Ⅱ型糖尿病患者血清游離脂肪酸水平與糖脂代謝的相關(guān)性研究*

張穎 陳曉婷

(1 綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科， 四川 綿陽(yáng) 621000；2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部, 江蘇 南京 210029)

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·論著·

Ⅱ型糖尿病患者血清游離脂肪酸水平與糖脂代謝的相關(guān)性研究*

張穎1陳曉婷2

(1 綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科， 四川 綿陽(yáng) 621000；2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部, 江蘇 南京 210029)

探討Ⅱ型糖尿病(T2DM)患者空腹血清游離脂肪酸(FFAs)水平與其他糖、脂代謝參數(shù)間的相關(guān)性。方法 收集2015年6月至10月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的113例新近診斷Ⅱ型糖尿病患者、55例糖尿病前期者，同時(shí)選取62例健康體檢者。根據(jù)甘油三酯(TG)是否>1.72 mol/L以及總膽固醇(TC)是否>5.7 mol/L分為血脂正常組，混合高脂血癥組，高TC、TG組。測(cè)定其空腹血清FFAs，空腹血糖(FPG)，餐后兩小時(shí)血糖(2hPG)，糖化血紅蛋白(HbA1c)及糖化白蛋白(GA)水平及相關(guān)脂代謝參數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將糖尿病組根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1C)結(jié)果分為血糖控制滿意組(<7%)，血糖控制一般組(7%～7.9%)，血糖控制不理想組(8%～8.9%)，血糖控制較差組(≥9%)，比較各組間FFA水平。結(jié)果 T2DM患者空腹FFAs水平為(806.4±352.8) mol/L高于糖尿病前期及健康體檢組(P<0.01)；血糖控制較差組FFAs水平明顯高于血糖控制較好組(P<0.01)；FFAs與FPG、2hPG、HbA1c、GA、TG等指標(biāo)有正相關(guān)(r分別為0.394，0.4，0.31，0.227，0.431，P<0.01),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.156，P<0.05)；血糖異常人群中，約49.7%的FFA水平并無(wú)明顯升高(P>0.05)；而伴高脂血癥者占67.9%，其中FFA升高者占74.1%(P<0.01)。結(jié)論 FFAs在調(diào)節(jié)糖、脂代謝方面有重要的意義，F(xiàn)FAs水平與T2DM血糖控制情況有一定相關(guān)性，可能是糖尿病與高脂血癥之間的聯(lián)系分子。

游離脂肪酸； Ⅱ型糖尿?。?糖化血血紅蛋白

2015年WHO 報(bào)告全球18歲以上的成年人中糖尿病的患病率估計(jì)為9%，2012年估計(jì)僅糖尿病直接造成死亡人數(shù)達(dá)150萬(wàn)，已成為嚴(yán)重危害人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。糖尿病患者合并脂代謝紊亂，大大增加心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。如何更好地控制血糖及平衡糖脂關(guān)系，成為臨床治療糖尿病患者的重要課題。游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)即非酯化脂肪酸，主要由皮下和內(nèi)臟脂肪脂解產(chǎn)生，是脂肪代謝的一個(gè)中間產(chǎn)物，能較敏感的反應(yīng)機(jī)體脂質(zhì)代謝情況。實(shí)驗(yàn)室及臨床的研究表明[4-8]，F(xiàn)FA 可破壞胰島 β 細(xì)胞功能抑制肝臟、 脂肪、 肌肉組織對(duì)葡萄糖的利用導(dǎo)致胰島素抵抗；亦有研究發(fā)現(xiàn)FFA 會(huì)導(dǎo)致胰島細(xì)胞的死亡，因此血 FFA 水平的升高可能是導(dǎo)致 2 型糖尿病的發(fā)病病因。本研究選取新近診斷Ⅱ型糖尿病這一特定人群，擬通過測(cè)定FFAs及相關(guān)糖、脂代謝指標(biāo)，探討FFAs與Ⅱ型糖尿病常見代謝異常的關(guān)系, 明確其在糖脂代謝中的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年6月至10月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的113例新近診斷Ⅱ型糖尿病患者及55例糖尿病前期(包括空腹血糖損害及糖耐量損害)。近2個(gè)月內(nèi)未服用調(diào)脂降糖藥物(女性未服用避孕藥)，男91例，女77例，年齡28歲～77歲。正常對(duì)照組62例為同期健康體檢者，平均年齡，性別均與病例組匹配。

