局部噴灑曲安奈德聯(lián)合球囊擴張治療良性中央氣道狹窄療效研究

周子青 蘇柱泉 唐純麗 黎曉瑩 李時悅

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·臨床研究論著·

局部噴灑曲安奈德聯(lián)合球囊擴張治療良性中央氣道狹窄療效研究

周子青 蘇柱泉 唐純麗 黎曉瑩 李時悅

目的 探討局部噴灑曲安奈德聯(lián)合球囊擴張治療良性中央氣道狹窄的療效。方法 收集27例良性中央氣道狹窄患者的臨床資料，選取球囊擴張聯(lián)合曲安奈德局部噴灑的12例作為噴灑組，另選擇單純使用球囊擴張治療的15例作為對照組，比較2組近期及遠期療效的差異。結(jié)果 治療后，噴灑組和對照組患者狹窄部位的管徑均比治療前增加(P均<0.01)；狹窄分級中位數(shù)均從治療前5級降到治療后的3級，改良呼吸困難指數(shù)(mMRC)評分均比治療前改善(P均<0.01)。完成首次治療后，2組間狹窄部位管徑和mMRC評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后3個月內(nèi)，2組發(fā)生再狹窄需再次介入治療時間間隔及再治療率比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。在初次治療后第3～12個月，噴灑組12例患者中有7例患者氣道情況穩(wěn)定，未出現(xiàn)再狹窄，總治療間隔長于對照組(P<0.01)。對照組15例患者均出現(xiàn)再狹窄并需接受多次治療。噴灑組再狹窄治療次數(shù)少于對照組，再治療率也低于對照組(P均<0.01)。結(jié)論 曲安奈德局部噴灑聯(lián)合球囊擴張治療良性氣道狹窄具有良好的遠期療效，局部噴灑曲安奈德可作為良性氣道狹窄的常規(guī)治療和預(yù)防治療后再狹窄的方法之一。

良性氣道狹窄；曲安奈德；噴灑；球囊擴張

良性中央氣道狹窄是指發(fā)生在中央氣道、由良性病變所致的狹窄，最常見的病因是支氣管結(jié)核、氣管插管和氣管切開。隨著氣道介入技術(shù)的發(fā)展，呼吸介入已成為治療各種類型氣道狹窄的主要手段(如局部瘢痕組織切除、球囊擴張、冷凍治療法及氣管支架置入術(shù)等)。雖然上述方法近期療效良好，但隨著時間的延長，往往出現(xiàn)治療后再狹窄，導(dǎo)致療效不佳，成為臨床治療良性氣道狹窄的棘手問題。曲安奈德是人工合成的糖皮質(zhì)激素(激素)，具有強效抗炎作用，能抑制纖維母細胞的增殖，從而抑制肉芽組織及瘢痕形成[1]。曲安奈德氣管內(nèi)局部給藥途徑可分為注射和噴灑。本研究通過回顧局部噴灑曲安奈德聯(lián)合球囊擴張治療良性中央氣道狹窄的病例，探討其療效。

對象與方法

一、 研究對象

收集2012年1月至2015年1月我科收治的良性中央氣道狹窄病例的臨床資料，將使用球囊擴張聯(lián)合曲安奈德局部噴灑的12例患者納入噴灑組；選取同期在我科單純使用球囊擴張治療的15例患者納入對照組。2組患者的氣道狹窄長度均超過2 cm。本研究選取的病例主要為氣管插管后、切開后以及氣管支氣管結(jié)核導(dǎo)致的氣道狹窄，所有病例均僅接受單一治療方式。排除同時接受除球囊擴張或曲安奈德噴灑外的其他治療方案者或非良性狹窄者。本研究設(shè)計經(jīng)過詳細論證，于我院倫理委員會備案并審批通過，所有信息的收集均在患者充分知情同意后進行。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

