急性腦梗死與血清炎性因子的相關(guān)性研究

楊卿青，宋歡，全斌*，張普宏，秦繼武

（1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000；2.宣城職業(yè)技術(shù)學(xué)院）

急性腦梗死與血清炎性因子的相關(guān)性研究

楊卿青1，宋歡2，全斌1*，張普宏1，秦繼武1

（1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000；2.宣城職業(yè)技術(shù)學(xué)院）

目的：觀察急性腦梗死（ACI）患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的變化，探討三種炎性因子與ACI關(guān)系及臨床意義。方法：對(duì)比82例ACI和50例對(duì)照者的血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平差異，分析炎性因子與卒中量表（NIHSS）評(píng)分相關(guān)性，判斷三種炎性因子在ACI診斷中的作用。結(jié)果：研究組血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組（P均＜0.01）。不同神經(jīng)功能缺損程度組間炎性因子水平兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），Hcy、Cys C、hs-CRP水平與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.396、0.445和0.391，P均＜0.01），hs-CRP對(duì)ACI的診斷具有最高的敏感度（72.0%）和特異度（82.0%）。結(jié)論：血清hs-CRP、Hcy和Cys C在ACI的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中均起到重要作用，且均可反映ACI病變輕重程度。其中Hcy為ACI發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，Cys C水平可反映血管炎性損傷程度，hs-CRP可作為ACI的診斷及病情嚴(yán)重程度的判斷因子。

急性腦梗死；同型半胱氨酸；胱抑素C；超敏C反應(yīng)蛋白

急性腦梗死（ACI）是最常見(jiàn)的腦血管疾病，也是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要病因之一［1］；目前研究認(rèn)為多種炎性因子參與了腦血管損傷的過(guò)程，其中同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys C）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是三種比較重要的炎性因子。本研究統(tǒng)計(jì)分析了82例 ACI患者的血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平，并探討這三種炎性因子與ACI相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年3月至2016年3月本院急診內(nèi)科住院治療的82例ACI患者為研究組，其中男48例，女34例，年齡42～86歲，平均年齡（69.01±13.17）歲。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)2010年制定的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前2周內(nèi)有感染性疾病、自身免疫性疾病、心肌梗死及嚴(yán)重肝腎功能障礙等疾病者；（2）近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)避孕藥、抗癲癇藥、B族維生素及多巴胺類(lèi)藥物或有特殊治療史（放療、化療、生物學(xué)制劑治療等）者；（3）入院前3個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過(guò)急性腦血管意外者。選擇50例我院健康體檢者為對(duì)照組，均經(jīng)頭部CT或MRI等檢查排除腦血管病變，其中男30例，女20例，年齡40～79歲，平均年齡（61.12±10.34）歲。2組性別、年齡、吸煙史、飲酒史等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2ACI的分組根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將82例ACI患者分成輕型組（≤4分），中型組（5～15分），重型組（＞15分）。NIHSS評(píng)分值越高表示患者神經(jīng)功能受損越重。

1.3血清炎性因子測(cè)定研究組于入院24 h內(nèi)空腹抽取外周靜脈血4～5 ml，離心后取血清置于-20℃冰箱貯存?zhèn)溆?，?duì)照組只于體檢當(dāng)天早上空腹采血1次，采取方法同研究組。采用免疫比濁法測(cè)定血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平，試劑由寧波美康生物工程股份有限公司提供。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。正常參考值范圍：Hcy：5.0～15.0 μmol/L， Cys C： 0.63～1.2 mg/L， hs-CRP＜6.00 mg/L；血清檢測(cè)結(jié)果超過(guò)參考值上限則為陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，兩變量間采用Spearman相關(guān)分析。血清炎性因子對(duì)ACI診斷效能用ROC曲線評(píng)價(jià)，約登指數(shù)=（敏感度+特異度-1）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1研究組與對(duì)照組血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較2組血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1　研究組與對(duì)照組血清炎性因子檢測(cè)水平比較（±s）

