血栓性血小板減少性紫癜2例

祁羽鵬，魯衛(wèi)華

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，安徽 蕪湖 241000)

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血栓性血小板減少性紫癜2例

祁羽鵬，魯衛(wèi)華

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，安徽 蕪湖 241000)

目的 分析2例血栓性血小板減少性紫癜(TTP)患者治療方法，為該類患者成功搶救提供借鑒。方法 通過運用改良血漿置換聯(lián)合山莨菪堿、激素及阿司匹林治療方法,觀察TTP患者的治療效果。結(jié)果 2例患者治療后精神神經(jīng)癥狀、肝腎功能和血液學指標[患者一：RBC:(2.17vs3.17)×1012·L-1，HB:65.00vs110.00 g·L-1,PLT:(10.00vs257.00)×109· L-1；患者二：RBC (1.98vs3.52)×1012·L-1，HB:51.00vs105.00 g·L-1,PLT:(15.00vs128.00)×109· L-1]有明顯改善。結(jié)論 該治療方法對于TTP患者有積極作用。

血栓性血小板減少性紫癜；血漿置換；重癥醫(yī)學科

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是一種以微血管血小板血栓形成和繼發(fā)消耗性血小板減少為病理特征的血栓性微血管病(TMA)。其臨床表現(xiàn)主要有血小板減少性紫癜、微血管病性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟損害和發(fā)熱，被稱之為“五聯(lián)癥”，僅有前三癥狀者稱之為“三聯(lián)征”，臨床上后者較為多見。TTP在臨床上少見，死亡率高，由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，其誤診、漏診率較高[1-2]?，F(xiàn)將近期收治的2例TTP患者進行回顧分析，并就該病的診治經(jīng)過進行文獻復習。

1 臨床資料

1.1 患者一

1.1.1 一般資料 男性患者，26歲。因“突發(fā)頭暈伴意識障礙3 h”入院?；颊哂? h前無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、大汗等癥狀，0.5 h后出現(xiàn)意識障礙、煩躁，肢體活動無明顯障礙。病程中患者伴有嘔吐，為胃內(nèi)容物，內(nèi)無血凝塊、咖啡樣物體，無咳嗽咳痰。入院后查體：體溫36.5 ℃，脈搏 116次/分，血壓144/83 mmHg，呼吸 22次/分；貧血貌，煩躁不安，表情痛苦，神志模糊，查體不能合作，正力型體型，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，鞏膜無黃染。全身皮膚可見片狀及散在分布點狀瘀點、瘀斑，淺表淋巴結(jié)未及腫大。頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心律齊，未聞及明顯病理性雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音(-)；雙下肢無浮腫，神經(jīng)反射不能完成。肝臟肋下未觸及。脾臟未觸及。雙下肢無浮腫，神經(jīng)反射不能完成。

1.1.2 輔助檢查 患者入科后的前3 d紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)等指標進行性下降，網(wǎng)織紅細胞比例(RET%)明顯高于正常值；而反映肝功能的總膽紅素(TBil)和直接膽紅素(DBil)有升高趨勢、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)變化不大；尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)無明顯變化；LDH升高非常明顯；其他指標：C-反應蛋白(CRP) 237.55 mg·L-1(0～10 mg·L-1)；尿常規(guī)：外觀 紅褐渾濁，潛血(++)，尿蛋白(++)，紅細胞(鏡檢)(+)；凝血功能：D-聚體(D-DI):3.08 mg·L-1(0～0.5 mg·L-1)，活化部分凝血酶原時間(APTT)，凝血酶時間(TT)，凝血酶原時間(PT)均正常；血沉(ESR)：>140 mm·h-1(0～10 mm·h-1)，肌鈣蛋白：0.39 μg·L-1(0～0.03 μg·L-1)；抗人球蛋白試驗(Coombs試驗)為陰性；骨髓象：血小板減少，紅系比例增高；急診頭顱CT未見明顯異常。

