SCN1A基因突變陽(yáng)性的Dravet綜合征患兒的臨床特征分析

李 丹，黃紹平，宋婷婷，楊 琳，楊長(zhǎng)虹，王雪瑩

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，陜西西安 710004)

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◇臨床研究◇

SCN1A基因突變陽(yáng)性的Dravet綜合征患兒的臨床特征分析

李 丹，黃紹平，宋婷婷，楊 琳，楊長(zhǎng)虹，王雪瑩

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，陜西西安 710004)

目的 分析攜帶SCN1A基因突變的Dravet綜合征患兒的臨床表現(xiàn)特征，以期為臨床治療做出正確決策提供幫助。方法 回顧性分析了29名Dravet綜合征患兒的臨床資料(男性16名，女性13名，平均年齡3.2歲)，并對(duì)患兒進(jìn)行了SCN1A的基因檢測(cè)、認(rèn)知功能評(píng)價(jià)及腦電圖分析。結(jié)果 19例患兒檢測(cè)到SCN1A基因突變，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪接突變以及大片段缺失。SCN1A+組的平均發(fā)病年齡為6.07月，SCN1A-組為10.00月(t=3.465，P=0.020)。SCN1A+組首次發(fā)作即為癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)的患兒比例為68.4%(13/19)，SCN1A-組為10%(P<0.05)，1歲以前月發(fā)作頻率SCN1A+組為(5.44±1.62)次，SCN1A-組為(0.98±0.4)次(P<0.05)。SCN1A+組患兒腦電背景波出現(xiàn)彌漫性慢波的比例為73.7%(14/19)，SCN1A-組為3例(30%)(P<0.05)。精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)估的結(jié)果在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 SCN1A基因突變陽(yáng)性患兒發(fā)病年齡早、發(fā)作頻率高、SE患兒比例高、腦電圖背景更容易出現(xiàn)彌漫性慢活動(dòng)。

癲癇；SCN1A基因；突變；Dravet綜合征

目前已知的與Dravet綜合征有關(guān)的基因突變位點(diǎn)有SCN1A、PCDH19、SCN2A、SCN1B等。SCN1A和PCDH19基因是目前突變發(fā)生頻率最高的兩個(gè)等位基因。Dravet綜合征患兒中60%～80%攜帶有SCN1A基因突變[1-3]。SCN1A基因編碼了神經(jīng)元鈉離子通道Nav 1.1的α1亞單位，它主要定位于染色體2q24.3位置。鈉離子通道的變化可能導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性的增加以及神經(jīng)元出現(xiàn)同步化的放電，最終導(dǎo)致驚厥發(fā)作。一般來(lái)說(shuō)，Dravet綜合征患兒應(yīng)避免選用鈉離子通道阻滯劑，但SONEIJEN-SCHOUWENAARS[4]的一項(xiàng)研究表明，卡馬西平或奧卡西平不一定都使得發(fā)作惡化，相反，對(duì)于發(fā)作有一定的控制作用，但如果患兒攜帶SCN1A基因突變應(yīng)該避免使用卡馬西平、奧卡西平等鈉離子通道阻滯劑。故從臨床上盡早識(shí)別Dravet綜合征患兒是否可能攜帶SCN1A突變顯得非常重要。本文旨在通過(guò)對(duì)攜帶SCN1A基因突變的Dravet綜合征患兒的早期臨床特征、腦電圖表現(xiàn)以及生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行分析，幫助臨床醫(yī)生盡早識(shí)別、盡早行基因檢查確診，以避免臨床錯(cuò)誤的選藥。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 所有患兒均來(lái)自西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒內(nèi)科。納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟對(duì)于Dravet綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①驚厥發(fā)作前發(fā)育正常；②1歲前出現(xiàn)熱性或無(wú)熱性驚厥，有家族史傾向；③逐漸發(fā)展為藥物難治性驚厥；④發(fā)病前智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常；⑤2歲以后逐漸出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育停滯或倒退；⑥病初腦電圖正常，隨后逐漸出現(xiàn)多灶性棘慢波或多棘慢波發(fā)放。排除標(biāo)準(zhǔn)：癲癇發(fā)作前即出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩患兒；發(fā)作類型中存在強(qiáng)直發(fā)作或失張力發(fā)作；雖然臨床表現(xiàn)符合上述特點(diǎn)，但未行基因檢測(cè)者；圍產(chǎn)期出現(xiàn)嚴(yán)重的缺氧缺血病史、低血糖、腦梗塞、顱內(nèi)感染或先天性腦發(fā)育畸形、遺傳代謝病及其他的退行性病變等明確的神經(jīng)系統(tǒng)損害者。共29例患兒納入研究，其中男性16例，女性13例。

