～40%的糖尿病患者并發(fā)周圍血管病變，其中約30%的5年病程患者以及約50%的10年病程患者最終因下肢血管病變發(fā)生病死[2-3]。糖尿病合并下肢血管病變的主要病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化(AS)，當(dāng)患者供血?jiǎng)用}狹窄>50%時(shí)，可以影響遠(yuǎn)端血流動(dòng)力學(xué)[4]。目前認(rèn)為AS形成中血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纖維蛋白原(Fg)發(fā)揮重要作用。本文旨在分析T2DM合并下肢血管病變患PAI-1、Fg的變化，為早期發(fā)現(xiàn)糖尿病合并下肢血管病變?nèi)巳禾峁┮罁?jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集2014年6月—2015年6月于本科住院的T2DM患者60例，按照有無T2DM合并下肢血管病變，分為T2DM無合并下肢血管病變(NODL)組和T2DM合并下肢血管病(DL)組，每組30例。NODL組，其中男16例，女14例，平均年齡(54±13.6)歲，病程(5.4±4.4)年。DL組，其中男14例，女16例，平均年齡(53.6±11.5)歲，病程(5.6±4.7)年。另設(shè)門診健康體檢者24例為對照組。3組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)

參照1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷T2DM的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 人體學(xué)特征的檢測 所有受試者測定身高、腰圍(WC)、體重，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)[體重/身高的平方(kg/m2)，BMI]，測定指標(biāo)均在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行。

1.3.2 生化指標(biāo)測定 受檢者空腹抽血，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖(FBG)，采用電化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素(FINS)，采用酶試劑法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，采用ELISA法測定血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纖維蛋白原(Fg)。

1.3.3 踝肱指數(shù)(ABI)的測定 采用彩色多普勒血流儀(西門子，Sequoia 512型)，測定踝部動(dòng)脈收縮壓與肱動(dòng)脈收縮壓比值(ABI)，0.9≤ABI≤1.4為正常，ABI<0.9或ABI>1.4為異常[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組生化指標(biāo)水平的比較

與對照組比較，NODL組與DL組患者血漿FBG、FINS、TC、TG、LDL-C、UA水平顯著升高，而HDL-C顯著下降(P<0.05)，但NODL組與DL組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 3組生化指標(biāo)的比較

與對照組比較△P<0.05

2.2 3組WC、BMI測定

與對照組比較，NODL組患者BMI顯著升高(P<0.05)，DL組患者WC、BMI水平顯著升高(P<0.05)；與NODL組比較，DL組WC顯著升高(P<0.05)。見表2。

2.3 3組血漿PAI-1、Fg水平、ABI測定

與對照組比較，NODL組和DL組患者血漿PAI-1、Fg水平顯著升高，DL組ABI顯著下降(P<0.05)，而NODL組ABI與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與NODL組比較，DL組患者血漿PAI-1、Fg水平升高更為明顯，ABI下降也更為明顯(P<0.05)。見表3。

表2 3組WC、BMI比較

與對照組比較△P<0.05；與NODL組比較▲P<0.05

表3 3組PAI-1、Fg水平、ABI的比較

與對照組比較△P<0.05；與NODL組比較▲P<0.05

2.4 相關(guān)性和多元逐步回歸分析

以ABI為因變量，PAI-1、Fg、FBG、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、年齡、WC為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示PAI-1、Fg、年齡、TC及HDL-C進(jìn)入多元回歸方程，表明PAI-1、Fg、年齡、TC、LCL-C及HDL-C是下肢血管病變的獨(dú)立影響因素，其中，PAI-1水平與ABI呈正相關(guān)(t為0.569，P為0.001)，F(xiàn)g水平與ABI呈正相關(guān)(t為0.500，P為0.003)。見表4。

