作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑新品種的應(yīng)用開發(fā)進(jìn)展

朱亞娟，顧林玲

（1.史密特（南京）皮革化學(xué)品有限公司，南京 210047；2.江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司，南京 210046）

煙堿乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）為離子門控通道型受體，主要分布于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)骨骼肌接頭處，是研制新煙堿類殺蟲劑和鎮(zhèn)痛類藥物的重要靶標(biāo)[1]。

國(guó)際殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（IRAC）將作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑歸于第4組，組內(nèi)現(xiàn)有11個(gè)有效成分，分成5個(gè)亞組。啶蟲脒、噻蟲胺、呋蟲胺、吡蟲啉、烯啶蟲胺、噻蟲啉和噻蟲嗪等7個(gè)新煙堿類殺蟲劑歸入Group 4A；Group 4B僅含煙堿類殺蟲劑煙堿；Group 4C、Group 4D、Group 4E均只包括1個(gè)有效成分，分別為亞砜亞胺類殺蟲劑氟啶蟲胺腈、丁烯酸內(nèi)酯類殺蟲劑氟吡呋喃酮、介離子類殺蟲劑三氟苯嘧啶[2]。其中，氟啶蟲胺腈、氟吡呋喃酮、三氟苯嘧啶均為2011年后上市的殺蟲劑新品種。本文概述這3種作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑的作用機(jī)理、應(yīng)用、開發(fā)及其合成化學(xué)。

1 理化性質(zhì)及毒性

1.1 氟啶蟲胺腈理化性質(zhì)及毒性

氟啶蟲胺腈（sulfoxaflor）開發(fā)代號(hào)為XDE 208，化學(xué)名稱為[甲基[1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)乙基]-λ6-亞砜烯基]氰胺，CAS登錄號(hào)為946578-00-3[3]。氟啶蟲胺腈為白色固體，熔點(diǎn)為112.9℃。其在水中的溶解度（20℃）為0.568 g/L，在1,2-二氯乙烷中的溶解度為39.6 g/L，在甲醇中的溶解度為93.1 g/L。

氟啶蟲胺腈對(duì)大鼠的急性經(jīng)口LD50值為1 000 mg/kg，急性經(jīng)皮LD50值＞5 000 mg/kg；對(duì)山齒鶉的急性LD50值為676 mg/kg；對(duì)虹鱒（Oncorhynchus mykiss）的急性LC50值（96 h）＞101 mg/L；對(duì)大型溞的急性EC50值（48 h）＞399 mg/L[4]。

氟啶蟲胺腈對(duì)蜜蜂高毒，急性接觸毒性LD50值（48 h）為0.379 μg/蜂，急性經(jīng)口LD50值（48 h）為0.146 μg/蜂[4]。其制劑產(chǎn)品22%氟啶蟲胺腈SC對(duì)蜜蜂的急性經(jīng)口、急性接觸LD50值（48 h）分別為0.060 1 μg/蜂和0.643 μg/蜂。22%氟啶蟲胺腈SC對(duì)蜜蜂高毒，對(duì)蜜蜂存在中等風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.2 氟吡呋喃酮理化性質(zhì)及毒性[4]

氟吡呋喃酮（flupyradifurone）開發(fā)代號(hào)BYI 02960，化學(xué)名稱為4-[(6-氯-3-吡啶甲基)(2,2-二氟乙基)氨基]呋喃-2-(5H)-酮，CAS登錄號(hào)為951659-40-8。氟吡呋喃酮為白色至米黃色固體粉末，熔點(diǎn)為69℃。其在水中的溶解度為3.2 g/L，在甲醇和乙酸乙酯中的溶解度＞250 g/L（20℃）。

氟吡呋喃酮對(duì)大鼠的急性經(jīng)口LD50值＞300 mg/kg，急性經(jīng)皮LD50值＞2 000 mg/kg，急性吸入LC50值＞4.67 mg/L，對(duì)兔皮膚和眼睛無刺激性，無致突變和致癌作用。氟吡呋喃酮對(duì)鳥類、魚、水生無脊椎動(dòng)物毒性中等。