1.2 研究方法 收集和分析29例患兒的臨床資料。癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus, SE)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為驚厥發(fā)作或發(fā)作間期意識(shí)不清醒持續(xù)超過(guò)30 min以上。根據(jù)患兒的年齡及配合程度選擇Geseel、Wechsler量表或臨床觀察評(píng)價(jià)所有患兒的認(rèn)知情況。根據(jù)每位患兒詳細(xì)的每日行為能力評(píng)定將發(fā)育評(píng)估結(jié)果分為正常(比如與其年齡相匹配的生活能力及正常的學(xué)校表現(xiàn))、輕度智力低下(如因智力殘疾造成的學(xué)校表現(xiàn)較差)、中度智力低下(如語(yǔ)言認(rèn)知發(fā)育遲緩，但生活能自理)以及重度智力低下(生活不能自理)[5]。29例患兒行頭顱磁共振檢查。

1.3 基因分析 在研究對(duì)象監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書后，采集研究對(duì)象的外周血5 mL，應(yīng)用過(guò)柱法(QIAamp Blood DNA Mini Kit, QIAGEN公司，美國(guó))提取外周血DNA，應(yīng)用Primer Premier 5.0軟件針對(duì)SCN1A基因的26個(gè)外顯子編碼區(qū)設(shè)計(jì)引物，應(yīng)用PCR MasterMix聚合酶(TIANGEN，天根)進(jìn)行PCR擴(kuò)增(ABI9700型PCR儀，Life technology，美國(guó))，然后對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序(ABI3500測(cè)序儀，Life technology，美國(guó))，與參考序列(NM_001165963.1與NG_011906.1)進(jìn)行比較，從而發(fā)現(xiàn)可能存在的基因突變?；蛲蛔冴?yáng)性的患兒再對(duì)其父母進(jìn)行一代測(cè)序的驗(yàn)證。對(duì)于SNC1A基因突變陰性的患兒進(jìn)一步采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)篩查SCNlA基因的片段缺失和重復(fù)。

1.4 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)在滿足正態(tài)性和方差齊性的條件下，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 29例患兒最后一次隨訪時(shí)平均年齡3.3歲((IQR 1.50～4.25歲，1.2～7.7歲)，平均隨訪時(shí)間2.1年(4月～4.6年)。驚厥首次發(fā)作的平均年齡是7.6月。SE的發(fā)生率為75.9%(22/29)，驚厥發(fā)作時(shí)間最長(zhǎng)的1例患兒超過(guò)5 h。10例患兒首次驚厥發(fā)作即為SE。3例患兒的一級(jí)親屬被診斷為癲癇。26例患兒首次發(fā)作由發(fā)熱誘發(fā)，最低觸發(fā)溫度為37.8 ℃。27例患兒(93.1%)有兩種或更多形式的發(fā)作類型，包括全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、全面性陣攣、半側(cè)陣攣、部分性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等。27例(93.1%)患兒使用了超過(guò)兩種的抗癲癇藥物。

