基于實(shí)踐淺談臨床課題研究“申報(bào)前倫理審查”問題

陳勇川，楊 竟

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院藥劑科，重慶 40038，zwmcyc@163.com)

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基于實(shí)踐淺談臨床課題研究“申報(bào)前倫理審查”問題

陳勇川，楊 竟

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院藥劑科，重慶 40038，zwmcyc@163.com)

西南醫(yī)院倫理委員會(huì)結(jié)合倫理審查經(jīng)驗(yàn)和課題申報(bào)的特殊性，建立了倫理“三審制”。但在“三審制”的實(shí)際工作中容易發(fā)生以下常見問題：立題依據(jù)不充分，缺乏必要的研究背景；研究基礎(chǔ)不充分，缺乏必要的臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；研究條件不充分，缺乏必要的質(zhì)量保證體系。對此，倫理委員會(huì)應(yīng)開展項(xiàng)目申報(bào)前審查，并使其制度化；并加強(qiáng)對委員的培訓(xùn)，提升其審查能力；同時(shí)應(yīng)嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，避免成為“橡皮圖章”，還要針對研究者開展倫理培訓(xùn)，提高其倫理意識。

臨床科研；倫理審查；倫理委員會(huì)；三審制

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日新月異，臨床研究中所涉及的倫理問題愈加凸顯，越來越受到關(guān)注。所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究都需要在課題立項(xiàng)前對其進(jìn)行倫理審查，并將倫理審查結(jié)論作為立項(xiàng)的先決條件[1]，因此在涉及臨床研究的課題申報(bào)和實(shí)施過程中，倫理審查成為必不可少的環(huán)節(jié)。由于歷史原因，相對于以注冊為目的藥物/器械臨床試驗(yàn)而言，在相當(dāng)一部分研究機(jī)構(gòu)中臨床科研課題的倫理審查還剛剛起步，無論是審查的質(zhì)量和流程均存在諸多問題和不足，甚至在某些機(jī)構(gòu)出現(xiàn)倫理審查的“橡皮圖章”現(xiàn)象。西南醫(yī)院倫理委員會(huì)從2009年開始，對臨床科研課題申報(bào)的倫理審查摸索并逐步建立了“三審制”(見圖1)，即申報(bào)前審查、實(shí)施前審查、跟蹤審查。申報(bào)前審查，就是在課題申報(bào)前進(jìn)行的倫理審查。實(shí)施前審查，也就是我們一般意義上的“倫理審查”，是在立項(xiàng)成功后，項(xiàng)目正式實(shí)施前，對研究者遞交材料的系統(tǒng)性審查，審查內(nèi)容包括研究方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施、風(fēng)險(xiǎn)與受益、受試者招募、知情同意的過程、受試者的醫(yī)療保護(hù)等[2]。跟蹤審查，包括復(fù)審、修正案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴(yán)重不良事件審查、違背方案審查、提前終止研究審查、結(jié)題審查[3]。本文將結(jié)合我院倫理委員會(huì)在臨床科研課題審查方面的實(shí)踐，探討倫理委員會(huì)對臨床研究課題進(jìn)行“申報(bào)前審查”的必要性、可行性，為進(jìn)一步規(guī)范和完善臨床科研課題的倫理審查機(jī)制摸索經(jīng)驗(yàn)。

圖1 倫理“三審制”

1 研究申報(bào)前階段的倫理審查

近年來，臨床科研課題立項(xiàng)時(shí)對倫理審查的關(guān)注逐步提高。在國家自然科學(xué)基金委員會(huì)項(xiàng)目申請指南中，醫(yī)學(xué)科學(xué)部對申報(bào)項(xiàng)目做出如下的倫理方面的要求：“由于醫(yī)學(xué)科學(xué)研究對象的特殊性，請申請人注意在項(xiàng)目申請及執(zhí)行過程中嚴(yán)格遵守相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理和患者知情同意等問題的有關(guān)規(guī)定和要求，包括在申請書中提供所在單位或上級主管單位倫理委員會(huì)的紙質(zhì)證明”，[4]也就是說，在臨床科研項(xiàng)目申報(bào)之前，倫理委員會(huì)應(yīng)提供紙質(zhì)版的審核意見。而現(xiàn)實(shí)中往往這些項(xiàng)目在遞交倫理審查時(shí)已經(jīng)距最終的基金申報(bào)時(shí)間很近了，導(dǎo)致一些單位搞形式、 走過場，突擊審查基金項(xiàng)目，不進(jìn)行充分討論，從而影響倫理審查的質(zhì)量[5]。