氟吡呋喃酮對(duì)蜜蜂的急性接觸LD50值（48 h）＞200 μg/蜂，為低毒；急性經(jīng)口LD50值為1.2 μg/蜂。按標(biāo)簽推薦劑量用藥，其對(duì)蜜蜂的覓食行為、幼蜂和蜂群發(fā)育等無不良影響，甚至可以在作物花期使用[6]。

1.3 三氟苯嘧啶理化性質(zhì)及毒性[4]

三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）開發(fā)代號(hào)為DPX-RAB55，化學(xué)名稱為3,4-二氫-2,4-二氧代-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(α,α,α-三氟間甲苯基)-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-1--3-鹽，CAS登錄號(hào)為1263133-33-0，分子式為C20H13F3N4O2，相對(duì)分子質(zhì)量為398.34。三氟苯嘧啶為黃色晶體，熔點(diǎn)為188～198℃。其在水中的溶解度為0.284 g/L（20℃）[7]。

三氟苯嘧啶對(duì)山齒鶉的急性經(jīng)口LD50值為2 109 mg/kg，短期飼喂LD50值＞935 mg/kg；對(duì)鯉魚（Cyprinus carpio）的急性LC50值（96 h）＞100 mg/kg，對(duì)大型溞的EC50值（48 h）＞122 mg/L。

三氟苯嘧啶對(duì)蜜蜂高毒，急性接觸LD50值（48 h）為0.39 μg/蜂，急性經(jīng)口LD50值（48 h）為0.51 μg/蜂。其對(duì)赤子愛蚯蚓低毒，急性LC50值（14 d）＞1 000 mg/kg[4]。

2 應(yīng)用

2.1 氟啶蟲胺腈的應(yīng)用

氟啶蟲胺腈為煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，與受體結(jié)合后，激活受體的內(nèi)在活性，受體通道打開，細(xì)胞膜外的Na+向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，通過神經(jīng)細(xì)胞間的電信號(hào)傳遞來控制神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能[1]。其具有內(nèi)吸傳導(dǎo)活性，用藥后，通過植株木質(zhì)部由下而上進(jìn)行傳導(dǎo)。氟啶蟲胺腈兼具胃毒和觸殺作用，殺蟲譜廣，對(duì)多種刺吸式口器害蟲有效，如半翅目害蟲盲蝽，同翅目害蟲蚜蟲、介殼蟲、飛虱、粉虱等，適用于柑橘、棉花、甘藍(lán)、花卉、蔬菜和果樹等作物。氟啶蟲胺腈與其他刺吸式口器害蟲防治劑如新煙堿類殺蟲劑相比，活性更高，且與包括吡蟲啉在內(nèi)的新煙堿類殺蟲劑無交互抗性。其高效、快速并且持效期長(zhǎng)，能有效防治對(duì)新煙堿類、菊酯類、有機(jī)磷類和氨基甲酸酯類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的刺吸式口器害蟲[8]。

農(nóng)藥檢定所進(jìn)行的殺蟲劑新產(chǎn)品田間藥效試驗(yàn)結(jié)果顯示：藥后7 d，50%氟啶蟲胺腈水分散粒劑在50～75 g/hm2有效成分用量下，對(duì)棉花盲蝽的防效為85.37%～91.44%；在50～100 g/hm2有效成分用量下，對(duì)棉花粉虱的防效為80.37%～91.92%；在10～25 g/hm2有效成分用量下，對(duì)小麥蚜蟲的防效為94.90%～97.84%[9]。22%氟啶蟲胺腈懸浮劑對(duì)蘋果黃蚜有較好的防效，且具有速效性好，持效期長(zhǎng)的特點(diǎn)。其推薦施用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為11～22 mg/kg[10]。

2013—2016年，陶氏益農(nóng)在我國(guó)開展的田間藥效試驗(yàn)結(jié)果顯示：22%氟啶蟲胺腈懸浮劑在36～45 g/hm2有效成分用量下，對(duì)大白菜桃蚜、馬鈴薯蚜蟲、黃瓜瓜蚜等均具有良好的速效性和持效性。50%氟啶蟲胺腈水分散粒劑在37.5～45 g/hm2有效成分用量下，對(duì)西瓜瓜蚜具有較好的速效性和持效性，防治效果為71.9%～99.7%[11]。