2.2 SCN1基因分析結(jié)果 基因測(cè)序分析結(jié)果顯示，共19例(65.6%)患兒SCN1基因突變?yōu)殛?yáng)性，共檢測(cè)到了18個(gè)突變位點(diǎn)及1例SCN1A基因大片段缺失，突變類型包括15例錯(cuò)義突變，2例移碼突變及1例剪接突變。行父母SCN1A基因驗(yàn)證的有16例，14例(87.5%)為新發(fā)突變，2例來(lái)源于母親，其中1例母親為體細(xì)胞嵌合體，另1例母親為雜合體，且有癲癇病史(表1)。圖1顯示25號(hào)患兒及父母基因突變及父母親驗(yàn)證情況。SCN1A基因一代測(cè)序顯示患兒為雜合子，父親基因檢測(cè)正常，母親曾經(jīng)有過(guò)抽搐發(fā)作，但未攜帶SCN1A突變基因。

表1 Dravet綜合征患兒SCN1A基因突變Tab.1 SCN1A gene mutation of Dravet syndrome children

圖1 25號(hào)患兒基因檢測(cè)顯示c.823A>G基因突變，其父母SCN1A基因未發(fā)現(xiàn)變異。患兒母親驚厥2次，但未攜帶SCN1A突變基因。Fig.1 Family study of patient 25 with novel SCN1A mutations. c.823A>G (p.Asn275Asp) mutation was found in patient 25. Genetic testing of his parents was normal. His mother had undergone two convulsions; however, she did not carry any mutation in SCN1A.

2.3 SCN1A+和SCN1A-兩組患兒臨床指標(biāo)的對(duì)比 依據(jù)SCN1A的基因檢測(cè)結(jié)果將29例患兒分成SCN1A+組和SCN1A-組，兩組患兒最后一次隨訪時(shí)的年齡相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SCN1A+的平均發(fā)病年齡為6.07月，小于SCN1A-組。SCN1A+組首次發(fā)作即為SE的患兒比例為68.4% (13/19)，而SCN1A-組為10%。1歲以前月發(fā)作頻率SCN1A+組為(5.44±1.62)次，SCN1A-組為(0.98±0.4)次。其余臨床數(shù)據(jù)兩組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

29例患兒腦電圖均描記出發(fā)作間期的癲癇波發(fā)放。7例(24.1%)患兒描記到多棘慢波，局灶性放電的患兒比例(14例，48.3%)接近全導(dǎo)放電(15例，51.7%)的比例。9例患兒(31.3%)出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。SCN1A+組患兒腦電背景波出現(xiàn)彌漫性慢波的比例為73.7%(14/19)，SCN1A-組為3例(30%)，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Fisher確切概率法，P=0.035)。兩組在多棘慢波患兒比例、發(fā)作間期癲癇波放電模式以及有無(wú)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

29例患兒中有10例(34.5%)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，10例(34.5%)輕度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，6例(20.7%)中度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，3例(10.4%)重度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。SCN1A+和SCN1A-兩組在正常、輕度、中度及重度認(rèn)知損害方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

2.4 影像學(xué)檢查結(jié)果 除了4例患兒外，其余患兒均進(jìn)行了頭顱磁共振檢查?；純旱拇殴舱駲z查基本正常，或表現(xiàn)為非特異性異常，包括松果體囊腫及基底節(jié)腦軟化灶。

表2 SCN1A+和SCN1A-兩組患兒臨床特征的比較Tab.2 Comparison of clinical features in SCN1A+and SCN1A-groups

3 討 論

流行病學(xué)資料顯示Dravet綜合征的發(fā)病率在1∶20 000和1∶40 000之間，男女比例為2∶1[11]。其臨床特征為①首次發(fā)作通常為發(fā)熱誘發(fā)的持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的驚厥發(fā)作，可以是全面性或部分性發(fā)作；②逐漸發(fā)展成為多種發(fā)作形式，如肌陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作、非典型性失神、失張力發(fā)作等；③大多數(shù)患兒從生后的第2年逐漸出現(xiàn)不同程度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的停滯或倒退[12]。