1.1 建立倫理“申報(bào)前審查”制度

基于上述時(shí)間緊迫的現(xiàn)實(shí)情況，我院倫理委員會(huì)在審查過程中增加了“申報(bào)前審查”這一審查環(huán)節(jié)。具體考慮及實(shí)施細(xì)節(jié)如下：審查目的的考慮。若課題未經(jīng)倫理審查直接申報(bào)，在立項(xiàng)成功之后再申請倫理審查，此時(shí)卻發(fā)現(xiàn)存在重大的原則性的倫理問題，批準(zhǔn)還是不批準(zhǔn)？這會(huì)給倫理委員會(huì)及機(jī)構(gòu)科研管理部門工作上帶來極大被動(dòng)。若采取“申報(bào)前審查”方式，在很大程度上可以避免出現(xiàn)這種情況，這是臨床科研課題申報(bào)中倫理委員會(huì)所要進(jìn)行的第一輪審查，可為科研項(xiàng)目嚴(yán)把倫理關(guān)，并為申報(bào)質(zhì)量打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。審查形式的考慮。為保證評審的規(guī)范性與公正性，此輪審查采取會(huì)議審查的方式，每個(gè)項(xiàng)目選擇2名主審委員，以最終投票結(jié)果作為評審結(jié)果。

1.2 明確“申報(bào)前審查”的審查內(nèi)容

在此輪審查中，因時(shí)間緊迫、項(xiàng)目數(shù)量多，倫理委員會(huì)無須對項(xiàng)目的實(shí)施方案、知情同意書、病例報(bào)告表等材料進(jìn)行系統(tǒng)的審查，而是僅對項(xiàng)目是否有重大的違背倫理原則的問題、是否具有可行性進(jìn)行把關(guān)。也就是說，審查委員在此輪審查中的任務(wù)，就是判斷研究本身是否滿足倫理道德要求、是否具備開展條件。具體而言，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行重點(diǎn)審查：研究是否具有科學(xué)和社會(huì)價(jià)值；研究是否具有充分的依據(jù)；研究人員資質(zhì)、研究場所與儀器條件是否滿足研究需要；風(fēng)險(xiǎn)相對于受益是否合理。

2 臨床研究課題“申報(bào)前審查”中的常見問題

在具體實(shí)踐中，這一特殊形式的“申報(bào)前審查”可操作性較強(qiáng)，但也具有一定的難度。其中，最重要的是如何把握審查要點(diǎn)的完整性，達(dá)到這一倫理審查形式的特殊目的。我們梳理了在申報(bào)前倫理審查中的常見問題，可概括為以下三個(gè)方面：

2.1 立題依據(jù)不充分，缺乏必要的研究背景

臨床研究課題的研究背景應(yīng)包括對研究中所涉及的預(yù)防、診斷、治療措施的國內(nèi)外發(fā)展和研究現(xiàn)狀、效果、安全性的分析，這是倫理審查時(shí)作為判斷受試者風(fēng)險(xiǎn)受益比的重要依據(jù)。而實(shí)踐中課題負(fù)責(zé)人為了保證立項(xiàng)的成功率，一般習(xí)慣于在背景中只介紹該技術(shù)或方法的優(yōu)點(diǎn)和成功的報(bào)道，強(qiáng)調(diào)未來發(fā)展的美好前景，而回避了其缺點(diǎn)或存在的技術(shù)上或治療上的風(fēng)險(xiǎn)。這直接導(dǎo)致倫理審查時(shí)，一方面可能對研究的科學(xué)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值的評估高于實(shí)際研究所帶來的價(jià)值；另一方面在對“與預(yù)期受益相比，風(fēng)險(xiǎn)是合理的”[6]這個(gè)關(guān)鍵審查點(diǎn)的權(quán)衡中，低估了研究風(fēng)險(xiǎn)，使受試者的獲益顯得比實(shí)際更加樂觀。在試驗(yàn)背景中對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回避或隱瞞，勢必影響受試者真正的知情同意權(quán)，人為擴(kuò)大了受試者的研究風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 研究基礎(chǔ)不充分，缺乏必要的臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