氟啶蟲胺腈用于防治棉花和黃瓜煙粉虱時(shí)，應(yīng)在煙粉虱成蟲始盛期或卵孵始盛期施藥，第1次施藥后7 d進(jìn)行2次防治，噴霧時(shí)針對(duì)葉片背面均勻噴霧；防治棉花盲蝽，氟啶蟲胺腈應(yīng)在盲蝽低齡若蟲期施藥1～2次，間隔期為7 d，針對(duì)棉花莖葉均勻噴霧；防治水稻飛虱，氟啶蟲胺腈宜在飛虱低齡若蟲期施用1次，對(duì)稻株莖葉基部均勻噴霧；防治矢尖蚧，氟啶蟲胺腈應(yīng)在第1代矢尖蚧低齡若蟲始盛期施藥1次，對(duì)葉片均勻噴霧[12]。

美國(guó)對(duì)氟啶蟲胺腈使用有嚴(yán)格規(guī)定：1）允許用于不須蜜蜂授粉作物，如大麥、黑小麥、小麥、草坪等；2）蕓苔、球根植物、葉菜等作物收獲前允許使用；3）對(duì)蜜蜂有吸引力的作物，如漿果作物（葡萄、藍(lán)莓、蔓越莓），芥花籽油作物，蔬菜類作物（番茄、胡椒、茄子、秋葵），梨果作物，觀賞植物等，花期過后可使用[13]。

2.2 氟吡呋喃酮的應(yīng)用

氟吡呋喃酮亦為煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，其鍵合到受體蛋白后，激活受體產(chǎn)生生物反應(yīng)，誘導(dǎo)去極化離子流，使神經(jīng)細(xì)胞處于激動(dòng)狀態(tài)。中毒后，昆蟲通常表現(xiàn)出神經(jīng)興奮癥狀，軀體震顫，動(dòng)作不協(xié)調(diào)。氟吡呋喃酮具有內(nèi)吸傳導(dǎo)活性，活性成分可通過木質(zhì)部向頂傳導(dǎo)，也可沿著蒸騰流的方向傳導(dǎo)，還可通過垂直滲透分布到鄰近的植物細(xì)胞。因此，其能夠有效防治隱蔽處害蟲。氟吡呋喃酮施藥方式靈活，葉面噴霧、土壤澆灌或滴灌皆可，也可以用于種子處理。當(dāng)用于葉面噴霧時(shí)，其通過葉部和莖吸收；土壤施用時(shí)，通過根部吸收[14]。氟吡呋喃酮用藥適期寬，甚至可在花期施藥，對(duì)各生長(zhǎng)階段的作物均安全。

氟吡呋喃酮可用于蔬菜、果樹、咖啡、可可、棉花、大豆（種子處理）以及其他大田作物等，高選擇性地防治主要刺吸式口器害蟲，如蚜蟲、粉虱、木虱、葉蟬、介殼蟲、甲蟲、潛葉蠅、粉蚧、軟蚧、柑橘木虱、象甲和薊馬等，對(duì)包括幼蟲和成蟲在內(nèi)的所有生長(zhǎng)期害蟲皆有效。其用量根據(jù)作物種類和果樹樹冠來確定，通常有效成分用藥量為50～200 g/hm2[15]。

2013—2014年殺蟲劑新產(chǎn)品田間試驗(yàn)結(jié)果顯示，200 g/L氟吡呋喃酮可溶液劑對(duì)保護(hù)地番茄上煙粉虱具有較好的防治效果，且速效性好，持效期長(zhǎng)，藥后3 d的防效為92.87%～95.87%。200 g/L氟吡呋喃酮可溶液劑推薦在煙粉虱發(fā)生初盛期噴霧施用[10]。

胡菡青等[16]評(píng)價(jià)了氟吡呋喃酮對(duì)柑橘木虱的防治效果。17%氟吡呋喃酮可溶液劑對(duì)柑橘木虱表現(xiàn)出良好的速效性和持效性，當(dāng)有效成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50～100mg/kg時(shí)，藥后3、7、14 d的防效均高于88.5%，藥后21 d的防效保持在98.4%～100%。17%氟吡呋喃酮可溶液劑適合在柑橘新梢抽發(fā)期、柑橘木虱若蟲初發(fā)生時(shí)，以50～100 mg/kg用量噴霧施用。