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷依據(jù)我國(guó)2013年實(shí)施的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS 397-2012糖尿病篩查和診斷》，血糖調(diào)節(jié)受損組(IGR)(又稱糖尿病前期)：包括空腹血糖損傷(IFG)(FPG≥6.1 mmol/L但<7.0 mmol/L且2hPG<7.8 mmol/L)和糖耐量減退(IGT)(FPG<7.0 mmol/L且2hPG≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L)；DM組：FPG≥7.0 mmol/L和/或2hPG≥11.1 mmol/L。除外嚴(yán)重肝腎疾病，應(yīng)激及其它影響血糖代謝的疾病如嗜鉻細(xì)胞瘤，肢端肥大癥，Cushing綜合征，甲亢等；非嚴(yán)重高脂血癥(血清甘油三酯(TG)>6.84 mmol/L或總膽固醇(TC)>9.04 mmol/L)。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 隔夜空腹10小時(shí)于肘靜脈取血5 ml， 4000 rpm/min離心4分鐘分離血清，4小時(shí)內(nèi)完成常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè)，另取3 ml靜脈全血，EDTA-K2抗凝，24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)HbA1c。

1.3.2 分組 ①根據(jù)TG是否>1.72 mmol/L以及TC是否>5.7 mmol/L，將結(jié)果分為血脂正常組，高TC組，高TG組與混合高脂血癥組。②將糖尿病組根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)結(jié)果分為血糖控制滿意組(<7%),血糖控制一般組(7～7. 9%),血糖控制不理想組(8～8.9 %)，血糖控制較差組(≥9%)。

1.3.3 常規(guī)生化指標(biāo)的檢測(cè) 采用貝克曼奧林巴斯AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)以下生化指標(biāo)：空腹葡萄糖FPG(己糖激酶法)，GA(比色法)，甘油三酯(酶法)，總膽固醇(酶法)，高密度脂蛋白膽固醇HDL-C(遮蔽法)，低密度脂蛋白膽固醇LDL-C(直接測(cè)定法)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)貝克曼公司；FFAs(酶法)，試劑盒購(gòu)自北京華宇億康公司。HbA1c采用Bio-Red公司VARIANT-Ⅱ系統(tǒng)檢測(cè)。校準(zhǔn)血清均為試劑配套提供，嚴(yán)格按照說明書操作，質(zhì)控血清采用BD公司提供低、高兩水平多項(xiàng)目質(zhì)控血清。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及生化指標(biāo)的比較 糖尿病前期組與正常對(duì)照組比較結(jié)果顯示，性別，年齡均匹配(P>0.05)，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c升高(P<0.01)，其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；糖尿病組與糖尿病前期組比較結(jié)果顯示性別，年齡均匹配(P>0.05)，F(xiàn)FAs 、FPG、2hPG、GA、HbA1c明顯升高(P<0.01)，TG升高(P<0.01)，HDL-C降低(P<0.05)，見表1。

表1 各組一般資料及生化指標(biāo)的比較±s)

注：TG：甘油三酯；TC:總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白。

2.2 FFAs與其他指標(biāo)的簡(jiǎn)單相關(guān)分析 FFAs與其他指標(biāo)相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)FAs與FPG、2hPG、HbA1c、GA、TG均呈正相關(guān)(r分別為0.394、0.4、0.31、0.277、0.431，均P<0.01),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.156，P<0.05)。

2.3 糖尿病組不同血糖控制水平下FFAs濃度比較 平均血糖水平越高，F(xiàn)FAs水平也越高，見表2。

表2 不同血糖控制水平與FFAs濃度比較±s)

注：血糖控制滿意組相比，①P<0.05；血糖控制滿意組相比，②P<0.01

2.4 各型高脂血癥組血糖異常發(fā)生率及FFA水平比較 在159例血糖異常群體中，伴高脂血癥者108例，占67.9 %，其中各型高脂血癥血糖異常發(fā)生率及FFAs濃度比較，見表3。

表3 各型高脂血癥血糖異常發(fā)生率及FFA濃度比較±s)