《赫爾辛基宣言》(2013年版)第21條規(guī)定：涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須符合普遍認(rèn)可的科學(xué)原則，這應(yīng)基于對科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)信息、足夠的實(shí)驗(yàn)和適宜的動(dòng)物研究信息的充分了解。這說明臨床科研是建立在基礎(chǔ)研究之上的，只有具備充分的前期研究作為支持，臨床研究才具備開展的前提條件。但在實(shí)際審查過程中，我們發(fā)現(xiàn)大部分項(xiàng)目提供的研究基礎(chǔ)并不充分，具體有以下兩種情況：

一是缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是人體試驗(yàn)的基礎(chǔ)。在醫(yī)學(xué)科研課題的研究方案及技術(shù)路線、可行性分析等方面，應(yīng)將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為重要參考，選擇標(biāo)準(zhǔn)化的研究樣本及方式，保證醫(yī)學(xué)課題立項(xiàng)的科學(xué)與完整[7]。如果沒有技術(shù)上的特殊原因，首次應(yīng)用于人體的侵入性操作，研究者應(yīng)該提供前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為臨床試驗(yàn)的支持。但實(shí)踐中，只有少部分臨床研究會(huì)主動(dòng)提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

二是毫無依據(jù)的“拿來主義”。開展臨床研究課題，研究者在“研究基礎(chǔ)”中通常會(huì)通過梳理文獻(xiàn)、羅列數(shù)據(jù)來證實(shí)前期研究的結(jié)果。但審查中經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)，研究者為了顯示該研究具有基礎(chǔ)，羅列了大量與本研究并無直接關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)或結(jié)論。例如，在“臍帶血干細(xì)胞治療糖尿病足的臨床研究”項(xiàng)目中，研究者花了大量篇幅去介紹臍帶血干細(xì)胞在治療神經(jīng)損傷、骨關(guān)節(jié)重建、重度感染等其他領(lǐng)域的研究結(jié)果，而對“臍帶血干細(xì)胞治療糖尿病足”本身無任何交代。這種“文不對題”的前期工作梳理，會(huì)直接導(dǎo)致對課題開展所需要的“技術(shù)基礎(chǔ)”產(chǎn)生懷疑。另外還存在一種情況，即課題組并不具備開展研究的技術(shù)條件，或者說當(dāng)前的技術(shù)條件并不成熟。此時(shí)，研究者會(huì)羅列旁人的試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)或結(jié)論來支持該課題的申請。例如，在干細(xì)胞技術(shù)治療臨床疑難疾病的課題中，研究者花了大量篇幅介紹發(fā)達(dá)國家的干細(xì)胞治療經(jīng)驗(yàn)，卻缺乏自己的臨床前研究數(shù)據(jù)來證明自身已具備開展該研究的條件。旁人的數(shù)據(jù)只是立項(xiàng)的依據(jù)，并不是自己實(shí)施方案的技術(shù)保證。而這一點(diǎn)恰恰是包括《赫爾辛基宣言》在內(nèi)的許多國際倫理準(zhǔn)則對進(jìn)行臨床研究最基本的倫理審查要點(diǎn)。

2.3 研究條件不充分，缺乏必要的質(zhì)量保證體系

良好的質(zhì)量保證體系是完成臨床試驗(yàn)的重要組成部分，加強(qiáng)質(zhì)量保證體系的建設(shè)將對提高臨床研究水平起到積極的作用[8]。一個(gè)質(zhì)量可控的臨床研究，必須建立在一個(gè)良好的質(zhì)量保證系統(tǒng)里面。而在許多課題方案的技術(shù)保障部分，研究者往往強(qiáng)調(diào)的是課題組成員的資歷、資格、科研能力和已取得的科研成果，而缺乏對擬實(shí)施項(xiàng)目研究各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的說明和要求。而這一點(diǎn)是保證受試者的安全，保障受試者權(quán)益更為重要的環(huán)節(jié)。一個(gè)完整、高效的質(zhì)量保證體系必須包括：①滿足操作要求的功能實(shí)驗(yàn)室；②質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。這是臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證的依據(jù)，在研究過程中當(dāng)發(fā)生流程偏離目標(biāo)時(shí)，它能夠使研究者及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正偏倚，從而確保各項(xiàng)指標(biāo)圍繞目標(biāo)協(xié)調(diào)進(jìn)行；③標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。所有人員應(yīng)嚴(yán)格按照方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行；④高素質(zhì)的研究人員。研究人員除了具備一定的資歷、資格外，還應(yīng)經(jīng)過專業(yè)操作培訓(xùn)與GCP相關(guān)培訓(xùn)。