雖然氟吡呋喃酮也作用于昆蟲的煙堿乙酰膽堿受體，但其具有新穎的藥效基團(tuán)，如全新的丁烯酸內(nèi)酯基團(tuán)、獨(dú)特的二氟側(cè)鏈基團(tuán)，因此，其與新煙堿類殺蟲劑幾乎沒有或沒有交互抗性，適合用于害蟲抗性治理（IRM）和有害生物綜合管理（IPM）[14]。

氟吡呋喃酮對(duì)果樹、蔬菜上絕大多數(shù)有益生物具有高度選擇性，對(duì)非靶標(biāo)節(jié)肢動(dòng)物無不良影響，安全性較高。

2.3 三氟苯嘧啶的應(yīng)用

三氟苯嘧啶是作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑中唯一起抑制作用的化合物，即煙堿乙酰膽堿受體抑制劑。昆蟲中毒后，呆滯不動(dòng)，無興奮或痙攣現(xiàn)象，隨后麻痹、癱瘓，直至死亡[7]。其具有良好的內(nèi)吸傳導(dǎo)性、滲透性，耐雨水沖刷。三氟苯嘧啶高效、廣譜，對(duì)鱗翅目、同翅目害蟲具有很好的防效，可用于棉花、水稻、玉米和大豆等作物。目前，陶氏杜邦將其開發(fā)用于水稻，防治水稻飛虱、葉蟬等，特別是防治褐飛虱（Nilaparvata lugens）[17]。三氟苯嘧啶既可用于葉面噴霧，也可用于土壤處理。

據(jù)2013—2014年殺蟲劑新產(chǎn)品田間試驗(yàn)結(jié)果，10%三氟苯嘧啶懸浮劑（商品名佰靚瓏）對(duì)稻飛虱防治效果良好，對(duì)水稻安全。當(dāng)有效成分用量為20～25 g/hm2時(shí)，其防效為94.55%～99.80%；藥后21 d，防效仍保持在90.98%以上[10]。

湖南省汨羅市農(nóng)機(jī)推廣站基于褐飛虱對(duì)吡蟲啉、吡蚜酮等藥劑抗性較高，采用新藥劑10%三氟苯嘧啶懸浮劑進(jìn)行田間藥效驗(yàn)證試驗(yàn)。在有效成分用量為25 g/hm2時(shí)，10%三氟苯嘧啶懸浮劑對(duì)褐飛虱藥后3～25 d的校正防效為92.94%～99.55%；該藥劑對(duì)水稻生長(zhǎng)安全，對(duì)蜘蛛種群無抑制作用[18]。10%三氟苯嘧啶懸浮劑不僅能夠高效防控褐飛虱、灰飛虱和白背飛虱等，而且持效期長(zhǎng)，作用速度快，對(duì)天敵安全，能夠顯著提升水稻產(chǎn)量和品質(zhì)。

10%三氟苯嘧啶懸浮劑適宜在水稻營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)期（分蘗期至幼穗分化期前）、水稻飛虱低齡若蟲始盛期對(duì)作物莖葉均勻噴霧1次；21～25 d后選用其他作用機(jī)理的產(chǎn)品進(jìn)行防治，以清除殘余飛虱。

由于長(zhǎng)期、規(guī)模用藥，稻飛虱對(duì)吡蟲啉、吡蚜酮、噻蟲嗪等常用藥劑產(chǎn)生不同程度的抗藥性，有些藥劑的抗性水平在中等以上程度，三氟苯嘧啶與組內(nèi)（包括新煙堿類殺蟲劑在內(nèi)）及組外的其他殺蟲劑無交互抗性。因此，其適合應(yīng)用于抗性治理。

3 開發(fā)情況

3.1 氟啶蟲胺腈的開發(fā)