表4 以ABI為因變量的多元回歸分析

3 討論

T2DM患者易合并大血管并發(fā)癥，這與其引起動(dòng)脈粥樣硬化及血流動(dòng)力學(xué)異常密切相關(guān)。纖溶系統(tǒng)是體內(nèi)預(yù)防血栓形成的重要機(jī)制，纖溶系統(tǒng)因血管內(nèi)血栓形成而迅速活化，PAI-1主要來源于動(dòng)物內(nèi)臟及皮下脂肪組織、血管內(nèi)皮及肝臟，是體內(nèi)重要的纖溶酶原活化抑制因子[6]。生理情況下，纖溶與抗纖溶處于動(dòng)態(tài)平衡。一旦PAI-1作用增強(qiáng)或組織型纖溶酶原激活劑(tPA)作用減弱，則局部纖溶活性受抑制，易造成管腔狹窄，血流灌注不足，誘發(fā)血栓形成；巨噬細(xì)胞激活，趨化性增加，使得血管平滑肌細(xì)胞的移行和增殖能力加強(qiáng)。糖尿病患者血漿PAI-1水平升高，纖溶活性降低，這是糖尿病高凝狀態(tài)的主要因素之一[7-8]。

高水平的血漿PAI-1是血管事件的重要危險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是加速發(fā)生冠狀動(dòng)脈硬化的標(biāo)志物。Fg即凝血因子1，是一種急時(shí)相蛋白，在肝細(xì)胞內(nèi)合成，參與凝血過程，是血栓的主要成分。其水平對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)具有獨(dú)立的預(yù)后意義[9]。一方面，F(xiàn)g的升高使血中蛋白含量增加，血漿黏度增加；另一方面，作為血漿中重要的凝血因子，F(xiàn)g可誘導(dǎo)紅細(xì)胞及血小板凝集并抑制纖溶。血漿Fg通過轉(zhuǎn)化為不溶性降解產(chǎn)物纖維連接蛋白(Fn)后沉積于主動(dòng)脈平滑肌表面和周圍，刺激細(xì)胞增生，促進(jìn)AS斑塊灶的形成和發(fā)展[10]；大分子Fg及纖維蛋白的橋聯(lián)作用提高血液黏性，增加血栓發(fā)生的危險(xiǎn)性[11]。Fg不僅參與了凝血、血小板聚集等過程，也是與AS形成有關(guān)的一種低度炎癥物質(zhì)。

ABI現(xiàn)在作為診斷糖尿病周圍血管病變的標(biāo)準(zhǔn)和篩選手段臨床意義重大，在臨床上ABI已經(jīng)得到廣泛運(yùn)用，它不僅可預(yù)測糖尿病及非糖尿病患者的血管病變程度，對預(yù)測糖尿病患者冠心病嚴(yán)重程度也有幫助[12]。而ABI與血漿PAI-1、Fg水平的相關(guān)性目前研究較少。

本研究表明NODL組和DL組患者的PAI-1、Fg水平較正常人群明顯升高，并且在合并下肢血管病變的糖尿病患者中，PAI-1、Fg水平升高更加明顯，提示PAI-1、Fg水平升高可能是T2DM合并大血管病變的危險(xiǎn)因素。本研究多元回歸分析顯示，T2DM患者的血漿PAI-1、Fg水平與ABI獨(dú)立相關(guān)，表明T2DM患者存在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，PAI-1、Fg水平升高影響下肢血管硬化的發(fā)生發(fā)展，可作為發(fā)生大血管并發(fā)癥的預(yù)測因子。在T2DM合并下肢血管病變的患者中PAI-1、Fg水平升高最為明顯。

因此，檢測血漿PAI-1、Fg水平，可以早期發(fā)現(xiàn)糖尿病合并下肢血管病變高危人群，至于PAI-1、Fg水平與ABI比較，敏感性如何需要進(jìn)一步研究，具體闡明其機(jī)制需要大規(guī)模的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。

[1] van DAMME H，LIMET R.Amputation in diabetic patients[J].Clin Podiatr Med Surg，2007，24(3)：569-582.