3 建議

要使“申報(bào)前審查”嵌入到醫(yī)學(xué)倫理審查之中，使之成為倫理審查的關(guān)鍵一環(huán)，我們還需要用整體的眼光審視醫(yī)學(xué)倫理審查體系和流程。具體而言，我們應(yīng)在制度上、審查人員素養(yǎng)和組成及其研究人員的倫理意識上下功夫，將“申報(bào)前審查”規(guī)范化、制度化，并提升其知曉率。

3.1 倫理委員會(huì)應(yīng)開展項(xiàng)目申報(bào)前審查，并使其制度化

醫(yī)學(xué)倫理審查在我國的發(fā)展，無論是在制度還是實(shí)踐方面都尚需深入和完善。為創(chuàng)造更好的臨床研究環(huán)境，倫理委員會(huì)應(yīng)尋求自我突破。建議在國家法規(guī)政策的框架下，倫理委員會(huì)結(jié)合自身實(shí)際情況，針對本機(jī)構(gòu)管理薄弱的環(huán)節(jié)，制定一套適合本機(jī)構(gòu)的科研倫理的管理、審查規(guī)范，并使其制度化。只有通過管理、審查方式的摸索和創(chuàng)新，規(guī)范科研倫理的審查準(zhǔn)則和流程，才能保證倫理審查的質(zhì)量，降低受試者的研究風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 倫理委員會(huì)應(yīng)加強(qiáng)委員培訓(xùn)，提升其審查能力

科研課題申報(bào)是每個(gè)研究型綜合性醫(yī)院開展臨床科研的必經(jīng)環(huán)節(jié)，因此科研倫理審查也隨之具有普遍性。但目前專門針對科研倫理審查的法規(guī)指南并不多，相關(guān)培訓(xùn)也相對較少，在培訓(xùn)中涉及科研項(xiàng)目申報(bào)倫理審查的更是寥寥無幾，這導(dǎo)致各倫理委員會(huì)在明確“何時(shí)審”“如何審”“審什么”等問題上主觀性較強(qiáng)、執(zhí)行程度不一。建議在倫理培訓(xùn)中以需求為導(dǎo)向，按需施教，采用經(jīng)驗(yàn)分享、案例分析、模擬訓(xùn)練、分組研討等方式，圍繞科研課題申報(bào)的倫理管理和審查這個(gè)中心任務(wù)和存在問題，讓倫理委員會(huì)委員相互探討、相互啟發(fā)，實(shí)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)共享，提高委員的倫理審查技能。

3.3 倫理委員會(huì)應(yīng)嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，避免成為“橡皮圖章”

保護(hù)受試者和發(fā)展科學(xué)技術(shù)是研究倫理學(xué)的兩個(gè)基本價(jià)值，我們應(yīng)該設(shè)法將推進(jìn)科學(xué)事業(yè)與維護(hù)個(gè)人權(quán)利協(xié)調(diào)起來[9]。因此，倫理委員會(huì)在審查過程中，對于研究背景未交代清楚的或是缺乏臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究項(xiàng)目，一定要求其補(bǔ)充完善，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行審查。若即使通過補(bǔ)充、修改也達(dá)不到倫理要求或存在重大的倫理問題，該項(xiàng)目就不應(yīng)得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。在 WIRB(Western Independent Review Board，美國西部倫理委員會(huì))會(huì)議室的墻上撰寫著這樣的提醒：“永遠(yuǎn)不要暗示這是 FDA、聯(lián)邦政府批準(zhǔn)的項(xiàng)目!”[10]，同樣在我國審查臨床研究課題申報(bào)中，倫理委員會(huì)也應(yīng)持有相同的原則和態(tài)度，即使審查對象是最具發(fā)展?jié)摿Φ男路椒ā⑿录夹g(shù)。