2011年11月，氟啶蟲胺腈首先在韓國(guó)登記，并于2012年上半年在韓國(guó)上市，用于一些水果和蔬菜，商品名Isoclast。

2013年，氟啶蟲胺腈獲得美國(guó)和加拿大登記，商品名分別為Closer和Transform。同年，其還在巴拿馬、危地馬拉、印度尼西亞和越南登記。

盡管氟啶蟲胺腈已取得美國(guó)登記，用于大麥、蔬菜、柑橘、棉花、油菜、大豆、小麥等，然而，考慮到其對(duì)蜜蜂的潛在風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)環(huán)保署2015年取消了氟啶蟲胺腈在美國(guó)的登記。2017年，氟啶蟲胺腈（Isoclast）獲得美國(guó)阿肯色、弗羅里達(dá)、路易斯安那等9個(gè)州緊急豁免使用權(quán)，用于防治高粱上的甘蔗蚜（Melanaphis sacchari）[15]。

2015年，氟啶蟲胺腈在歐盟獲準(zhǔn)正式登記，有效期至2025年8月18日。截至2018年6月，氟啶蟲胺腈已在愛爾蘭、捷克共和國(guó)、法國(guó)、斯洛伐克等國(guó)家登記，正在登記的歐盟成員國(guó)包括奧地利、保加利亞、西班牙、匈牙利、意大利、荷蘭、英國(guó)等，愛爾蘭為文件起草國(guó)，也是第1個(gè)批準(zhǔn)氟啶蟲胺腈登記的歐盟成員國(guó)[19]。

2013年，氟啶蟲胺腈原藥和2個(gè)單劑產(chǎn)品在中國(guó)取得臨時(shí)登記，并于2016年取得正式登記。制劑產(chǎn)品22%氟啶蟲胺腈懸浮劑（商品名特福力）登記用于水稻、黃瓜、白菜、柑橘、蘋果、葡萄、桃樹等。50%氟啶蟲胺腈水分散粒劑（商品名可立施）登記用于防治棉花盲蝽、煙粉虱、蚜蟲以及桃樹、西瓜、小麥蚜蟲等。

2017年，氟啶蟲胺腈還在澳大利亞等國(guó)登記，用于堅(jiān)果和鱷梨等。

氟啶蟲胺腈2013年全球銷售額為0.55億美元，2014年全球銷售額達(dá)0.90億美元，2015年全球銷售額降至0.80億美元，2016年全球銷售額提升至1.05億美元，同比增長(zhǎng)31.3%[20]。

2016年，北美自由貿(mào)易區(qū)是氟啶蟲胺腈最大的地區(qū)市場(chǎng)，在該地區(qū)的銷售額為0.16億美元，占其全球市場(chǎng)的15.3%；亞洲居第2位，銷售額為0.13億美元，占總市場(chǎng)的12.0%。美國(guó)是氟啶蟲胺腈第一大用藥國(guó)，其2016年在美國(guó)的銷售額為0.16億美元，占總銷售額的15.3%。谷物為氟啶蟲胺腈的第一大用藥作物，2016年谷物用氟啶蟲胺腈的銷售額為943萬美元，占總銷售額的9.0%；棉花和大豆分列第2、3位，銷售額分別為898萬和795萬美元，分別占總銷售額的8.6%和7.6%[20-21]。

3.2 氟吡呋喃酮的開發(fā)

2014年，拜耳在洪都拉斯和危地馬拉首先上市了基于氟吡呋喃酮的產(chǎn)品Sivanto Prime，用于防治番茄、辣椒、馬鈴薯、黃瓜、西瓜和柑橘等作物上的刺吸式口器害蟲。同年，氟吡呋喃酮還在多米尼加和哥斯達(dá)黎加上市。

2015年，氟吡呋喃酮在美國(guó)、墨西哥和尼加拉瓜上市。其制劑產(chǎn)品Sivanto 200 SL在美國(guó)登記用于果樹、蔬菜和絕大多數(shù)大田作物，防治刺吸式口器害蟲[22]。

2015年11月，拜耳公司2個(gè)氟吡呋喃酮產(chǎn)品Sivanto Prime和BYI 02960 480 FS在加拿大獲準(zhǔn)正式登記。前者葉面噴霧或土壤處理，用于果樹和蔬菜等作物；后者作為種子處理劑，用于大豆。

