利培酮所致的體質(zhì)量、瘦素、瘦素基因變化與精神癥狀的相關(guān)性

郭麗陽，亢萬虎，高成閣，馬現(xiàn)倉，楊小波，陳 策，李雅妹

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科，陜西西安 710061)

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◇臨床研究◇

利培酮所致的體質(zhì)量、瘦素、瘦素基因變化與精神癥狀的相關(guān)性

郭麗陽，亢萬虎，高成閣，馬現(xiàn)倉，楊小波，陳 策，李雅妹

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科，陜西西安 710061)

目的 探討抗精神病藥利培酮治療后的體質(zhì)量增加與血漿瘦素水平及瘦素基因啟動子區(qū)-2548G/A多態(tài)性和精神癥狀減分率間有無相關(guān)性。方法 利培酮單藥治療10周，測定66例患者治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腹圍及血漿瘦素濃度；PCR-RFLP方法分析66例精神分裂癥或分裂樣精神病患者瘦素基因啟動子區(qū)-2548G/A多態(tài)性；PANSS量表評定患者治療前后精神癥狀；分析體質(zhì)量指標(biāo)變化值與血漿瘦素濃度、瘦素基因多態(tài)性和PANSS減分率的相關(guān)性。結(jié)果 治療后患者體質(zhì)量指標(biāo)均有顯著性增加(P=0.000，0.002)；平均BMI變化為(1.52±1.28)kg/m2，腹圍為(4.08±4.32)cm。此外，血漿瘦素水平在治療期間也有增加，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.102)?；A(chǔ)體質(zhì)量指標(biāo)顯著影響體質(zhì)量指標(biāo)變化值，差異有顯著性；不同治療時期的體質(zhì)量指標(biāo)顯著影響相應(yīng)時期的血漿瘦素水平和瘦素水平變化值，瘦素基因多態(tài)性和PANSS減分率對血漿瘦素水平或瘦素水平變化值的影響的差異均沒有顯著性(P>0.05)。結(jié)論 瘦素基因-2548G/A多態(tài)性不是利培酮所致的體質(zhì)量增加的主要遺傳因素；體質(zhì)量增加不是利培酮臨床療效的指標(biāo)。

利培酮；體質(zhì)量增加；瘦素；基因多態(tài)性；精神分裂癥

精神分裂癥患者發(fā)生體質(zhì)量增加的危險性是普通人群的2～3倍[1]，但也有相反的報道[2]?？咕癫∷幬镏委熆梢杂绊懢穹至寻Y譜系疾病患者的體質(zhì)量變化，但具體的機制目前還沒有一致性結(jié)論[3]。多數(shù)研究認(rèn)為，利培酮治療發(fā)生的體質(zhì)量變化與血漿瘦素水平升高有關(guān)，治療前基礎(chǔ)瘦素越低的患者治療后體質(zhì)量增加越明顯。瘦素基因啟動子區(qū)-2548A等位基因是抗精神病藥治療導(dǎo)致體質(zhì)量增加的危險因素之一[4]。較多文獻報道不典型抗精神病藥治療期間，體質(zhì)量增加和癥狀改善間有陽性的關(guān)聯(lián)性[5]。體質(zhì)量增加和抗精神病藥較好的療效可能在治療的早期階段有相關(guān)性。體質(zhì)量增加是不典型抗精神病藥治療最突出的副反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)對于氯氮平和奧氮平，在有明顯療效的同時，體質(zhì)量增加也較多，兩者間有一定的聯(lián)系。對于利培酮，這種聯(lián)系沒有統(tǒng)計學(xué)意義[6]，但也有研究發(fā)現(xiàn)是有聯(lián)系的[7-8]，故對上述的結(jié)論還有不一致的地方。為了進一步探討抗精神病藥治療后體質(zhì)量變化是否與瘦素變化、瘦素基因型和精神癥狀改善相關(guān)，我們觀察了利培酮治療對體質(zhì)量、瘦素和精神癥狀的影響情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年3月到2014年10月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科門診和住院治療的中國北方漢族精神分裂癥和分裂樣精神病的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第4版》(DSM-IV)的精神分裂癥或分裂樣精神病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前3月未經(jīng)任何抗精神病藥物治療；無神經(jīng)系統(tǒng)和其他精神疾病史；無肥胖、進食障礙、糖尿病、高血壓和心臟病史；無藥物或酒精依賴史。入組時陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分值≥60；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在正常范圍(18.5～23.9 kg/m2)；血糖、血脂和心電圖檢查均正常；利培酮單藥治療滿10周；患者對本研究過程知情同意。符合入組標(biāo)準(zhǔn)者共80例，最終完成為66例，其中男30例，女36例；年齡18～45歲，平均年齡(27±8)歲；發(fā)病年齡12～40歲，平均發(fā)病年齡(22±5)歲；病程1月至8年，平均病程(0.9±0.5)年，男女患者間上述各指標(biāo)均匹配。首發(fā)患者57例，復(fù)發(fā)9例；住院患者54例，門診12例。住院患者的住院時間為2～4周，平均2.6周，患者出院后行門診隨診治療，每2周至門診1次。門診患者在入組后每2周復(fù)診1次。