注：與血脂正常組相比，①P<0.01

3 討論

脂代謝異常是糖尿病及其并發(fā)癥的原發(fā)病理生理改變，建議糖尿病宜改為糖脂病[9]。隨著國(guó)際上“脂毒性”學(xué)說的基本確立，F(xiàn)FA與糖尿病的關(guān)系引起了人們的廣泛關(guān)注[10-14]。有研究表明FFA慢性升高可致葡萄糖輸注率下降，葡萄糖利用障礙，肝的蛋白激酶Cδ向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位增加，說明在慢性高FFA導(dǎo)致的肝胰島素抵抗中，氧化應(yīng)激反應(yīng)起了重要作用，因此，血清FFA水平升高可能導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的發(fā)病原因[15，20]。本研究與張翼飛等[12]研究顯示在糖耐量異常人群游離脂肪酸即有明顯升高不一致，可能與研究對(duì)象糖尿病程與用藥與否有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，在血糖異常人群中，約49.7%的FFA水平并無(wú)明顯升高(P>0.05)；而糖尿病伴高脂血癥者占67.9%，其中FFA升高者占74.1%(P<0.01)。因此，我們認(rèn)為FFA水平升高可能是Ⅱ型糖尿病繼發(fā)血脂代謝異常的敏感指標(biāo)。血糖和血脂在糖尿病發(fā)病發(fā)展過程中相互影響[16-19]，在葡萄糖利用障礙同時(shí)，激素敏感的酯酶活性明顯增加，胰島素對(duì)脂蛋白酶激活的作用減弱，使脂肪組織降解產(chǎn)物FFAs大量釋放，這些FFAs和過剩的葡萄糖作為原料使VLDL合成增加，進(jìn)而內(nèi)源性TG升高。血糖控制達(dá)標(biāo)能夠通過增加VLDL清除率，抑制VLDL的肝臟生成進(jìn)而降低TG和TC[1]。

本研究還提示游離脂肪酸的升高對(duì)Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制有負(fù)面影響。Ⅱ型糖尿病患者可能由于胰島素抵抗，胰島素抑制激素敏感性脂酶(HSL)活性作用減弱，HSL活性升高，促進(jìn)TG等分解產(chǎn)生FFA[20]。同時(shí)，糖代謝障礙及脂蛋白脂酶(LPL)活性減弱，F(xiàn)FA的再酯化減少，釋放入血的FFA增加。FFA水平長(zhǎng)期慢性升高反過來(lái)加重胰島素抵抗和肝糖輸出增加[21]。進(jìn)一步根據(jù)HbA1c水平評(píng)估血糖控制好壞的分組比較顯示：HbA1c水平越高，F(xiàn)FAs呈上升趨勢(shì)，也間接反映出Ⅱ型糖尿病患者糖、脂代謝之間存在密切聯(lián)系，但該聯(lián)系的確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

FFAs在調(diào)節(jié)糖、脂代謝方面有重要的意義，可能是糖尿病與高脂血癥之間的聯(lián)系分子。在反映機(jī)體脂代謝異常情況方面，F(xiàn)FA的變化比TC和TG的變化更為敏感，F(xiàn)FA水平升高可能對(duì)血糖控制有負(fù)面影響。因此，對(duì)于糖尿病患者可以定期監(jiān)測(cè)FFA水平，作為其糖脂代謝是否控制良好的參考指標(biāo)。

[1]季方圓, 逄曙光,田玉玲.血糖控制不同階段2型糖尿病患者的血脂水平[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2015(6):1445-1446.

[2]李義龍， 張延，王萌.肥胖人群的血清游離脂肪酸水平調(diào)查[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷科,2008,12(5):652-654.

[3]Hongwei LEI, Fu’er LU,etal. Genistein reverses free fatty acid-induced insulin resistance in HepG2 hepatocytes through targeting JNK[J].J Huazhong Univ Sci Technol(Med Sci).2011,31(2):185-189.

[4]辛續(xù)麗, 楊桂花,韓靜，等.高脂血癥人群的血清游離脂肪酸水平調(diào)查[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015,36(1):10-11.

[5]向陽(yáng), 姜艷,張瓊,等.酶法檢測(cè)血清游離脂肪酸的方法學(xué)評(píng)價(jià)[J]. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,38(11):1396-1398。

[6]陳杰， 楊昱，吳陽(yáng)，等.血清游離脂肪酸與2型糖尿病患者糖脂代謝相關(guān)性的研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥， 2011, 32 (6):134-135.

[7]Hirabara SM, Curi R, Maechler P. Saturated fatty acid induced insulin resistance is associated with mitochondrial dysfunction in skeletal muscle cells[J].J Cell Physiol,2010,222(1):187-194.

[8]Ruddock MW, Stein A, Landaker E,etal. Saturated fatty acid inhibit hepatic insulin action by modulating insulin receptor expression and post-receptor signaling[J].J Biochem,2008,144(5):599-607.