表1　研究組與對(duì)照組血清炎性因子檢測(cè)水平比較（±s）

組別研究組對(duì)照組t值P值n 82 50 Hcy（μmol/L）20.70±9.55 14.58±8.03 3.68＜0.01 Cys C（mg/L）1.34±0.69 0.94±0.49 3.86＜0.01 hs-CRP（mg/L）9.97±6.19 3.65±2.33 7.80＜0.01

2.2ACI患者血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平與NIHSS評(píng)分的關(guān)系中、重型組患者血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平均高于輕型組（P＜0.05），其次重型組Hcy、Cys C、hs-CRP水平亦高于中型組（P＜0.05），見(jiàn)表2。Hcy、Cys C、hs-CRP水平與ACI患者的NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.396、0.445、0.391，P均＜0.01）。

表2　研究組（NIHSS分組）各組間的入院24 h血清炎性因子水平比較（±s）

表2　研究組（NIHSS分組）各組間的入院24 h血清炎性因子水平比較（±s）

注：與輕型組比較，1）P＜0.05；與中型組比較，2）P＜0.05

hs-CRP（mg/L）7.36±4.77 10.10±5.821）14.67±6.991）2）組別輕型組中型組重型組n 29 38 15 Hcy（μmol/L）16.52.±7.10 20.42±7.041）29.50±13.301）2）Cys C（mg/L）1.04±0.64 1.35±0.611）1.89±0.701）2）

2.3血清炎性因子對(duì)ACI診斷的作用分析將研究組82例患者血清Hcy、Cys C、hs-CRP測(cè)定值和50例對(duì)照組的測(cè)定值進(jìn)行ROC曲線分析評(píng)價(jià)，得到曲線下面積（AUC）分別是0.70、0.68、0.82，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；同時(shí)約登指數(shù)由高到低的分別為hs-CRP（0.54），Hcy（0.34），Cys C（0.22），其中hs-CRP具有最高的敏感度（72.0%）和特異度（82.0%）。分析結(jié)果見(jiàn)圖1及表3。

3　討論

近年來(lái)血清炎性因子與腦梗死的相關(guān)性逐漸受到重視，炎性因子可因ACI后局部炎癥反應(yīng)而急劇產(chǎn)生，炎性因子亦可導(dǎo)致腦代謝異常、病理生理變化而加劇ACI的形成及進(jìn)展。NIHSS評(píng)分是目前國(guó)際上對(duì)ACI重要的評(píng)分量表，其從意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、反應(yīng)和高級(jí)神經(jīng)功能的活動(dòng)等進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，對(duì)患者病情嚴(yán)重程度的判斷可靠性很高。在本課題中研究組與對(duì)照組之間炎性因子（Hcy、Cys C和hs-CRP）水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且ACI患者入院時(shí)的NIHSS評(píng)分與這三種炎性因子水平均呈顯著正相關(guān)，說(shuō)明血清hs-CRP、Hcy和Cys C在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，且這三種炎性因子可反映腦梗死病變輕重的程度。

圖1　三種血清炎性因子與ACI診斷關(guān)系的ROC曲線分析圖

表3　血清炎性因子與ACI診斷關(guān)系的ROC曲線分析及約登指數(shù)對(duì)比

研究組中的Hcy水平不僅高于對(duì)照組，且Hcy升高越明顯則NIHSS評(píng)分越高，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致，再次證實(shí)Hcy為一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸［3-4］。Hcy主要致病機(jī)制可能為：（1）促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化：Hcy通過(guò)產(chǎn)生羥自由基、過(guò)氧化氫等氧自由基而使血管內(nèi)皮細(xì)胞選擇通透功能發(fā)生障礙［4］，并在內(nèi)皮損傷基礎(chǔ)上加速脂質(zhì)內(nèi)膜下沉積，刺激平滑肌細(xì)胞增生，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞增加，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化引起慢性病理性損害［5］；（2）致血栓作用：在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，持續(xù)存在的高Hcy通過(guò)促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子表達(dá)，抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)而促使血管收縮、血小板在內(nèi)皮受損部位黏附；其次自發(fā)形成的同型半胱氨酸巰基內(nèi)酯與反式視黃醇一起引起血小板凝集，最后再通過(guò)破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性導(dǎo)致血栓的產(chǎn)生；（3）抑制微血管生成：Hcy通過(guò)降低肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的生成與分泌、限制內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與遷移等途徑而抑制血管再生，且這種抑制作用呈濃度依賴性，隨著濃度升高，微血管生長(zhǎng)受抑制加強(qiáng)［6］。因此，Hcy為ACI發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因子。