1.2 研究方法 所有入組患者使用利培酮單藥治療10周?；颊呷虢M后1周內(nèi)加利培酮至治療量4～6 mg/d，維持到實驗結(jié)束。所有患者利培酮平均治療量(4.12±0.53)mg/d。治療中出現(xiàn)椎體外系副作用或入睡困難時，酌情使用安坦或苯二氮卓類藥物。所有患者在治療期間未使用其他的抗精神病藥或情感穩(wěn)定劑。

患者飲食主要由家屬負(fù)責(zé)，使其和治療前盡量保持一致，對于部分用藥后進食量顯著增加的患者，要求患者家屬控制飲食。運動方面要求住院患者盡量和治療前一致，適當(dāng)活動。門診及出院后門診隨診的患者要求同住院患者。

患者入組時測量其身高、體質(zhì)量和腹圍，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。BMI=身高/體質(zhì)量2(kg/m2)；以后每2周測量體質(zhì)量、腹圍1次，到治療的第10周?；颊呷虢M時、治療4周和10周時分別進行PANSS評分，并計算癥狀減分率。癥狀減分率=(4周末評分-入組時評分)/入組時評分。

患者入組時、入組后4周及10周分別抽取肘靜脈血5 mL，0.9 mol/L的枸櫞酸鈉抗凝。所有血樣在晨8∶00～8∶30空腹抽取，抽取后在1 h內(nèi)分離血漿和血細(xì)胞并分別放置-80 ℃冰箱冷凍保存。全部患者觀察完成后統(tǒng)一用放射免疫法測血漿瘦素濃度。瘦素試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，CVw<5%，CVb<10%；靈敏度：0.45 μg/L，回收率平均96.1%。

1.3 DNA抽提和基因分型 天為時代DNA抽提試劑盒抽提患者DNA。PCR-RFLP技術(shù)擴增患者目的DNA片斷(瘦素基因啟動子區(qū)-2608～-2367)并行基因分型。上、下游引物分別為5′-TTTCCTGTAATTTCCCGTGAG-3′和5′-AAAGCAAAGACAGGCATAAAAA-3′(北京賽百盛公司)。PCR反應(yīng)體系為25 μL反應(yīng)體積，包含1 μg模板基因組DNA，上、下游引物濃度分別分150 μmol/L，2×TaqPCR MasterMix(天為時代公司)12.5 μL。PCR溫度循環(huán)條件為：95 ℃預(yù)變性5 min；94 ℃變性30 s、53 ℃復(fù)性30 s、72 ℃延伸1 min，循環(huán)反應(yīng)30次，72 ℃充分延伸7 min。242 bp擴增產(chǎn)物經(jīng)Hin6Ⅰ限制性內(nèi)切酶(ISO公司)37 ℃消化1.5 h，消化產(chǎn)物經(jīng)30 g/L的瓊脂糖凝膠電泳及溴化乙啶染色鑒定并進行基因分型。未切片斷命名為-2548A(242 bp)，已切片段命名為-2548G(181 bp和61 bp)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 正態(tài)性檢驗檢測患者各項指標(biāo)是否符合正態(tài)分布，如不符合作log轉(zhuǎn)換使其符合正態(tài)分布。Hardy-Weibberg平衡檢驗確認(rèn)樣本的群體代表性。重復(fù)測量方差分析檢驗患者治療前后體質(zhì)量指標(biāo)和癥狀減分率的變化，以年齡、性別、治療后體質(zhì)量是否顯著增加、瘦素基因型分層檢測體質(zhì)量指標(biāo)、血漿瘦素水平和精神癥狀是否有差異，差異的比較使用方差分析的最小顯著差異法(LSD)。Pearson相關(guān)分析分析體質(zhì)量、血漿瘦素水平和癥狀減分率間的關(guān)系。逐步多元回歸分析檢測影響血漿瘦素水平變化的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 瘦素基因的哈-溫檢驗結(jié)果 經(jīng)正態(tài)性檢驗發(fā)現(xiàn)瘦素指標(biāo)不符合正態(tài)分布，經(jīng)log轉(zhuǎn)換后，所有觀察指標(biāo)均符合正態(tài)分布，基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡法則(P>0.05，表1)。

表1 瘦素基因-2548G/A多態(tài)性Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗Tab.1 Hardy Weinberg genetic equilibrium test of leptin gene-2548 G/A polymorphism