[2] HINCHLIFFERJ，ANDROS G，APELQVIST J，et al.A systematic review of the effectiveness of revascularization of the ulcerated foot in patients with diabetes and peripheral arterial disease[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：179-217.

[3] ANKLE BRACHIAL INDEX COLLABORATION，F(xiàn)OWKES FG，MURRAY GD，et al.Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality：a meta-analysis[J].JAMA，2008，300(2)：197-208.

[4] 趙允，王富軍.糖尿病下肢血管病變介入治療進(jìn)展[J].臨床薈萃，2009，24(24)：2184-2186.

[5] ZIEGLER D，SIEKIERKA-KLEISER E，MEYER B，et al.Validation of a novel screening device(NeuroQuick)for quantitative assessment of small nerve fiber dysfunction as an early feature of diabetic polyneuropathy[J].Diabetes Care，2005，28(5)：1169-1174.

[6] JUHAN-VAGUE I，ALESSI MC，MORANGE PE，et al.Hypofibrinolysis and increased PA-1 are linked to atherothrombosis via insulin resistance and obestity[J].Ann Med，2000，32 Suppl 1：78-84.

[7] BASTARD JP，PIERONI L，AINQUE B.Relationship between plasma plasminogen activatior inhibitor1 and insulin resistance[J].Diabetes Metab Res Rve，2000，16(3)：192-201.

[8] ASO Y，MATSUMOTO S，F(xiàn)UJINWARA Y，et al.Impaired fibrinolytic compensation for hypercoagulability in obese patients with type 2 diabetes：association with increased plasminogen activiator inhibitor[J].Metabolism，2002，51(4)：471-476.

[9] 張曉宏，鄧揚(yáng).纖維蛋白原、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和斑塊與冠心病的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30(10)：3008-3009.

[10]DUNN EJ，ARIENS RA.Fibrinogen and fibrin clot structure in diabetes[J].Herz，2004，29(5)：470-479.

[11]HAMSTEN A.The hemostattic system and coronary heart disease[J].Thromb Res，1993，70(1)：1-38.

[12]CHANG ST，CHU CM，HSU JT.Role of ankle-brachial pressure index as a predictor of coronary artery disease severity in patients with diabetes mellitus[J].Can J Cardiol，2006，98(8)：1105-1109.

Relationship Between Plasma PAI-1，F(xiàn)ibrinogen Levels and Vascular Disease of the Lower Extremity in Type 2 Diabetes Mellitus

TAO Yi，ZHAO Jing，ZHANG Jian

DepartmentofEndocrinology，WuhanHospitalofTraditionalChineseMedicine，Wuhan430014

Objective To investigate the relation between plasma plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)，fibrinogen(Fg)and vascular disease of the lower extremity in type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods Thirty T2DM patients without vascular disease of the lower extremity(NODL)，thirty T2DM patients with vascular disease of the lower extremity(DL)and twenty-four health controls were enrolled.Plasma blood glucose(FBG)，fasting insulin(FINS)，lipids，uric acid(UA)，PAI-1 and Fg levels were compared among three groups.Waist circumstance(WC)and body mass index(BMI)were also examined.Ankle brachial index(ABI)was measured by color Doppler measurements.The correlation of PAI-1，F(xiàn)g levels with vascular disease of the lower extremity were analyzed.Results The plasma PAI-1 and Fg levels in the patients of NODL and DL groups were higher than those in controls(P<0.05).Compared with NODL group，plasma PAI-1 and Fg levels in DL group significantly increased(P<0.05).The plasma PAI-1 and Fg levels were positively correlated with ABI(t=0.569 and 0.500 respectively，P=0.001 and 0.003 respectively).Conclusion Increased plasma PAI-1 and Fg levels may be correlated with the development of vascular disease of the lower extremity in T2DM.

plasminogen activator inhibitor-1；fibrinogen；type 2 diabetes mellitusl；vascular disease of the lower extremity

10.3969/j.issn.1674-4616.2016.05.004

2016-06-24)