本研究中ACI組Cys C水平（1.34±0.69 mg/L）要明顯高于對(duì)照組（0.94±0.49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示Cys C水平異常升高可能與腦梗死的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Cys C是一種低分子量非糖基化堿蛋白質(zhì)，為半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成員，可表達(dá)于所有有核細(xì)胞中，Cys C產(chǎn)生率恒定，腎臟是其唯一的排出器官，具有不受性別、年齡、飲食和肝功能影響的特點(diǎn)［7］。高珊等［8］研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊形成及頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚患者血清Cys C要高于頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度無(wú)異常者，頸動(dòng)脈斑塊形成者Cys C高于頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚者（P均＜0.01），Logistic逐步回歸分析提示Cys C水平升高者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及頸動(dòng)脈硬化斑塊形成的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高（OR=39.543，P=0.024），說(shuō)明Cys C參與了血管炎性損傷。Cys C作為體內(nèi)強(qiáng)效半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要生理作用是調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性，影響中性粒細(xì)胞趨化與吞噬，參與溶酶體內(nèi)的細(xì)胞降解及蛋白質(zhì)水解調(diào)控，保持細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生與降解的動(dòng)態(tài)平衡［7］。在炎性反應(yīng)介質(zhì)等致病因素作用下血管平滑肌細(xì)胞分泌組織蛋白酶，可引起具有促?gòu)椥越M織離解作用的半胱氨酸蛋白酶在血管損傷處過(guò)度表達(dá)，相應(yīng)的半胱氨酸蛋白酶抑制劑特別是Cys C的水平即會(huì)明顯升高［9］；另外ACI患者的血清Cys C水平升高還可通過(guò)以下兩種途徑：正常血漿Cys C水平為1.0 ml/L（范圍0.63～1.2 mg/L），腦脊液為5.8 mg/L（范圍3.2～12.5 mg/L），濃度是血漿Cys C的5.5倍，ACI時(shí)腦脊液中Cys C可通過(guò)發(fā)生病理改變的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，而使血清中Cys C水平升高；腦梗死急性期的腦水腫，可造成應(yīng)激性垂體腎上腺軸功能變化，導(dǎo)致抗利尿激素、腎素、血管緊張素合成亢進(jìn)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，Cys C排出減少，血清Cys C進(jìn)一步升高。因此，Cys C不僅參與了血管動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，其水平還可反映血管炎性損傷的程度。

CRP具有激活補(bǔ)體和促進(jìn)粒細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞的吞噬作用，可反映機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的變化程度。應(yīng)用超級(jí)敏感技術(shù)檢測(cè)到極低濃度的C反應(yīng)蛋白稱hs-CRP［10］。CRP的升高與ACI的發(fā)生有密切的關(guān)聯(lián)，在血管炎性損傷早期，CRP可與脂蛋白結(jié)合而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂，而釋放大量具有氧化能力的自由基，造成血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊破裂和脫落，加重血管粥樣硬化，其次CRP還可促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子，而該因子是外源性凝血途徑重要啟動(dòng)因子，最終導(dǎo)致血栓栓塞事件的發(fā)生。本研究顯示ACI組hs-CRP水平要明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），并且hs-CRP水平和NIHSS評(píng)分亦呈明顯正相關(guān)。這可能是因?yàn)楦咚降膆s-CRP意味著體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度，而強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)可通過(guò)促進(jìn)興奮性氨基酸的釋放及刺激內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致缺血區(qū)范圍擴(kuò)大及腦損傷加重，因此hs-CRP在腦梗死急性期的明顯升高說(shuō)明了病情的嚴(yán)重性及預(yù)后欠佳［11］；此外，通過(guò)繪制ROC曲線可發(fā)現(xiàn)hs-CRP對(duì)診斷ACI具有最大的曲線下面積（AUC=0.82）以及最高的敏感度（72.0%）和特異度（82.0%），反映了hs-CRP對(duì)ACI診斷準(zhǔn)確性在三種炎性因子中最高，具有重要的臨床診斷價(jià)值。