2015年，氟吡呋喃酮被列入歐盟農(nóng)藥登記條例（1107/2009）已登記有效成分名單，有效期至2025年12月9日。荷蘭為文件起草國(guó)。目前，該產(chǎn)品尚未在歐盟成員國(guó)取得登記，正在登記的國(guó)家有奧地利、保加利亞、捷克共和國(guó)、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、匈牙利、愛爾蘭、意大利、拉脫維亞、荷蘭、瑞典、斯洛文尼亞和斯洛伐克等[19]。

2016年11月14日，德國(guó)拜耳股份公司96%氟吡呋喃酮原藥和17%氟吡呋喃酮可溶液劑獲得我國(guó)臨時(shí)登記，但目前有效期已滿。

此外，拜耳還在澳大利亞申請(qǐng)登記氟吡呋喃酮，用于蔬菜、果樹、咖啡、可可、棉花、大豆以及其他大田作物。

目前，氟吡呋喃酮尚處于商業(yè)開發(fā)早期，其2016年全球銷售額為500萬美元[15]。

3.3 三氟苯嘧啶的開發(fā)

2017年1月7日，美國(guó)杜邦公司96%三氟苯嘧啶原藥和10%三氟苯嘧啶懸浮劑（商品名佰靚瓏）在我國(guó)獲準(zhǔn)臨時(shí)登記；2017年8月31日，兩產(chǎn)品在我國(guó)獲準(zhǔn)正式登記。制劑產(chǎn)品登記用于防治水稻飛虱，有效成分用藥量為16～25 g/hm2，葉面噴霧使用。

陶氏杜邦現(xiàn)已向全球主要水稻種植國(guó)遞交了三氟苯嘧啶的登記資料。

截至目前，三氟苯嘧啶尚未獲得美國(guó)和歐盟登記。

三氟苯嘧啶尚處于商業(yè)化開發(fā)早期，其2016年全球銷售額為100萬美元[21]。

4 合成化學(xué)

4.1 氟啶蟲胺腈的合成

N-取代-(6-鹵代烷基吡啶-3-基)烷基亞磺酰亞胺的合成有2種方法，2種合成方法均以硫化物為關(guān)鍵中間體。方法1：在溫度低于0℃時(shí)，中間體硫化物與間氯過苯甲酸（m-CPBA）先在極性溶劑中發(fā)生氧化反應(yīng)生成亞砜化合物，再在疊氮化鈉作用下合成目標(biāo)化合物N-取代-(6-鹵代烷基吡啶-3-基)烷基亞磺酰亞胺。方法2：中間體硫化物先與氨基氰在碘苯二乙酯中反應(yīng)生成硫亞胺化合物，再氧化生成目標(biāo)化合物[23-24]。氟啶蟲胺腈通常由方法2合成。根據(jù)中間體硫化物結(jié)構(gòu)的不同，又分成2條合成路線。

路線1[23-25]：以3-[1-(甲硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶為關(guān)鍵中間體（A）。中間體A與氨基氰在碘苯二乙酯中反應(yīng)生成甲基[1-(2-三氟甲基吡啶-5-基)甲基-N-氰基]硫亞胺（B）；中間體B再經(jīng)m-CPBA氧化、碘甲烷（CH3I）甲基化反應(yīng)得到氟啶蟲胺腈。反應(yīng)方程式如圖1。

圖1 氟啶蟲胺腈合成路線1

路線2[26-27]：以3-[1-(甲硫基)乙基]-6-(三氟甲基)吡啶（C）為關(guān)鍵中間體，先通過與氨基氰反應(yīng)生成甲基[1-(2-三氟甲基吡啶-5-基)乙基-N-氰基]硫亞胺（D），最后經(jīng)氧化得到氟啶蟲胺腈。合成路線見圖2。

