內(nèi)鏡下乳頭球囊擴張治療膽總管結(jié)石的研究進展

膽總管結(jié)石（Common bile duct stones，CBDs）是內(nèi)鏡醫(yī)生在臨床上普遍遇到的問題。膽石病是膽道手術(shù)治療的主要原因[1]。5%～12%的膽囊切除術(shù)患者同時出現(xiàn)CBDs[2]。有報道如果發(fā)現(xiàn)CBDs應(yīng)去除，以減少隨著時間的推移出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險[3]。國外一項研究[4]納入了3 969例CBDs患者，選取其中594例患者進行隨訪，結(jié)果顯示，25.3%的CBDs患者出現(xiàn)并發(fā)癥（胰腺炎、膽管炎或膽管梗阻），發(fā)生并發(fā)癥的可能性隨著CBDs大小的增加而增加。目前未經(jīng)治療的CBDs發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險尚不清楚，但可能高于報道的風(fēng)險；膽管炎、胰腺炎或梗阻性黃疸等嚴(yán)重并發(fā)癥可能在沒有預(yù)先警告癥狀的情況下發(fā)生[5]。保守的方法只考慮針對手術(shù)或內(nèi)鏡下CBDs摘除風(fēng)險高的患者。

1 內(nèi)鏡下乳頭球囊擴張術(shù)（EPBD）

近年來，隨著消化內(nèi)鏡的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡治療CBDs逐漸取代外科手術(shù)成為膽道取石的首選，它具有術(shù)后并發(fā)癥少、創(chuàng)傷小、保留了膽道解剖的完整性、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點。內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)（Endoscopic sphincterotomy，EST）和內(nèi)鏡下乳頭球囊擴張術(shù)（Endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）是內(nèi)鏡取石中最常用的兩種術(shù)式，EST是切斷括約肌增加流出道的大小從而達到取石的目的，然而，其存在如出血和穿孔等手術(shù)相關(guān)風(fēng)險，尤其是在年輕患者中，術(shù)后膽管炎和膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)率大大增加[6]。EPBD是1982年Staritz等[7]提出的一種替代EST治療CBDs的方法。它是通過一個可擴張的球囊擴張壺腹口而不進行EST。EPBD的優(yōu)點是既允許取石，又保留了括約肌的功能，減少了出血和穿孔等并發(fā)癥[8]。然而一項美國多中心隨機研究[9]將EPBD與EST進行比較，發(fā)現(xiàn)EPBD較EST有更高的術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率，甚至出現(xiàn)了患者死亡的情況，在這項研究之后，EPBD被西方國家置于次要地位，僅用于肝硬化、凝血功能障礙和透析患者。

2 奧狄括約肌（SO）

SO是位于十二指腸的第二部分，由肌肉纖維組成。SO在十二指腸外側(cè)壁呈結(jié)節(jié)狀突起，在胰膽管的十二指腸內(nèi)和壁內(nèi)均含有肌纖維[10]，內(nèi)鏡取石術(shù)后SO的功能是影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的重要因素。目前的研究表明EPBD較EST有更高的術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率[11]，這可能和EPBD保存了部分SO的功能有關(guān)。與EST相比，EPBD對SO的損傷較小。EPBD可保留部分SO功能，但保存的部分SO功能反而阻止了取石術(shù)后結(jié)石碎片的自發(fā)通過，從而導(dǎo)致CBDs的早期復(fù)發(fā)[12，13]。有研究顯示，保留SO功能的患者CBDs復(fù)發(fā)率明顯高于喪失SO功能的患者（15% vs 5%）[12，14]。雖然CBDs的復(fù)發(fā)與多種危險因素有關(guān)，包括膽管擴張、大結(jié)石、乳頭旁憩室、膽結(jié)石、棕色結(jié)石、碎石術(shù)的使用等,然而，Tsai等[15]的研究中，綜合評比了各種因素，其中術(shù)后SO壓力小于10mmHg是唯一可以降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的因素。EST使SO功能永久性喪失，雖然其降低了早期術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率，但長遠來看，其發(fā)生膽道感染和膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的概率較EPBD明顯升高[16]。EPBD術(shù)中對SO影響最大的兩個因素就是球囊擴張時間和球囊直徑。