2.2 利培酮治療前后體質(zhì)量指標(biāo)的變化 利培酮治療后BMI和腹圍均有顯著性升高，4周和10周的上述指標(biāo)與基礎(chǔ)值間有統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。以年齡分層發(fā)現(xiàn)，≥30歲年齡組BMI，腹圍均顯著高于<30歲年齡組，組間有統(tǒng)計學(xué)差異(表3)；性別分層發(fā)現(xiàn)，女性BMI顯著高于男性，但腹圍沒有統(tǒng)計學(xué)差異(表4)。治療后是否體質(zhì)量增加及基因型分別分層發(fā)現(xiàn)BMI及腹圍變化均沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 利培酮治療前后瘦素水平的變化 利培酮治療后血漿瘦素水平增加，4周時顯著性增加，但在10周時略有下降，治療4周時瘦素水平升高有顯著性(表2)。年齡(表3)、性別(表4)、基因型及治療后體質(zhì)量是否顯著增加，分別分層發(fā)現(xiàn)組間瘦素指標(biāo)均沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.4 利培酮治療前后精神癥狀的變化 利培酮治療后患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般狀況和PANSS總分均有顯著性下降，與基礎(chǔ)值比較有統(tǒng)計學(xué)差異(表2)；性別分層發(fā)現(xiàn)，女性患者總分高于男性，組間有統(tǒng)計學(xué)差異(表4)。年齡(表3)、基因型和治療后體質(zhì)量是否顯著增加，分別分層發(fā)現(xiàn)各癥狀減分率變化在組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

表2 患者治療前后體質(zhì)量指標(biāo)、精神癥狀和瘦素指標(biāo)的變化Tab.2 The changes in weight index, leptin and psychiatric symptoms before and after treatment

表3 年齡分組，治療前后體質(zhì)量指標(biāo)、癥狀評分及瘦素水平的變化Tab.3 Changes in weight index, leptin and psychiatric symptoms before and after treatment in different age groups

表4 性別分組，治療前后體質(zhì)量指標(biāo)、癥狀評分及瘦素水平的變化Tab.4 Changes in weight index, leptin and psychiatric symptoms before and after treatment in different sex groups

2.5 利培酮治療前后體質(zhì)量變化與癥狀減分率的相關(guān)性 基礎(chǔ)體質(zhì)量指標(biāo)與4周和10周體質(zhì)量指標(biāo)變化值負(fù)相關(guān)(BMI：r=-0.223，-0.351；腹圍：r=-0.405，-0.343)?；A(chǔ)、治療4周和10周瘦素水平與相應(yīng)的BMI正相關(guān)(r=0.287，0.397，0.358)?；颊咧委?周和10周時，各癥狀減分率、體質(zhì)量指標(biāo)變化值與血漿瘦素水平間均不存在相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。

以4周和10周血漿瘦素水平和瘦素變化值為應(yīng)變量，年齡、性別、基因型、藥物劑量、相應(yīng)的體質(zhì)量指標(biāo)和體質(zhì)量指標(biāo)變化值、基礎(chǔ)精神癥狀評分及精神癥狀減分率為自變量，行逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)顯著影響血漿瘦素水平和瘦素變化值，基因型和精神癥狀評分及其他指標(biāo)對血漿瘦素水平或瘦素變化值沒有顯著影響。

3 討 論

利培酮是目前治療精神分裂癥應(yīng)用最廣泛的藥物之一。本研究發(fā)現(xiàn)利培酮治療后，患者體質(zhì)量均有顯著性增加，精神癥狀評分也有顯著性下降[9]，血漿瘦素水平在治療早期顯著增加，隨后增加幅度下降。女性患者較男性體質(zhì)量指數(shù)高，且PANSS評分總分也顯著高于男性。并發(fā)現(xiàn)治療前年齡越大，治療后體質(zhì)量增加越明顯?；A(chǔ)體質(zhì)量指標(biāo)和治療后體質(zhì)量指標(biāo)變化值負(fù)相關(guān)。