圖2 氟啶蟲胺腈合成路線2

4.2 氟吡呋喃酮的合成

氟吡呋喃酮合成路線有多條，根據(jù)合成難易、原料、收率等因素，確定氟吡呋喃酮3條主要合成路線。

路線1[28-30]：無水特窗酸（E）首先與2,2-二氟乙胺（F）發(fā)生反應(yīng)，再與2-氯-5-氯甲基吡啶（G）反應(yīng)生成氟吡呋喃酮。反應(yīng)方程式如圖3所示。中間體特窗酸制備需要多步反應(yīng)，成本相對(duì)偏高，且該路線合成收率相對(duì)偏低。

圖3 氟吡呋喃酮合成路線1

合成路線2[28-29]：2-氯-5-氯甲基吡啶首先與2,2-二氟乙胺反應(yīng)生成N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2,2-二氟乙胺（H），再與無水特窗酸或4-羥基-2-氧-2,5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯（I）反應(yīng)生成目標(biāo)化合物氟吡呋喃酮。合成路線見圖4。2,2-二氟乙胺報(bào)道合成方法很多，但綜合成本、環(huán)保、安全等因素，真正可以工業(yè)化的方法并不多。

合成路線3[30]：避開原料2,2-二氟乙胺，采用不同原料制備中間體N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2,2-二氟乙胺（H），后續(xù)反應(yīng)同路線2所示。合成路線見圖5。

圖4 氟吡呋喃酮合成路線2

4.3 三氟苯嘧啶的合成

三氟苯嘧啶合成路線主要有2條，兩者均以N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺（J）、2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸（K）為關(guān)鍵中間體[31-33]。

三氟苯嘧啶合成路線1見圖6[31-32]。

三氟苯嘧啶合成路線2見圖7[33]。

圖6 三氟苯嘧啶合成路線1

圖7 三氟苯嘧啶合成路線2

路線1與路線2相比，路線1增加了三氯苯酚基團(tuán)的引入和脫去步驟，工藝相對(duì)復(fù)雜，原子利用率低，且三氯苯酚廢水難以處理。從成本、環(huán)保、工藝等多方面考慮，路線2優(yōu)于路線1。

5 小結(jié)

2016年，殺蟲劑全球市場(chǎng)銷售額為164.59億美元，占全球農(nóng)藥市場(chǎng)的29.2%。盡管受蜂毒影響，歐盟國(guó)家已限制部分新煙堿類殺蟲劑的使用，但噻蟲嗪、吡蟲啉等7種新煙堿類殺蟲劑2016年仍取得30.0億美元的全球銷售額，占全球殺蟲劑市場(chǎng)的18.2%。在2016年全球前十五大殺蟲劑品種中，作用于煙堿乙酰膽堿受體的新煙堿類殺蟲劑占據(jù)4席。新煙堿類殺蟲劑均是20世紀(jì)90年代后上市的品種，能取得這樣的市場(chǎng)業(yè)績(jī)，這與它們良好的選擇性、新穎的作用機(jī)理、優(yōu)異的防效、廣泛的殺蟲譜等有關(guān)。

氟啶蟲胺腈、氟吡呋喃酮、三氟苯嘧啶均是2011年后上市的作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑新成員。同其他傳統(tǒng)作用于煙堿乙酰膽堿受體的新煙堿類殺蟲劑類似，三者均具有良好的內(nèi)吸傳導(dǎo)活性，對(duì)多種刺吸式口器害蟲高效，對(duì)哺乳動(dòng)物、魚、鳥等毒性較低；由于其具有特殊的作用機(jī)理，三者可用于防治對(duì)有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的害蟲；此外，作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑除應(yīng)用于作物外，還可在非農(nóng)領(lǐng)域使用，市場(chǎng)廣闊；其在發(fā)展中國(guó)家的應(yīng)用可能增加。鑒于以上幾點(diǎn)，3種作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑新品種的市場(chǎng)可期。

氟啶蟲胺腈、三氟苯嘧啶對(duì)蜜蜂高毒，因此，田間施用時(shí)，應(yīng)注意采取措施降低其對(duì)蜜蜂的毒性風(fēng)險(xiǎn)。未來，氟啶蟲胺腈、三氟苯嘧啶依然會(huì)受蜂毒影響，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)、一些作物或種子處理上受到限用，市場(chǎng)也會(huì)受到一定的抑制。