1.1.3 治療經(jīng)過 患者入院后予以抗感染、抗血小板聚集、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等治療，第3天出現(xiàn)持續(xù)高熱(最高可達39.2 ℃)，頻發(fā)抽搐，血氧飽和度(SpO2)進行性下降(可低至20%)，聽診雙肺濕啰音，心電監(jiān)護示：血壓(BP)：104/50 mmHg，心率(HR)：111 bpm，呼吸(R)：33次/分，SpO2：87%，GCS評分：3分；緊急轉(zhuǎn)入ICU行氣管插管，呼吸機輔助通氣(SIMV模式)，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管(測CVP)，心電血氧監(jiān)測，吸痰，鼻胃管胃腸減壓、腰穿等。治療上經(jīng)驗性給予注射用美羅培南(3.00 g·d-1)、利巴韋林(0.25 g·d-1)抗感染，阿司匹林(0.10 g·d-1)抗血小板聚集，氨溴索(30.00 mg·d-1)霧化吸入促進排痰，泮托拉唑(60 mg·d-1)保護胃黏膜，輸注紅細胞懸液(400 mL，共1次)糾正貧血以及亞低溫治療。腰穿結(jié)果排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，結(jié)合患者病程中出現(xiàn)的發(fā)熱、血小板減少、乳酸脫氫酶升高、血漿ADAMTS13抑制物(+)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，目前考慮為TTP。即刻同時予以濾除患者血漿1 300 mL和輸注平衡鹽溶液1 000 mL、羥乙基淀粉500 mL，然后繼續(xù)濾除患者血漿1 300 mL的同時予以輸注新鮮冰凍血漿(FFP)2 800 mL完成置換，即改良后血漿置換(PE)。治療過程中輔助糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍，1 g·d-1，共3次)，每次完成PE后監(jiān)測患者血常規(guī)、血凝、肝腎功能等指標。該患者病程中共行4次改良后PE，血漿使用總量11 270 mL，治療期間患者尿液顏色轉(zhuǎn)清，意識逐漸恢復，GCS評分：15分；各實驗室檢查指標較改良置換前明顯恢復,見表1。治療后期糖皮質(zhì)激素逐漸減量并過渡為口服醋酸潑尼松龍(20 mg·d-1)，3周后患者病情好轉(zhuǎn)出院，出院后囑患者繼續(xù)服用阿司匹林預防復發(fā)(0.1 g·d-1)。

1.2 患者二

1.2.1 一般資料 女性患者,38歲。因“畏寒5 d、發(fā)熱3 d”入院?；颊? d前無明顯誘因下自覺畏寒，3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax達38.8 ℃，伴有頭痛，進行性少尿，無四肢濕冷，無咳嗽咳痰，無腹痛腹瀉，無黑朦暈厥等不適。外院查血常規(guī)提示：白細胞(WBC) 20.30×109·L-1，Hb 119.00 g·L-1，PLT 23.00×109·L-1，血生化提示：ALT 195.00 U·L-1,AST 506.00 U·L-1,TBil 50.35 μmol·L-1，DBii 16.91 μmol·L-1，CRP 62.70 mg·L-1；骨髓象提示：巨核成熟障礙，輕度缺鐵。腹部B超提示雙側(cè)腎周積液、腹腔積液。外周血細胞形態(tài)學檢查提示白細胞總數(shù)增多伴嚴重核左移，血小板減少。外院予以“頭孢他定+利巴韋林+左氧氟沙星”抗感染及對癥支持治療，患者癥狀未見明顯緩解，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)提示白細胞進行性增長，血小板進行性減少，并有進行性少尿，同時伴有雙下肢酸痛，遂轉(zhuǎn)至我院進一步治療。入院后查體：體溫 37.8 ℃，脈搏 80次/分，BP 110/80 mmHg，呼吸 22次/分；神志清楚，精神萎靡,貧血貌，全身皮膚散在瘀點，皮膚穿刺部位可見陳舊性瘀斑，無皮疹；全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，鞏膜稍黃染，咽紅充血，雙側(cè)扁桃體無腫大；頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，未聞及明顯病理性雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音(-)；雙下肢無浮腫，神經(jīng)反射不能完成。

1.2.2 輔助檢查 患者入科后的5 d內(nèi)主要實驗室檢查結(jié)果表現(xiàn)為RBC、PLT、HB等明顯降低(尤其是PLT)，而WBC和RET%高于正常值，反映肝功能的ALT、AST、TBil、DBil等指標也遠高于正常范圍，反應腎功能的BUN和Cr無明顯變化；LDH升高幅度大于正常高值的7倍之多。其他實驗檢查：尿常規(guī)：外觀黃色微渾，潛血(+++)，尿蛋白(+++)；凝血功能： APTT 44.00(28～42) s， PT 17.10(11～14.50) s， TT 20.00(14～21) s， D-DI 2.69(0～10) mg·L-1， ESR：7.00(0～12) mm·h-1。頭顱CT未見明顯異常；腹部超聲示：肝臟回聲增粗，考慮慢性肝損害。