良性中央氣道狹窄指發(fā)生于中央氣道(氣管、雙側(cè)主支氣管及右中間支氣管)、由良性病變所致的狹窄[2]。

三、 方 法

1. 術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前常規(guī)進行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖等檢查，并行胸部CT及支氣管鏡檢查，明確氣道內(nèi)狹窄的部位、長度及與其周圍組織的關(guān)系。

2. 麻醉方法

包括：①局部麻醉，術(shù)前應(yīng)用2%利多卡因3～5 ml霧化吸入，支氣管鏡進入后，使用支氣管鏡滴入2%利多卡因6～10 ml分別麻醉聲門和支氣管；②靜脈麻醉，患者常規(guī)根據(jù)體質(zhì)量、年齡和一般情況給予咪達唑侖1～2 mg，舒芬太尼3～5 μg，進行術(shù)中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛；③全身麻醉，對于病情較嚴(yán)重、操作風(fēng)險較大的患者采取全身麻醉下插喉罩或插管操作。

3. 治療方法

根據(jù)患者氣道狹窄處管徑和管腔直徑選擇合適大小的球囊行擴張，壓力選擇3～10 ATM。先使用小的壓力，逐漸增大。每次擴張持續(xù)30～60 s，每個部位擴張3～5次。局部噴灑曲安奈德時，使用噴灑器伸入可彎曲支氣管鏡的工作通道，置于狹窄處上方，用注射器緩慢注藥，使噴霧均勻散落于狹窄處表面。每次噴灑使用1支曲安奈德注射液(40 mg)用生理鹽水配成2 ml，全部噴灑至狹窄處。無論治療后患者是否再次出現(xiàn)氣道狹窄癥狀，均于治療后1周、2周、1個月、3個月、半年和1年返院復(fù)查。

4. 療效評價

主要以氣道直徑、氣道狹窄分級、改良呼吸困難指數(shù)(mMRC)、再狹窄需介入治療時間間隔和再狹窄治療次數(shù)評價療效[2]。近期療效評價為完成治療后氣管鏡下表現(xiàn)以及臨床表現(xiàn)，3個月內(nèi)發(fā)生再狹窄的再次治療間隔、平均治療次數(shù)和再狹窄治療率(再治療率)。遠期療效評價為3～12個月再次治療間隔、平均治療次數(shù)和再治療率。氣道狹窄分級根據(jù)氣管腔的減少面積評價：無狹窄為0級，小于25%為1級，26%～50%為2級，51%～75%為3級，76%～90%為4級，91%至完全堵塞為5級[3]。mMRC采用美國胸科協(xié)會氣促評分標(biāo)準(zhǔn)評價：正常為0分，快步行走時出現(xiàn)氣促為1分，平常速度行走時出現(xiàn)氣促為2分，平常速度步行時因出現(xiàn)氣促而停止步行為3分，輕微活動時出現(xiàn)氣促為4分[4]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、 噴灑組與對照組良性中央氣道狹窄患者的基線資料比較

2組患者的性別構(gòu)成、年齡、氣道狹窄程度、mMRC評分、病因構(gòu)成比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

二、噴灑組與對照組良性中央氣道狹窄患者的近期療效比較

治療后，噴灑組和對照組患者狹窄部位的管徑分別從治療前(4.62±2.50)mm和(4.50±1.69)mm增加到擴張后的(8.87±1.80)mm和(8.50±2.26)mm，2組治療后狹窄部位的管徑均比治療前增加(t分別為4.779、5.490，P均<0.001)；狹窄分級中位數(shù)均從治療前5級降到治療后的3級，臨床癥狀均明顯緩解。mMRC評分從治療前的(1.75±1.58)分和(2.00±0.92)分降低至治療后的(0.37±0.32)分和(0.38±0.32)分，2組治療后mMRC評分均比治療前改善(t分別為3.874、5.937，P均<0.001)。完成首次治療后，2組間狹窄部位管徑和mMRC評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后3個月內(nèi)，2組發(fā)生再狹窄需再次介入治療時間間隔比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表1 2組良性中央氣道狹窄患者的基線資料比較

注：a治療前指標(biāo)