綜上所述，血清Hcy、Cys C、hs-CRP與ACI存在密切相關(guān)性，檢測(cè)這三種炎性因子的水平對(duì)ACI診斷、病情評(píng)估及預(yù)后判斷具有一定參考價(jià)值。基于這種相關(guān)性，對(duì)于高Hcy、Cys C、hs-CRP血癥患者采取積極干預(yù)措施可能會(huì)有效預(yù)防腦梗死的發(fā)生及進(jìn)展，如（1）Hcy和甲硫氨酸之間循環(huán)代謝需葉酸、維生素B12的輔助參加，適度的補(bǔ)充葉酸、維生素B12可有效防止因輔助因子的缺乏而導(dǎo)致的Hcy水平升高，從而降低腦梗死的發(fā)生率；（2）他汀類(lèi)藥物不僅具有調(diào)脂，改善血管內(nèi)皮功能，還可通過(guò)抑制單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的吸附和激活功能而發(fā)揮抗炎作用，降低炎性因子（特別是Hcy、CRP）水平，瑞舒伐他汀鈣通過(guò)降低hs-CRP水平可減少62%心腦血管事件［12］。對(duì)腦血管疾病更加有效的預(yù)防及治療措施還需要我們對(duì)血清炎性因子進(jìn)行更深入、更全面的研究。

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（吳迪編輯）

Relationship Between Acute Cerebral Infarction and Serum Inflammatory Cytokines

YANG Qingqing1，SONG Huan2，QUAN Bin1*，ZHANG Puhong1，QIN Jiwu1
（1.Department of Emergency Internal Medicine，The Second Affiliated Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241000，China；2.Xuancheng Vocational&Technical College）

Objective：To investigate the changes of serum inflammatory cytokines in patients with acute cerebral infarction（ACI）and its clinical significance by detecting the serum levels of homocysteine（Hcy），cystatin C（Cys C），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）.Methods：A total of 82 ACI patients（ACI group）and 50 healthy persons（control group）were selected，the serum Hcy，Cys C，hs-CRP levels of all subjects were determined，the relationship between inflammatory cytokines and USA National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）was analyzed.Finally，the roles of inflammatory cytokines in diagnosis of ACI were evaluated.Results：The levels of Hcy，Cys-C and hs-CRP in ACI group were significantly higher than those in control group（P＜0.01）.The serum levels of these factors had significant difference among different neurological deficiency groups（P＜0.05），and had a positive correlation with NIHSS score（r=0.396，0.445，0.391，P＜0.01），hs-CRP had the highest sensitivity（72.0%）and specificity（82.0%）for diagnosis of ACI.Conclusions：The hs-CRP，Hcy and Cys C play important roles in the onset and development of ACI and can reflect the severity of ACI.Among them，Hcy is the important dangerous factor of ACI，the level of Cys C reflectes the degree of the vascular inflammatory injury，and hs-CRP can be used as an index to diagnose and evaluate the severity of ACI.

acute cerebral infarction；homocysteine；cystatin C；high sensitivity C-reactive protein

R743.33

A

1008-2344（2016）06-0430-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.004

安徽省教育廳高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（No. KJ2016A737）

全斌（1989—），男（漢），碩士，主治醫(yī)師，研究方向：急性腦梗死.E-mail：quanbin417@126.com

2016-05-28