1.2.3 治療經(jīng)過 入感染科后5 d內(nèi)主要予以抗感染、止血、降顱壓、退熱、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥支持治療，治療期間患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；凝血功能、尿常規(guī)等實驗室指標正在或已經(jīng)恢復正常，但血小板無明顯恢復跡象。入院后第6天清晨，患者突然出現(xiàn)譫妄、胡言亂語、被害妄想、干嘔等癥狀,查體發(fā)現(xiàn)患者鞏膜黃染加重，球結(jié)膜水腫，右側(cè)有出血，瞼結(jié)膜、雙手蒼白，雙肺聽診濕性啰音，心腹(-)。實驗室檢查結(jié)果提示血小板近日持續(xù)性下降，涂片見破碎紅細胞比例約3%，ALT、AST、LDH較入院時明顯增高。緊急轉(zhuǎn)入ICU，急性生理慢性疾病(APACHE)評分15分，立即予以抗炎、祛痰、保護重要器官及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對癥處理。根據(jù)患者目前所出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并結(jié)合血小板減少、腎臟損害和發(fā)熱，診斷考慮為TTP。予以行改良后PE，治療過程中輔助糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍，0.5 g·d-1，共3次)、山莨菪堿(40 mg·d-1)及阿司匹林(0.1 g·d-1)等治療，首次PE后患者癥狀改善明顯，后期再次行4次改良后PE(置換總量：12 550 mL，隔日1次)治療。治療期間患者神志逐漸恢復，但仍時有精神障礙，部分語言邏輯錯誤，改良置換前后患者的主要實驗室指標變化明顯,見表1,患者病情穩(wěn)定后出院，隨訪2個月無異常。

表1 改良血漿置換前后主要實驗室指標

2 討論

TTP分為遺傳性和獲得性，后者在臨床上最常見，根據(jù)有無明顯病因，獲得性 TTP又可分為特發(fā)性TTP和繼發(fā)性TTP。大多數(shù)TTP患者病因不明，少數(shù)患者可能繼發(fā)于妊娠、藥物(如噻氯吡啶、氯吡格雷等)、自身免疫性疾病、嚴重感染、腫瘤、骨髓移植等有關(guān)因素[3-4]，本研究中患者一病因不明，而患者二病程中突發(fā)重度肺部感染可能是誘發(fā)該病的一個重要原因。TTP的發(fā)病機制目前主要是：患者血液中出現(xiàn)了超大分子量的血管性血友病因子(vWF)，vWF是一種參與人體止血的由內(nèi)皮細胞合成的糖蛋白，其可以與血小板結(jié)合，促進血小板血栓形成，導致血小板消耗性減少，從而繼發(fā)出血，微血管管腔狹窄，最終使重要組織器官損傷或功能障礙(最常累及心、腦、腎)。遺傳性TTP患者主要是體內(nèi)先天性缺乏vWF裂解蛋白酶(vWF-cp)，而獲得性TTP主要是患者的血液中出現(xiàn)了vWF-cp的自身抗體(lgG型)，阻礙了vWF的降解。vWF-cp是一種含I型血小板結(jié)合蛋白序列的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAMTS)，編號：ADAMTS13[5]。

目前TTP缺乏特異性的診斷指標。中國專家共識推薦：(1)臨床表現(xiàn)：主要是根據(jù)其經(jīng)典的五聯(lián)征或三聯(lián)征，但并不是所有的患者都會有同時出現(xiàn)上述癥狀。報告中兩例患者均出現(xiàn)了較明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。(2)實驗室檢查：①血小板減少(﹤100×109·L-1)和微血管病性溶血性貧血(尤其是外周血破碎紅細胞比例(>1%)[6]：是最重要的兩項指標。②血清乳酸脫氫酶明顯升高對于患者早期診斷、治療效果和復發(fā)有重要的意義。③血漿ADAMTS13活性顯著降低或抑制物陽性,但是并非所有患者都會表現(xiàn)ADAMTS13活性降低或抑制物陽性[7]。(3)鑒別診斷TTP需與溶血尿毒綜合征(HUS)、Evans綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、HEELP綜合征、巨幼細胞性貧血(MA)等疾病相鑒別。本組2例患者血小板下降同時外周血見破碎紅細胞，并排除了自身免疫性溶血性貧血；凝血功能正常而D-D聚體增高，符合微血管血栓形成導致繼發(fā)性血小板減少的特征。