表2 2組良性中央氣道狹窄患者的近期療效比較

三、噴灑組與對照組良性中央氣道狹窄患者的遠期療效評價

在初次治療后第3～12個月，噴灑組12例患者中有7例患者氣道情況穩(wěn)定，未出現(xiàn)再狹窄，總治療間隔長于對照組(P<0.01)。噴灑組出現(xiàn)再狹窄的患者中大多經(jīng)過1～2次治療后可穩(wěn)定，僅1例患者接受了4次治療，為插管后狹窄患者。對照組15例患者均出現(xiàn)再狹窄并需接受多次治療。噴灑組再狹窄治療次數(shù)少于對照組、再治療率也低于對照組(P均<0.05)，見表3。

表3 2組良性中央氣道狹窄患者的遠期療效比較

注：aFisher確切概率法

討 論

良性氣道狹窄的病因構(gòu)成復(fù)雜，病變以良性肉芽增生和瘢痕形成最為常見。隨著醫(yī)療水平提高，重癥良性氣道狹窄患者經(jīng)治療后的生存期明顯延長，但近年良性氣管狹窄有增多的趨勢[5-7]。對于良性中央氣道狹窄，使用球囊擴張介入治療，短期可達到良好的效果，近期成功率高。有學(xué)者認為，超過50%的良性氣道狹窄患者可單用球囊擴張恢復(fù)氣道直徑[8]。但是隨著局部受損組織不斷修復(fù)、增生以及瘢痕形成，可發(fā)生治療后再狹窄。有文獻報道，介入治療后的再狹窄率可高達40%～70%，這是困擾呼吸介入技術(shù)治療良性氣道狹窄的難題[9]。

良性瘢痕性氣道狹窄的病理特點與皮膚的增生性瘢痕極為相似[10]。良性氣道狹窄經(jīng)介入治療后，噴灑或局部注射激素類藥物能使藥物分布在狹窄瘢痕組織周圍，發(fā)揮激素類藥物強而持久的抗炎作用，從而有效抑制白細胞和巨噬細胞移行至血管外，對抗局部炎癥等不良反應(yīng)；同時激素能明顯減少多種炎癥因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細胞的有絲分裂和DNA合成，從而抑制瘢痕組織內(nèi)的成纖維細胞增生、減少膠原合成，使瘢痕組織逐漸萎縮[11]。筆者團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，局部注射曲安奈德聯(lián)合常規(guī)呼吸介入方法能明顯抑制膠原的形成和預(yù)防氣道再狹窄的發(fā)生。可明顯延長難治性良性中央氣道狹窄發(fā)生再狹窄的時間間隔，治療前后局部注射曲安奈德比較，再狹窄需介入治療間隔時間由術(shù)前的(11±5)d增加到術(shù)后6個月的(99±56)d，療效明顯優(yōu)于對照組，且安全性較高[2]。本研究在此基礎(chǔ)上比較曲安奈德局部噴灑的療效，為良性中央氣道狹窄局部使用激素的用法提供依據(jù)。

本研究入選的病例均經(jīng)既往病史、臨床癥狀、支氣管鏡和組織病理學(xué)確診為良性中央氣道狹窄。病因構(gòu)成主要包括氣管插管后氣管狹窄、氣管切開后氣管狹窄和氣管支氣管內(nèi)膜結(jié)核導(dǎo)致的狹窄。2組患者首次治療后的臨床癥狀、氣促評分和狹窄直徑均得到明顯改善，且近期療效相似。但在遠期療效的對比中，噴灑組穩(wěn)定期較對照組延長。結(jié)果表明，對照組和噴灑組在狹窄的治療中，球囊擴張的近期療效良好，但在遠期療效上，噴灑組再狹窄發(fā)生率低于對照組，再次治療間隔長于對照組。單純用球囊擴張治療氣道狹窄長期療效欠佳的主要原因是發(fā)生治療后再狹窄，對照組15例患者的再狹窄治療間隔30(37)d，遠低于噴灑組的180(204)d。在治療后3～12個月時，對照組所有病例均發(fā)生再狹窄，而噴灑組通過局部噴灑曲安奈德，58%的病例氣道情況穩(wěn)定，未出現(xiàn)再狹窄，原因可能是曲安奈德噴灑均勻散布在黏膜上，起到了強效抗炎作用，抑制成纖維細胞的增殖，從而抑制了氣管壁肉芽增生和瘢痕形成。