本研究中，19例DS患兒檢測(cè)到18個(gè)SCN1A基因位點(diǎn)的突變，錯(cuò)義突變(16/19，84.2%)是SCN1A基因出現(xiàn)頻率最高的突變類型。以往的文獻(xiàn)報(bào)道SCN1A的突變率為40%～80%。PETRELLI等[13]的研究表明在Dravet綜合征患兒中有75%的患兒SCNA1基因突變陽(yáng)性。一項(xiàng)大樣本的研究表明448例Dravet綜合征患兒中有188名患兒(42%)檢測(cè)到SCN1A基因的192個(gè)基因位點(diǎn)的突變，其中錯(cuò)義突變所占的比例為47.45%[3]。來(lái)自于臺(tái)灣的一項(xiàng)基因研究表明SCN1A基因突變陽(yáng)性的Dravet綜合征患兒比例為55.6%[14]。這些研究結(jié)果差異的原因可能和樣本的大小以及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同有關(guān)。

本研究表明，SCN1A+組患兒的1歲以前的月發(fā)作次數(shù)、首次發(fā)作即為SE的患兒比例明顯高于SCN1A-組，并且發(fā)病年齡更早，與RAGONA等[1]研究結(jié)果一致。PETRELLI等[13]證實(shí)SCN1A+患兒在1歲以前具有更高頻率的驚厥發(fā)作。LE GAL等[14]的數(shù)據(jù)表明SCN1A突變陽(yáng)性患兒發(fā)生首次SE的年齡為8個(gè)月。最開始的驚厥表現(xiàn)為反復(fù)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作。發(fā)作通常持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，或在1 d 內(nèi)成簇發(fā)作，甚至發(fā)生SE[15]。SCN1A和PCDH19基因是目前突變發(fā)生頻率最高的兩個(gè)等位基因，PCDH19基因是PCDH19，即原鈣黏蛋白19，是一種跨膜蛋白，屬于鈣依賴的細(xì)胞粘附分子家族中的一員，位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)2帶[16]。其致病機(jī)制和SCN1A不同，故此基因突變導(dǎo)致的Dravet綜合征可以使用鈉離子通道阻滯劑。通過(guò)對(duì)SCN1A突變陽(yáng)性的Dravet綜合征患兒臨床特征的分析，將有助于臨床醫(yī)生盡早識(shí)別，正確的選擇抗癲癇藥物。

既往鮮有文獻(xiàn)報(bào)道SCN1A+和SCN1A-組患兒的發(fā)作間期腦電圖特點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，SCN1A+組患兒出現(xiàn)背景彌漫性慢波的比例是73.7%，超過(guò)SCN1A-組患兒。最近的研究表明，SCN1A基因突變陽(yáng)性的Dravet綜合征患兒隨著年齡的增長(zhǎng)更容易出現(xiàn)前頭部慢波活動(dòng)或彌漫性背景慢波活動(dòng)[17]。腦電圖出現(xiàn)彌漫性慢波的原因可能歸因于SCN1A基因的突變。研究發(fā)現(xiàn)SCN1A E1099X/+(Het)大鼠的齒狀回顆粒細(xì)胞形態(tài)異常，而且顆粒細(xì)胞的樹突生長(zhǎng)減少，棘突生長(zhǎng)增多，這一改變可能會(huì)影響神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活性[18]，可能使得腦功能彌漫性受損，出現(xiàn)彌漫性背景慢波活動(dòng)。盡管關(guān)于二者之間直接的聯(lián)系尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，但是多種因素包括SCN1A基因突變導(dǎo)致的神經(jīng)元鈉離子通道失活可能是造成患兒腦電圖惡化的主要原因。