3 球囊直徑

臨床上常用的球囊直徑有0.8、1.0、1.2、1.4、1.5、2.0cm，小球囊即球囊直徑≤1.0cm，大球囊為球囊直徑≥1.2cm，不同術(shù)者對術(shù)中球囊大小的選擇各不相同，但大多數(shù)術(shù)者建議球囊擴張的最大直徑不能超過遠端膽總管的直徑[17]。小球囊在擴張過程中，為了避免術(shù)后并發(fā)癥，逐級擴張球囊尤為重要，球腰部維持最大球囊直徑2～3s后需立即停止擴張；大球囊擴張時要緩慢，避免發(fā)生出血或穿孔，當(dāng)球腰部達到球囊容量的80%時，需立即停止擴張。目前國內(nèi)研究認(rèn)為EPBD術(shù)中以10mm的擴張球囊擴張十二指腸乳頭相比于15mm的擴張球囊可以更有效降低術(shù)后并發(fā)胰腺炎的風(fēng)險[18]。因此大多數(shù)EPBD都傾向選擇擴張直徑≤10mm的球囊進行，對于直徑大于10mm結(jié)石的取出2003年Ersoz等[19]提出了內(nèi)鏡下乳頭狀大球囊擴張術(shù)（endoscopic papillary large balloon dilatation，EPLBD），克服了EPBD技術(shù)的這一局限性，他們使球囊擴張至12～20mm，成功切除了90%的大結(jié)石。EPLBD是EPBD的延伸，它是用一個大直徑的球囊產(chǎn)生一個更大的膽管開口促進結(jié)石取出。EPLBD的目的是簡化大或困難膽管結(jié)石的取出，而不增加EST或EPBD單獨的不良反應(yīng)。EPLBD最初是在標(biāo)準(zhǔn)球囊或EST取石失敗后使用的一種技術(shù)，但近年來，大切口的EST帶來的不良后果越來越被術(shù)者重視，EPLBD逐漸被用于一個小的EST之后，或者沒有EST直接用大的球囊擴張，以達到減少大切口的EST帶來的風(fēng)險。最近對EPLBD的研究表明EPLBD與EST在結(jié)石清除方面具有相似的效果，與單獨EST相比，EPLBD具有整體不良事件和胰腺炎發(fā)生率較低的優(yōu)點[20]。在Rosa等[21]的一項研究中，EPLBD完全清除CBDs的成功率為95.6%。EPLBD的應(yīng)用彌補了既往小球囊在CBDs中的不足。

4 EPLBD中額外的EST是否必要

EPLBD是手術(shù)困難的CBDs的一個很好的選擇，它有兩種應(yīng)用方法，一種是單純的大球囊擴張，另一種是球囊擴張聯(lián)合一個小切開，從理論上講，單純EPLBD較聯(lián)合EST更方便，更容易在肝硬化或抗血小板藥物使用等高風(fēng)險出血患者中進行[22，23]。而EST+EPLBD可以提供一個更大的流出道，可以更方便地取出CBDs，以減少完全摘除結(jié)石所需的手術(shù)時間和內(nèi)鏡治療次數(shù)；兩者各有優(yōu)勢，因此關(guān)于額外的EST是否必要的說法各不相同。最近，Liu等[24]進行了一個Meta分析，比較了單獨應(yīng)用EPLBD和EPLBD聯(lián)合EST對大和（或）多個CBDs患者的初始成功率、機械碎石（mechanical lithotripsy，ML）使用頻率、總操作時間和術(shù)后胰腺炎（Post-ERCP pancreatitis，PEP）發(fā)生率以及其他術(shù)中和術(shù)后的不良事件，結(jié)果顯示在初始成功率、手術(shù)總時間、ML使用頻率、PEP發(fā)生率方面，兩者差異無顯著性，兩組出血率、穿孔率及內(nèi)鏡后膽管炎發(fā)生率均較低。他們的研究并沒有得出兩者誰更要優(yōu)先選擇的結(jié)論。而另一項來自Park等[25]的研究表明，EST+EPLBD較單純EPLBD更容易取出CBDs。這與Liu等[24]的研究結(jié)果有一定差異，Liu等給出的解釋是EPLBD本身可能更方便執(zhí)行，但可能需要更多的額外操作來進行總的CBDs清除，但這些操作不是先前EST?？傊覀兡壳澳艿玫降慕Y(jié)論是，對于出血風(fēng)險高且解剖結(jié)構(gòu)改變的患者來說，EPBD或EPLBD無EST優(yōu)于EST或聯(lián)合技術(shù)，對于具有較大和（或）多個CBDs的普通患者，無論是否有EST，EPLBD在療效和安全性上至少與EST或EPBD相同或優(yōu)于EPBD[26]。