在實際操作中，臨床對于氣道狹窄段狹窄長度<2 cm的病例，常使用一般介入方法聯(lián)合曲安奈德局部注射。注射方法為：用單孔注射針經(jīng)可彎曲支氣管鏡在瘢痕或肉芽組織插入1～2 mm，每點0.1～0.2 ml，多點均勻注射[2]。這種方法的優(yōu)點是注射部位深達黏膜下層或肌層，藥物易在狹窄組織內(nèi)停留。缺點是注射深度不易控制，給藥不均勻，瘢痕組織較硬時，藥物難以注入[1]。對于狹窄長度較長或復(fù)雜氣管狹窄，如選擇注射的方法，則注射點需要均勻分布在整個狹窄段全程，不易操作。對于這種情況，我們使用局部噴灑的方法，將噴灑器經(jīng)支氣管鏡送到狹窄處較高的一端，每次噴灑曲安奈德40 mg，噴灑器設(shè)計成特殊的噴頭，使曲安奈德均勻地散落在狹窄段全程。由于氣管黏膜的吸收性較好，散落在黏膜表面的曲安奈德會被均勻吸收，且藥物劑量較易控制。結(jié)果表明，噴灑組長期療效優(yōu)于對照組，同時證實了曲安奈德局部噴灑療效確切。

曲安奈德的局部應(yīng)用，應(yīng)在損傷愈合的急性期(2～3 d內(nèi))進行[13]。這個階段成纖維細胞開始合成細胞外基質(zhì)，此時應(yīng)用曲安奈德效果明顯。球囊擴張?zhí)幚愍M窄局部后，局部組織會發(fā)生一定程度的損傷和炎癥。故應(yīng)在球囊擴張后即給予曲安奈德局部應(yīng)用。此外，由于氣管黏膜對液體的吸收性好，常規(guī)介入治療方法(如電刀、氬氣刀、激光、冷凍及支架置入等)治療后，聯(lián)合使用曲安奈德局部噴灑治療，也可取得較好的療效。

綜上所述，球囊擴張聯(lián)合曲安奈德局部噴灑治療良性氣道狹窄具有良好的療效。對比單純用球囊擴張治療良性氣道狹窄，增加曲安奈德局部噴灑可延遲再狹窄發(fā)生的時間，提高治愈率。局部治療聯(lián)合噴灑曲安奈德的方法尤其適用于狹窄長度較長以及復(fù)雜狹窄，而且操作簡易、安全，對治療良性氣道狹窄具有良好的近期和遠期療效。因此，局部噴灑曲安奈德可作為良性氣道狹窄常規(guī)治療和預(yù)防治療后再狹窄的手段之一。

[1]Freitag L, Ernst A, Unger M, Kovitz K, Marquette CH. A proposed classification system of central airway stenosis.Eur Respir J,2007,30(1):7-12.

[2]陳愉, 伍惠儀, 李時悅. 局部注射曲安奈德結(jié)合常規(guī)介入方法治療難治性良性中央氣道狹窄療效及安全性的初步探討. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012,35(6):415-418.

[3]蘇柱泉.良性氣管狹窄的臨床分析與動物模型的建立.廣州醫(yī)科大學(xué), 2013.

[4]Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, Barnes PJ, Fabbri LM, Martinez FJ, Nishimura M, Stockley RA, Sin DD, Rodriguez-Roisin R.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary.Am J Respir Crit Care Med,2013,187(4):347-365.

[5]Rahman NA, Fruchter O, Shitrit D, Fox BD, Kramer MR. Flexible bronchoscopic management of benign tracheal stenosis: long term follow-up of 115 patients.J Cardiothorac Surg,2010,5:2.