有文獻報道利培酮治療過程中，低的BMI、較小的年齡、較高的藥物劑量、療效均和較顯著的體質(zhì)量增加有關(guān)[10-11]。本研究也發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)體質(zhì)量越低，利培酮治療后體質(zhì)量增加越顯著，與上述文獻一致，且與大多數(shù)研究結(jié)果一致[12-13]。但發(fā)現(xiàn)年齡大于30歲組，其體質(zhì)量指數(shù)及腹圍均明顯高于年齡小于30歲組，不論年齡大小，治療后體質(zhì)量均顯著增加。利培酮治療的體質(zhì)量增加與年齡大小沒有明顯關(guān)聯(lián)性，與上述文獻不同。本研究還發(fā)現(xiàn)，女性患者體質(zhì)量增加程度高于男性，與目前研究結(jié)果一致[14]。故對于基礎(chǔ)體質(zhì)量較低且是女性的患者，在選擇抗精神病藥治療時應(yīng)該考慮到可能的體質(zhì)量增加的副作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，利培酮治療后血漿瘦素水平升高，瘦素基因型與體質(zhì)量增加沒有關(guān)聯(lián)性，與TEMPLEMAN、張歡等報道一致[15-16]，但與張志珺等[4]研究結(jié)果不同。不排除研究樣本不同的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿瘦素水平與體質(zhì)量指標(biāo)(BMI)正相關(guān)，體質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)顯著影響血漿瘦素水平和血漿瘦素變化值。POTVIN等[17]做的Meta分析的結(jié)果顯示血漿瘦素水平與抗精神病藥治療后的體質(zhì)量增加有關(guān)，瘦素在其中起負(fù)反饋的作用。這與本研究結(jié)果基本一致。說明在抗精神病藥導(dǎo)致的體質(zhì)量增加中，瘦素起了一定的作用。瘦素水平增加，隨后發(fā)生了瘦素抵抗，從而體質(zhì)量進一步增加。本研究發(fā)現(xiàn)血漿瘦素水平在治療早期顯著增加，隨后增加程度有下降，而在治療期間體質(zhì)量指標(biāo)均有顯著性增加，考慮利培酮導(dǎo)致的體質(zhì)量增加不僅與瘦素有關(guān)，還有其他內(nèi)分泌激素參與其中。且不排除與本研究樣本不大，不排除存在偏移。故隨后還需要大樣本研究進一步證實。

CANUSO等[18]發(fā)現(xiàn)女性精神分裂癥患者的嚴(yán)重程度低于男性。與本研究不同，本研究發(fā)現(xiàn)女性患者PANSS總分高于男性，但在陽性、陰性及一般狀況方面沒有顯著性不同。但RUBIN等[19]的研究與本研究一致，女性患者有更高的嚴(yán)重程度。故還需要更多的研究進一步證實上述結(jié)論。精神癥狀減分率與體質(zhì)量變化值間不存在相關(guān)性，治療不同時期的精神癥狀評分與相應(yīng)的體質(zhì)量指標(biāo)間也不存在相關(guān)性。與CZOBOR等[6]研究結(jié)果一致。本研究也發(fā)現(xiàn)精神癥狀評分及其減分率對相應(yīng)時間的血漿瘦素水平和血漿瘦素變化無影響；不同瘦素基因型間也未發(fā)現(xiàn)精神癥狀減分率的差異。

本研究未設(shè)健康對照，為單藥治療前后比較的單臂試驗，故本研究結(jié)論可能存在一定局限性，需要更大樣本及設(shè)立對照的雙臂研究進一步驗證。

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(編輯 韓維棟)

Relation of risperidone-induced changes in body weight,serum leptin concentration and leptin gene with psychosis

GUO Li-yang, KANG Wan-hu, GAO Cheng-ge, MA Xian-cang,YANG Xiao-bo, CHEN Ce, LI Ya-mei

(Department of Psychiatry, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To analyze the relation of serum leptin concentration and leptin gene -2548G/A polymorphism with risperidone-induced body weight change and treatment response. Methods We recruited 66 Chinese Han-nationality patients with schizophrenia or schizophrenia-like psychosis. Waistline and body mass index (BMI) were measured on admission and every 2 weeks subsequently for all the patients; plasma leptin level was also measured on admission, at 4-week and 10-week treatment. The polymorphism of leptin gene was determined with PCR-RFLP technique in the patients. The Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) was used for the evaluation of the improvement of clinical symptoms. Results After 10 weeks’ risperidone treatment, patients’ waistline and BMI increased significantly (P=0.000, 0.002). There was an average increase of (1.52±1.28)kg/m2in BMI and (4.08±4.32)cm in waistline. In addition, leptin was increased during treatment without significance (P=0.102). The change in index of the body weight was associated with the baseline index of the body weight. The index of the body weight was also associated with the plasma leptin level and the change in plasma leptin level. Plasma leptin level and the changed leptin level were not associated with the genotypes, allele frequencies or the response to risperidone treatment in the patients (P>0.05). Conclusion The -2548G/A polymorphism in promoter region of leptin gene is unlikely to play an important role in risperidone-induced weight gain. Increase in body weight is unlikely to be an indicator of response to risperidone treatment in schizophrenia or schizophrenia-like psychosis.

risperidone; weight gain; leptin; gene polymorphism; schizophrenia

2015-11-24

2016-04-15

陜西省科技攻關(guān)項目(No.2013K12-01-12)

Supported by the Scientific and Techological Project of Shaanxi Province (No.2013K12-01-12)

亢萬虎. E-mail: kang85323327@126.com

R749.05

A

10.7652/jdyxb201606015

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161012.1534.010.html(2016-10-12)