5 球囊擴張時間

臨床常用的EPBD擴張時間有即刻、20s、1min、3min、5min，大部分?jǐn)U張時間都在1min左右，雖然先前提倡的是較短的擴張時間（≤1min）。但現(xiàn)在的觀點認(rèn)為足夠的擴張時間是EPBD成功及減少術(shù)后并發(fā)癥的保證。ESGE指南[27]建議EPBD的持續(xù)時間應(yīng)超過2min，因為長時間的EPBD（＞1min）優(yōu)于短時間的EPBD（≤1min），具有較好的短期療效。在國外的一項隨機對照試驗（RCT）[28]中，5minEPBD使括約肌松動程度大于1minEPBD，從而顯著降低了EST（7.1% vs 19.8%）使用和PEP的發(fā)生（4.8% vs 15.1%）。有研究表明[28，29]，短時間的EPBD后不充分的括約肌擴張增加了EPBD不能成功取石的風(fēng)險，限制了括約肌周圍內(nèi)容物的體積擴張，加重了EPBD后乳頭水腫對胰腺口的壓迫，從而增加了PEP的風(fēng)險。國外有研究[29]表明PEP的風(fēng)險與EPBD的擴張時間成反比關(guān)系，短時間的EPBD顯著增加PEP的發(fā)生風(fēng)險，而長時間EPBD的PEP風(fēng)險不高于EST；EPBD＞1min的ERCP后并發(fā)癥發(fā)生率低于EST，因為PEP的風(fēng)險與EST相當(dāng)，但出血的風(fēng)險較小。對EPBD和EST進行比較后的Meta分析顯示[29]，在早期不良事件方面，EPBD長擴張時間優(yōu)于短擴張時間的EPBD，甚至優(yōu)于EST。這可能是由于在相對較長的時間里，經(jīng)EPBD充分?jǐn)U張十二指腸乳頭可促進隨后的取石程序，并減輕對壺腹的損害[30]。

6 機械碎石術(shù)（ML）與EPBD擴張時間

Hakuta等[30]在早期的研究中提出，與2minEPBD相比，15secEPBD的PEP發(fā)生率更低，他們提出了15secEPBD的潛在有效性，但隨后的研究表明，5minEPBD可將PEP的風(fēng)險降低到EST的低水平[31]；因此，Hakuta又評估了他們傳統(tǒng)的15secEPBD和5minEPBD對治療CBDs的安全性和有效性。結(jié)果表明與以前的研究相比[30]，5min EPBD并沒有降低PEP，5min EPBD組的手術(shù)時間比15secEPBD組長8min，5min組與15sec組間PEP發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（8.3% vs 8.9%），也沒有降低早期不良事件的總發(fā)生率，但5minEPBD后，減少了ML的使用，改善了一次性完全取石的前景，而ML作為一個術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)相關(guān)的密切因素，是否能間接降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，Hakuta的研究并未闡明。針對這一問題，我們又查閱了相關(guān)文獻，有研究表明ML與結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān),結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加可能是由碎石碎裂產(chǎn)生的微小殘留結(jié)石碎片、淤泥所造成的，這些碎片促進了隨后的結(jié)石形成[32]。正如先前所述，EPBD后由于足夠的擴張而形成一個寬的乳頭開口，可以促進結(jié)石的清除，而且可以減少對ML的需要。Kuo等[33]的研究向我們進一步闡明這一問題，與1minEPBD相比，5minEPBD相對安全，再發(fā)膽總管結(jié)石等肝膽并發(fā)癥的風(fēng)險相對較小，同時減少了ML的使用，減少膽總管結(jié)石的再發(fā)。因此，較長的擴張時間可以降低EPBD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，原因可能是相對充分?jǐn)U張的乳頭促進結(jié)石的完全取出，減少了機械碎石術(shù)的需要。

總之，EPBD在解決CBDs上是有一定的優(yōu)勢，前提是要選擇合適的球囊，同時要保證足夠的擴張時間；EPLBD的出現(xiàn)彌補了既往EPBD的不足，它的有效性目前已經(jīng)得到了初步肯定，額外的EST是否必要仍需進一步驗證；在術(shù)后并發(fā)癥方面，在保證球囊大小和擴張時間合適的情況下，EPBD早期高并發(fā)癥發(fā)生率可以得到改善；術(shù)后并發(fā)癥原因到底是EPBD本身，還是擴張不充分導(dǎo)致ML或其他操作的使用率增高所致仍需驗證；因此，現(xiàn)在應(yīng)該重新評估EPBD的風(fēng)險和有效性，并適當(dāng)加以利用。