3.4 倫理委員會(huì)應(yīng)針對研究者開展倫理培訓(xùn)，提高其倫理意識

目前，在我國與臨床研究有關(guān)的法規(guī)中僅《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2003)明確規(guī)定“所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)”；《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016)中規(guī)定“研究者應(yīng)當(dāng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)”，且培訓(xùn)是由“申辦方……負(fù)責(zé)組織開展”[11]。而對于開展課題研究的廣大臨床科研的研究者，誰負(fù)責(zé)培訓(xùn)？培訓(xùn)內(nèi)容涉及哪些？目前并無相關(guān)規(guī)定及要求。這也客觀上導(dǎo)致了從事臨床科研課題研究人員的倫理意識薄弱，主動(dòng)接受倫理培訓(xùn)的意愿并不強(qiáng)烈，而倫理意識的多寡又將直接影響受試者參與臨床研究風(fēng)險(xiǎn)的控制[5]。在這種情況下，倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)加強(qiáng)對研究者的倫理培訓(xùn)顯得尤為重要。建議充分發(fā)揮倫理委員會(huì)的培訓(xùn)作用，制定系統(tǒng)的培訓(xùn)計(jì)劃，在本機(jī)構(gòu)研究人員范圍內(nèi)主動(dòng)開展倫理知識培訓(xùn)和倫理繼續(xù)教育活動(dòng)，如歷史教訓(xùn)和基本原則、臨床科研開展應(yīng)具備的基本條件、臨床科研的設(shè)計(jì)、科研誠信等。只有積極推動(dòng)、反復(fù)普及，才能有效提升研究者的科學(xué)意識和倫理意識，讓研究者從根本上認(rèn)識到開展臨床研究并非隨心所欲之事。

4 小結(jié)

目前，從國家層面對以注冊為目的的藥物臨床試驗(yàn)與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查都有著相關(guān)的法規(guī)指南以及不同層面的監(jiān)管措施，而對于醫(yī)學(xué)臨床科研的倫理審查還處于比較薄弱的監(jiān)管階段，尤其是對于醫(yī)學(xué)臨床研究課題申報(bào)中的倫理審查和倫理管理，在部分機(jī)構(gòu)還是一片空白。倫理委員會(huì)有責(zé)任嚴(yán)格履行各階段的審查和監(jiān)管職責(zé)，研究者也有義務(wù)保護(hù)受試者的權(quán)益和健康。我們相信在上述認(rèn)識的前提下、在各方的共同重視和努力下，我國臨床科研的倫理審查質(zhì)量將逐步規(guī)范化，臨床科研的研究質(zhì)量也必將逐步提高，廣大臨床科研工作者將更加主動(dòng)承擔(dān)起保護(hù)受試者的神圣職責(zé)。

[1] 張旭，林玲，鄒琴，等.臨床醫(yī)學(xué)科研的倫理審查探討[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35(3):508-509.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則[Z]，2010.

[3] 汪秀琴.臨床研究的倫理審查——跟蹤審查[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2011，24(5)：677-678.

[4] 國家自然基金科學(xué)委員會(huì). 2016項(xiàng)目指南[EB/OL].(2016-04-08)[2016-06-10]http://www.nsfc.gov.cn/nsfc/cen/xmzn/2016xmzn/04/08yx/index.html.

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[11] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[Z].2016.

〔修回日期 2016-09-28〕

〔編 輯 李丹霞〕

Discussion on the Ethical Review Issues before Application of Clinical Scientific Research Based on the Practice

CHENYongchuan,YANGJing

(PharmacyDepartmentofSouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China,E-mail:zwmcyc@163.com)

Combined with previous experience in ethical review and the particularity of application, Ethics Committee of Southwest Hospital has established three-level system of ethical review. But in the actual work there mighthave the following common problems: the foundation is not sufficient and lack of the necessary research background; the research basis is not sufficient and lack of necessary preclinical experimental data; the research conditions are not sufficient and lack of necessary quality assurance system. In this regard, the ethics committee should carry out the review before application and make it institutionalized, strengthen the training of members and improve the review ability, strictly control the quality and avoid becoming a rubber stamp, and carry out ethical training for researchers to improve their ethical consciousness.

Clinical Research;Ethical Review;Ethics Committee;Three-level System

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.06.25

R-052

A

1001-8565(2016)06-1001-04

2016-06-31〕