[6]李亞強, 李強, 白沖, 黃怡, 趙立軍, 姚小鵬, 董宇超. 良性中央氣道狹窄386例病因分析及腔內(nèi)介入治療的療效評價. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008,31(5):364-368.

[7]Zias N, Chroneou A, Tabba MK, Gonzalez AV, Gray AW, Lamb CR, Riker DR, Beamis JF Jr.Post tracheostomy and post intubation tracheal stenosis: report of 31 cases and review of the literature.BMC Pulm Med,2008,28:18.

[8]Chhajed PN, Malouf MA, Glanville AR.Bronchoscopic dilatation in the management of benign (non-transplant) tracheobronchial stenosis.Intern Med J,2001,31(9):512-516.

[9]Smith ME, Elstad M. Mitomycin C and the endoscopic treatment of laryngotracheal stenosis: are two applications better thanone? Laryngoscope,2009,119(2):272-283.

[10]孔穎穎, 張杰. 激素治療瘢痕性氣道狹窄的機制及研究進展. 國際呼吸雜志, 2014,34(10):792-795.

[11]彭穗瑋，李益中. 曲安奈德的藥理作用與臨床應(yīng)用.新醫(yī)學(xué), 2001,32(1):45-46.

[12]崔嘉, 張杰, 王娟, 徐敏, 裴迎華, 王婷, 張晨陽. 局部應(yīng)用絲裂霉素C對良性瘢痕增生性氣道狹窄抑制作用的初步研究. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012,35(12):901-906.

[13]Campagnolo AM, Tsuji DH, Sennes LU, Imamura R, Saldiva PH.Histologic study of acute vocal fold wound healing after corticosteroid injection in a rabbit model.Ann Otol Rhinol Laryngol,2010,119(2):133-139.

(本文編輯：林燕薇)

Clinical efficacy of topical spray of triamcinolone acetonide combined with balloon dilation for treatment of benign central airway stenosis

ZhouZiqing,SuZhuquan,TangChunli,LiXiaoying,LiShiyue.

DepartmentofRespiratoryMedicine,StateKeyLaboratoryofRespiratoryDisease,NationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDisease,GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease,theFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China

,LiShiyue

Objective To evaluate the clinical efficacy of local spray of triamcinolone acetonide (TA) combined with balloon dilation for the treatment of benign central airway stenosis. Methods Clinical data of 27 patients with benign central airway stenosis were collected. In the spray group, 12 patients were treated by balloon dilation combined with local spray of TA, and 15 patients received balloon dilation alone in the control group. The short- and long-term clinical efficacy was statistically compared between two groups. Results After corresponding treatment, the tracheal diameter was significantly enlarged in both groups (bothP<0.01), the median grade of benign central airway stenosis was decreased from grade V to grade III, and the score of the Modified Medical Research Council (mMRC) Dyspnea Scale was significantly improved in two groups (bothP<0.01). After the first cycle of treatment, the tracheal diameter and mMRC score did not significantly differ between two groups (bothP>0.05). During 3-month after the first therapy, the time interval and rate of re-stenosis treatment did not significantly differ. At 3 to 12 months after the first cycle of treatment, 7 among 12 patients in the spray group had stable airway condition without the incidence of re-stenosis and the overall time interval of re-stenosis treatment was significantly longer compared with that in the control group (P<0.01). In the control group, 15 patients all presented with re-stenosis and required repeated treatment. In the spray group, the frequency and rate of re-stenosis treatment were significantly lower than those in the control group (bothP<0.01). Conclusions Combined therapy local spray of TA and balloon dilation yields high long-term clinical efficacy for benign central airway stenosis. Topical spray of TA can be a conventional therapy of benign central airway stenosis, and prevent the incidence of re-stenosis after treatment.

Benign tracheal stenosis; Triamcinolone acetonide; Spray; Balloon dilation

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.11.005

510120 廣州，廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 呼吸疾病國家重點實驗室 國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心(呼吸)

，李時悅

2016-06-12)