據(jù)報告[8]，未經(jīng)治療的TTP死亡率高達90%，早期治療可明顯改善明確或者高度懷疑TTP患者的預后。目前主要治療措施有：(1)血漿療法：包括PE和血漿輸注(PI)，PE是目前治療器官功能衰竭的重要組成方法之一[9]，也是TTP患者的最有效的治療方法， PE不僅可以清除患者體內(nèi)的超大分子vWF 和抗 ADAMTS13自身抗體，而且能夠提供正常的 ADAMTS13。置換液一般選用FFP，推薦劑量40～60 mL·kg-1。傳統(tǒng)PE主要是血漿濾除和FFP輸入同時進行，置換過程中約有1/3的FFP隨著PE持續(xù)分離而丟失。本研究中2例患者均采取了改良后的FFP，即首先濾除患者大約一半血漿的同時予以輸入等量的晶體液和膠體液(2∶1)以維持患者的血壓和滲透壓(若血壓維持不佳，也可以適當應用血管活性藥物)，然后再予以輸入FFP置換。改良后的PE較傳統(tǒng)的方法不僅可以有效地減少血漿的浪費、防止血液傳染疾病的發(fā)生，而且對TTP患者治療效果差異無統(tǒng)計學意義[10]。本研究中2例患者采用改良PE后治療周期和置換次數(shù)較以往文獻報告明顯減少，患者的預后也較好。PI一般用于遺傳性TTP或沒有PE條件的患者，但其療效不如PE[11]。(2)免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素能夠穩(wěn)定血小板和內(nèi)皮細胞膜，抑制ADAMTS13自身抗體產(chǎn)生，對于獲得性TTP有較好的療效,目前PE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為TTP患者最主要的治療方案，可明顯降低TTP患者的死亡率[1,12]。另外山莨菪堿能夠抑制細胞膜的脂質(zhì)過氧化作用進而減輕血管內(nèi)皮細胞損傷，PE聯(lián)合山莨菪堿不僅可以提高TTP患者血小板數(shù)值恢復速率而且對于改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有明顯效果[13]，本文患者二較患者一神經(jīng)精神癥狀重，治療期間輔以山莨菪堿，患者癥狀改善較明顯。對于少數(shù)重度PE效果欠佳或復發(fā)的TTP患者還可以輔助利妥昔單克隆抗體 、免疫球蛋白(靜脈輸注)、長春新堿(VCR)等治療[14]；輸注血小板會激發(fā)血栓形成繼而加重TMA，TTP患者僅在出現(xiàn)危及生命的嚴重出血時方可考慮輸注少量血小板。對于嚴重貧血的患者可以適當輸注濃縮紅細胞。目前尚未有明確的TTP患者停止治療指征，一般認為患者臨床癥狀緩解，血小板及乳酸脫氫酶恢復正常后可逐漸延長PE時間，糖皮質(zhì)激素由靜滴改為口服直至停用。本組2例患者均采用了4次PE，并取得良好效果，是治療成功的重要措施。為了減少復發(fā)，患者病情穩(wěn)定后應繼續(xù)服用阿司匹林6～18個月[1]。

綜上所述，TTP是一種病因復雜、起病急驟，病情兇險的內(nèi)科急重癥，若不及時發(fā)現(xiàn)和治療，患者隨時有可能死亡。目前TTP診斷指標的靈敏度和特異度還需進一步提高，患者治療上所需的大量血漿對于患者經(jīng)濟承受能力和血站供應來說是一個現(xiàn)實問題，所以血漿替代品(替代部分血漿)的研制和應用對于TTP患者的治療有著光明的前景[15]。另外，隨著科研人員對TTP發(fā)病機制的深入研究，基因治療做為一種新的治療方法可望應用于TTP患者[16]。

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Thrombotic thrombocytopenic purpura:a report of two cases

QI Yupeng ，LU Weihua

(ICU,TheFirstAffiliatedHospitalofWannanMedicalCollege，Wuhu，Anhui241000,China)

Objective To analyze the therapeutic method to treat thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) patients in intensive care unit(ICU) ,so as to provide a reference for the successful rescue of the patients.Methods By applying the modified plasma exchange combined with anisodamine,hormone and aspirin，we observed the therapeutic effect.Results After treatment,some aspects of two cases had obvious improvement,including mental symptoms,liver and kidney function and the blood indexes [case 1:RBC (2.17vs3.17)×1012· L-1，HB 65.00vs110.00 g·L-1,PLT (10.00vs257.00)×109·L-1;case 2：RBC (1.98vs3.52)×1012·L-1，HB 51.00vs105.00 g·L-1,PLT (15.00vs128.00)×109· L-1].Conclusion This therapeutic method has a positive effect on TTP patients.

Thrombotic thrombocytopenic purpura;Plasma exchange;Intensive care unit

安徽省2016年公益性技術(shù)應用研究聯(lián)動計劃項目(1604f0804043)

魯衛(wèi)華，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：重癥患者的器官保護,E-mail:lwh683@126.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.033

2016-05-20，

2016-06-29)