患兒生長(zhǎng)發(fā)育在發(fā)病的早期是正常的，在出生后第2年出現(xiàn)遲滯甚至倒退。一些研究發(fā)現(xiàn)驚厥發(fā)作的頻次[19]或肌陣攣發(fā)作[20]，或SE[1]的存在可能與預(yù)后不良有關(guān)。RAGONA等[1]使用韋氏智力測(cè)評(píng)量表發(fā)現(xiàn)6歲以后的Dravet綜合征患兒無(wú)智商正常者。這種智力發(fā)育的倒退或停滯歸因于SCN1A基因突變還是多種因素作用的結(jié)果尚無(wú)定論。本研究發(fā)現(xiàn)，智力正常、輕度受損、中度受損或重度受損的患兒比例在SCN1A基因突變陽(yáng)性組和陰性組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明SCN1A基因突變可能不是造成認(rèn)知受損的主要原因。既往的文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)此也存在爭(zhēng)議。RAGONA等[1]指出藥物治療的作用可能是造成認(rèn)知損害的原因之一，因?yàn)槟觊L(zhǎng)一些的患兒可能使用了更多的藥物或更大的劑量。與之相反的是VILLENEUVE[21]的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知落后與多藥治療無(wú)關(guān)，因?yàn)閱嗡幹委煹腄ravet綜合征患兒并沒(méi)有表現(xiàn)出比多藥治療的患兒更好的認(rèn)知水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中SCN1A基因敲除大鼠在沒(méi)有發(fā)作情況下，也似乎表現(xiàn)出了認(rèn)知受損[22]。或許多種因素比如頻繁發(fā)作，多藥治療及不合理的使用抗癲癇藥物、SCN1A基因的突變都將導(dǎo)致認(rèn)知發(fā)育的落后或停滯。

本項(xiàng)研究表明SCN1A突變陽(yáng)性組患兒臨床特征為：癲癇發(fā)作出現(xiàn)的更早，每月發(fā)作頻率高，首次發(fā)作即為SE的患兒比例更高，以及腦電圖顯示彌漫性慢活動(dòng)的比例更高。了解這些特征，將有助于臨床醫(yī)生盡早識(shí)別出患兒是否攜帶SCN1A基因突變，盡早行基因檢查確診，為臨床治療做出正確決策提供幫助。

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(編輯 邱 芬)

Clinical features of Dravet syndrome patients with SCN1A gene mutations

LI Dan, HUANG Shao-ping, SONG Ting-ting, YANG Lin,YANG Chang-hong, WANG Xue-ying

(Department of Pediatrics, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

Objective To analyze the characteristics of the clinical manifestations of Dravet syndrome (DS) children with SCN1A gene mutations so as to help pediatricians to make right decisions to treat DS patients. Methods Twenty-nine DS patients (16 males and 13 females, mean age of 3.2 years old) were retrospectively studied. The clinical records, including SCN1A gene test, psychomotor developmental assessmentsm, and electroencephalogram, were collected. Results SCN1A gene mutation was detected in 19 cases, including missense mutation, nonsense mutation, splicing mutation and a deletion. The average age of seizure onset was 6.07 months in SCN1A+group, 10.00 months in SCN1A-group (t=3.465,P=3.465). The ratio of first seizure as epilepticus status was 68.4% (13/19) in SCN1A+group and 10% in SCN1A-group. The attacks per month before the age of 1 year was 5.44±1.62 times in SCN1A+group and 0.98±0.4 times in SCN1A-group. The ratio of diffuse slowing in the ictal electroencephalogram was 73.7% (14/19) in SCN1A+group. All the above indexes were significantly different. Psychomotor developmental assessment results did not differ between the two groups (P>0.05). Conclusion DS patients in SCN1A mutation positive group manifested early onset of seizures, long duration of the first seizure, frequent episodes before the first year and diffuse slow activity in electroencephalograph.

epilepsy; SCN1A gene; mutation; Dravet syndrome

2016-01-20

2016-06-29

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院科研基金青年資助項(xiàng)目[No.YJ(QN)201213]Supported by the Youth Fund Scientific Research Project of the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University [No.YJ(QN)201213]

李丹. E-mail: runningtortoise@163.com

R748

A

10.7652/jdyxb201606014

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161012.1600.012.html(2016-10-12)