[9]Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigator. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy[J]. Lancet,2000,355(9200):253-259.[10] 楊剛毅， 李伶,詹世琴，等.人紅細(xì)胞膜和血漿游離脂肪酸成分分析及其對(duì)膜微黏度的影響[J].中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志,1999,8(1):87-91.

[11] 張煒, 郭紅衛(wèi),熊金萍，等.血清脂肪酸水平的年齡、性別特征分析[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2004,21(5):394-396.

[12] 張翼飛, 洪潔，顧衛(wèi)瓊，等.血清游離脂肪酸水平在不同體重指數(shù)及糖耐量個(gè)體中與胰島素敏感性及相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系[J].中華內(nèi)科雜志,2003,42(11):793-796.

[13] 王祖壁, 鄔蜀軍，周筱梅，等.老年糖尿病合并高血壓患者血脂分析及意義[J].西部醫(yī)學(xué),2011,23(3):559-560.

[14] 宋慶雷, 李欣.妊娠期糖尿病胰島素抵抗與鐵蛋白及游離脂肪酸的相關(guān)性研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2016,13(3):320-324.

[15] SU ZG, Tsai SW, Szatkiewicz J,etal. Candiadate genes for plasma triglyceride,FFA and glucose revealed from an intercross between inbred mouse strains NZB/B1NJ and NZW/LacJ[J].Lipid Res,2008,49(7):1500-1510.

[16] HUA HY, LIANG QL,etal. Development of a Derivatization-free GC-FID Method for Evaluation of Free Fatty Acid Levels in Plasma of Diabetic Nephropathy Patients[J]Chem.Res.Chinese Universities,2011,27(4):578-583.

[17] 樓大鈞, 朱麒錢,龔維坤，等.2型糖尿病并發(fā)代謝綜合征患者血清游離脂肪酸與高敏C反應(yīng)蛋白特征[J]. 中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志，2015,23(6):351-355.

[18] 陳效琴, 俞安清,張博林,等.肥胖及腹型肥胖人群的血清游離脂肪酸水平與胰島素抵抗的關(guān)系研究[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2015,12(19):2917-2918.

[19] 付麗瑤, 周伏喜,王學(xué)紅，等.游離脂肪酸對(duì)THP-1巨噬細(xì)胞NALP3炎性通路的影響[J]. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,(8):811-817.

[20] Lewis GS, Carpentier A, Adeli K,etal. Disordered fat storage and mobilization in the pathogensis of insulin resistance and type 2 diabetes[J]. Endocrine Review,2002,23(2):201-229.

[21] 宋慶雷， 李欣.妊娠期糖尿病胰島素抵抗與鐵蛋白及游離脂肪酸的相關(guān)性研究[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床.2016,13(3):320-321.

Study on the relationship of circulating free fatty acids level between glucose and lipid metabolism of the type 2 diabetes

ZHANG Ying1,CHEN Xiaoting1

(1.DepartmentofLaboratoryMedicine,TheThirdHospitalofMiangyang,Mianyang621000，Sichuan,China；2.DepartmentofLaboratoryMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjing，Jiangsu210029，China)

Objective To characterize the association of free fatty acids (FFAs) with glucose and lipid metabolic related parameters in type 2 diabetes. Methods We measured fasting serum FFAs, fasting blood-glucose (FPG), 2 hour postprandial blood glucose (2hPG), glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c), glycated albumin (GA) and lipid metabolic parameters in 113 cases of type 2 diabetic patients, 55 case of pre-diabetes and 62 cases of healthy subjects. Results The FFAs in type 2 diabetic patients (806.4±352.8 mol/L) was significantly higher than that in other groups. The glucose would upgrade besides the FFAs (P<0.01). There were positive relations between FFAs with FPG，2hPG, HbA1c, GA and TG(r=0.394，0.4，0.31，0.227， 0.431，P<0.01), and negative relation between FFAs with HDL-C(r=-0.156，P<0.05). We observed that almost 49.7% person had abnormal glycouse don't have high FFAs. Conclusions FFAs plays an important role in glucose and lipid metabolism, may link diabetes with hyperlipidemia.

Free fatty acids; Type 2 diabetes; HbA1c

綿陽(yáng)市衛(wèi)計(jì)委2015鼓勵(lì)項(xiàng)目(201514)

陳曉婷，電話:13851522791

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.028

2016-06-27； 編輯： 黎仕娟)